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免疫调节医学知识,免疫调节医学知识,第九章 免疫调节,第一节 抗原抗体对免疫应答的调节第二节 免疫细胞对免疫应答的调节第三节 细胞因子与免疫调节第四节 免疫耐受,免疫调节医学知识,2,第九章 免疫调节第一节 抗原抗体对免疫应答的调节免疫调节,第三节 细胞因子与免疫调节,免疫分子：可溶性和膜分子（白细胞分化抗原和黏膜分子）介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细胞因子介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括白细胞分化抗原、黏附分子、MHC分子、TCR、BCR等，即免疫膜分子。,免疫调节医学知识,3,第三节 细胞因子与免疫调节免疫分子：可溶性和膜分子（白细胞分,免疫调节医学知识,4,免疫调节医学知识4,第三节 细胞因子与免疫调节,一、概述二、分类与命名三、细胞因子受体（自学）四、共同特征五、生物学功能,免疫调节医学知识,5,第三节 细胞因子与免疫调节一、概述免疫调节医学知识5,1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine）形成细胞因子学（cytokinology）成立专门学会，如国际细胞因子学会创办专门杂志，如Cytokine等已发现几十种细胞因子许多国家开办了细胞因子的研制公司,一、概述,1、细胞因子研究历史,免疫调节医学知识,6,1957年，发现干扰素（IFN）一、概述1、细胞因子研究历史,一、概述,2、细胞因子（cytokine，CK）：是由细胞分泌，具有多种功能的高活性小分子蛋白质（分子量约8-80KDa），其在免疫细胞分化发育、免疫应答与调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，还广泛参与机体其他生理、病理过程。,免疫调节医学知识,7,一、概述2、细胞因子（cytokine，CK）：是由细胞分泌,一、概述,3、来源：广泛，主要有免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。（1）活化的免疫细胞T、B细胞，NK细胞，单核/巨噬细胞。（2）基质细胞骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等。（3）某些肿瘤细胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。,免疫调节医学知识,8,一、概述3、来源：广泛，主要有免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞,一、概述,4、细胞因子作用方式自分泌和旁分泌：多数细胞因子以自分泌和旁分泌方式发挥效应内分泌：某些细胞因子在一定条件下也可以内分泌形式介导全身性反应。,免疫调节医学知识,9,一、概述4、细胞因子作用方式免疫调节医学知识9,一、概述,免疫调节医学知识,10,一、概述免疫调节医学知识10,二、分类与命名,按其来源可分为：淋巴因子(lymphokine)单核因子(monokine)等,巨噬细胞,免疫调节医学知识,11,二、分类与命名按其来源可分为：巨噬细胞 免疫调节医学知识11,二、分类与命名,按其主要生物学功能分类：白细胞介素(interleukin ,IL)干扰素(interferon ,IFN)肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF）生长因子(growth factor ,GF)趋化性细胞因子(chemokine),免疫调节医学知识,12,二、分类与命名按其主要生物学功能分类：免疫调节医学知识12,二、分类与命名,1、白细胞介素（interleukin，IL）来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得名，目前已发现IL-1IL-33。作用：调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。白细胞：血液中除红细胞和血小板外的各种血细胞。包括淋巴细胞、多形核粒细胞和单核细胞。,免疫调节医学知识,13,二、分类与命名1、白细胞介素（interleukin，IL）,二、分类与命名,1、白细胞介素（interleukin，IL）,T细胞分化，促进细胞因子产生（IL-4，IFN-）,B细胞分化，抗体产生,NK细胞分化，促进溶胞活性,免疫调节医学知识,14,二、分类与命名1、白细胞介素（interleukin，IL）,5q:5号染色体长臂,免疫调节医学知识,15,5q:5号染色体长臂免疫调节医学知识15,免疫调节医学知识,16,免疫调节医学知识16,免疫调节医学知识,17,免疫调节医学知识17,二、分类与命名,2、干扰素（interferon，IFN）因其有干扰病毒复制的作用而得名分类：IFN-、IFN-、IFN-三类I型IFN： IFN-、IFN-，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。II型IFN： IFN-，主要由活化T细胞、NK细胞产生。功能：作用于宿主细胞中病毒基因转录和翻译的酶类或诱导抗病毒蛋白而产生抗病毒效能。,免疫调节医学知识,18,二、分类与命名2、干扰素（interferon，IFN）免疫,二、分类与命名,I型IFN（、）的作用,免疫调节医学知识,19,二、分类与命名I型IFN（、）的作用免疫调节医学知识19,二、分类与命名,型IFN（）的作用,活化吞噬细胞,加强吞噬能力,激活B细胞,抗体介导的吞噬,免疫调节医学知识,20,二、分类与命名型IFN（）的作用活化吞噬细胞,加强吞噬能,二、分类与命名,3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF）因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名TNF-：主要由单核巨噬细胞产生TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。生物学作用同源性36%，相同的受体，相同的生物学效应中毒性休克引起恶液质抗肿瘤促进肿瘤生长,免疫调节医学知识,21,二、分类与命名3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis,二、分类与命名,3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF）,内皮细胞表达一些黏膜分子，介导这些炎症细胞,激活中性粒细胞,局部炎症,感染性休克,急性期蛋白,白血球,免疫调节医学知识,22,二、分类与命名3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis,二、分类与命名,4、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)是一组在体内外均可选择性刺激造血干细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：M-CSF(巨噬细胞克隆刺激因子)、G-CSF(粒细胞克隆刺激因子)、MG-CSF(粒细胞和巨噬细胞刺激因子)、SCF(干细胞因子)、EPO(红细胞生成素)等。作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。,免疫调节医学知识,23,二、分类与命名4、集落刺激因子(colony stimula,二、分类与命名,集落刺激因子,免疫调节医学知识,24,二、分类与命名集落刺激因子免疫调节医学知识24,二、分类与命名,5、生长因子（growth factor，GF）一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。生长因子有多种，如血小板类生长因子（血小板来源生长因子，PDGF；骨肉瘤来源生长因子ODGF）、表皮生长因子类（表皮生长因子，EGF、转化生长因子，TGF和TGF）、成纤维细胞生长因子（FGF、FGF）、类胰岛素生长因子（IGF-、IGF-）、神经生长因子（NGF）、白细胞介素类生长因子（IL-1、IL-1、IL-3等）、红细胞生长素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。,免疫调节医学知识,25,二、分类与命名5、生长因子（growth factor，GF,二、分类与命名,6、趋化因子（chemokine）趋化性细胞因子（chemoattractant cytokine）是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。分类;CXC亚家族：如IL-8，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；C-C亚家族：如MCP-1，可趋化单核细胞；C亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细胞有趋化作用,免疫调节医学知识,26,二、分类与命名6、趋化因子（chemokine）免疫调节医学,二、分类与命名,6、趋化因子（chemokine）,acPGPN-acetyl Proline-Glycine-Proline,孔隙空间,毛细管,肺泡腔,胶原,免疫调节医学知识,27,二、分类与命名6、趋化因子（chemokine）acPGP,二、分类与命名,趋化因子引起的细胞形态的改变,免疫调节医学知识,28,二、分类与命名趋化因子引起的细胞形态的改变免疫调节医学知识2,免疫调节医学知识,29,免疫调节医学知识29,三、细胞因子受体（CKR）,结构：胞膜外区、跨膜区、胞浆区分类：型细胞因子受体家族：IL-2R,EPOR型细胞因子受体家族：IFNR肿瘤坏死因子受体家族：TNFR,CD40,Fas趋化性细胞因子受体家族：CCR5,IL-8,MCP免疫球蛋白基因超家族：IL-1R,PDGFR,免疫调节医学知识,30,三、细胞因子受体（CKR）结构：胞膜外区、跨膜区、胞浆区免疫,四、共同特征,1、理化性质：大多数CK是低分子量糖蛋白，单体形式。2、作用局限性：通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。3、分泌具有自限性：无刺激信号，合成立即终止。4、产生具有多源性：同一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK。,免疫调节医学知识,31,四、共同特征1、理化性质：大多数CK是低分子量糖蛋白，单体形,四、共同特征,5、作用具有高效性：极微量的CK（pM/L,10-12 M)就可发挥显著的生物学效应。6、作用具有多效性：一种CK可作用于多种细胞，产生不同的生理功能。7、作用具有网络性：细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。8、作为细胞间的信号分子：CK与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。,免疫调节医学知识,32,四、共同特征5、作用具有高效性：极微量的CK（pM/L,10,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,肥大细胞,胸腺细胞,免疫调节医学知识,33,多效性活化、增殖、分化增殖增殖肥大细胞胸腺细胞免疫调节医学知,重叠性,均有刺激B细胞增殖的功能,免疫调节医学知识,34,重叠性均有刺激B细胞增殖的功能免疫调节医学知识34,协同性,更有效地诱导IgE类别转换,免疫调节医学知识,35,协同性更有效地诱导IgE类别转换免疫调节医学知识35,拮抗性,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,免疫调节医学知识,36,拮抗性IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑,Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应,B细胞,IgG 2a,Tc 细胞 活化,巨噬细胞 活化,B细胞,IgM ，IgG 1， IgA， IgE,肥大细胞生长,嗜酸性粒细胞生长与分化,B 细胞，巨噬细胞,Th2细胞，肥大细胞,IL-12,IL-4,IL-10,IFN-g,Th1,IFN-g,IL-12,IL-4 , IL-110 , IL-13,IL-2,IFN-g,TNF-b,IL-12,IL-3 IL-4,Th2,IL-10,IL-5,IL-4,免疫调节医学知识,37,Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞IgG,五、生物学功能,1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFN可抑制病毒复制2.调节T、B细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能IL-4/10/13、TGF-等CK抑制免疫功能3.调节炎症反应IL-1/8和TNF等具有趋化作用IL-1参与发热反应,免疫调节医学知识,38,五、生物学功能1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤免疫调节医,五、生物学功能,4.刺激造血细胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干细胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞EPO作用于红系干细胞5.对肿瘤细胞的细胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应6.参与超敏反应和自身免疫病IL-4诱导IgE的产生TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病,免疫调节医学知识,39,五、生物学功能4.刺激造血细胞增埴分化免疫调节医学知识39,五、生物学功能,免疫调节医学知识,40,五、生物学功能免疫调节医学知识40,第四节 免疫耐受,免疫调节医学知识,41,第四节 免疫耐受免疫调节医学知识41,第四节 免疫耐受,免疫耐受：指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态。特点：抗原特异性、可诱导性、可转移性、非遗传性等。 耐受原：诱导免疫耐受的抗原。 免疫原：诱导产生免疫反应的抗原。 自身耐受（self tolerance）免疫耐受 诱导性耐受（induced tolerance）,免疫调节医学知识,42,第四节 免疫耐受免疫耐受：指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表,免疫调节医学知识培训课件,第四节 免疫耐受,一、免疫耐受的发现二、免疫耐受形成的条件和诱导途径三、免疫耐受的机制,免疫调节医学知识,44,第四节 免疫耐受一、免疫耐受的发现免疫调节医学知识44,一、免疫耐受的发现,Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。,Peter Medawar,免疫调节医学知识,45,一、免疫耐受的发现 Owen于1945年首先报道了在胚胎期,一、免疫耐受的发现,异卵双生小牛,免疫调节医学知识,46,一、免疫耐受的发现异卵双生小牛免疫调节医学知识46,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径,1、抗原诱导的免疫耐受抗原的理化性质与耐受诱导 小分子可溶性、表面有许多相同重复决定簇的抗原，易导免疫耐受，而成为耐受原。抗原的剂量与耐受诱导 有些抗原诱导耐受性需要剂量大，称高区带耐受性，相反，称低区带耐受性。抗原进入机体的途径与耐受诱导 抗原进入机体的途径和方式不同，诱导免疫耐受的难易也有差异，如口服和注射，注射的部位不同及是否加佐剂均与免疫耐受的诱导有关。,免疫调节医学知识,47,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径1、抗原诱导的免疫耐受免疫调,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径,2、抗体和T细胞受体诱导的免疫耐受 这是一种抗体和TCR独特型诱导产生抗自身T、B细胞克隆的抗体，这些抗体能抑制这些T、B细胞克隆，从而引起对相应抗原的免疫耐受。,免疫调节医学知识,48,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径2、抗体和T细胞受体诱导的免,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径,3、机体与耐受性的关系不同动物的免疫耐受诱导不同.同一种动物不同个体间也有差异。动物的不同发育阶段对免疫耐受诱导有很大的影响.最易诱导的是在个体发育过程中免疫系统尚未成熟时。,免疫调节医学知识,49,二、免疫耐受形成的条件和诱导途径3、机体与耐受性的关系免疫调,三、免疫耐受的机制,抗原有自身抗原和外来抗原，所以机体对这些抗原产生的免疫耐受也可分为对自身抗原的免疫耐受和对外来抗原的免疫耐受. 从耐受产生的机理来看: 一是克隆缺失 二是克隆无能 这些耐受过程可在中枢免疫器官中或外周免疫器官中产生。,免疫调节医学知识,50,三、免疫耐受的机制抗原有自身抗原和外来抗原，所以机体对这些抗,三、免疫耐受的机制,1、中枢性耐受中枢免疫耐受:T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性T、B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。对自身抗原的免疫耐受在这时形成，当在这时有一些外来的抗原与中枢淋巴细胞接触，也形成对这些外来抗原的免疫耐受。,免疫调节医学知识,51,三、免疫耐受的机制1、中枢性耐受免疫调节医学知识51,三、免疫耐受的机制,基础是Burnet的克隆选择理论，其主要内容之一是：免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免疫应答效应，称克隆排除（clonal deletion）。在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生应答，但却仍保留对异物抗原的应答能力,免疫调节医学知识,52,三、免疫耐受的机制基础是Burnet的克隆选择理论，其主要内,T和B细胞中枢耐受机制,免疫调节医学知识,53,T和B细胞中枢耐受机制免疫调节医学知识53,三、免疫耐受的机制,2、外周免疫耐受外周T细胞耐受的机制 外周免疫耐受:中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B细胞进入外周后受到外周耐受的制约。 外周免疫耐受主要是通过外周T细胞和B细胞机制，其中有通过Th、Ts和独特型等引起的免疫耐受性。,免疫调节医学知识,54,三、免疫耐受的机制2、外周免疫耐受免疫调节医学知识54,诱导T细胞和B细胞耐受的差异,免疫调节医学知识,55,诱导T细胞和B细胞耐受的差异耐受形成较易较难耐受诱导期较短,三、免疫耐受的机制,2、外周免疫耐受外周T细胞耐受的机制无协同刺激信号的抗原识别可以诱导无反应性抗原肽片段变异诱导免疫性丧失诱导活化的T细胞死亡与免疫耐受,免疫调节医学知识,56,三、免疫耐受的机制2、外周免疫耐受免疫调节医学知识56,三、免疫耐受的机制,2、外周免疫耐受外周B淋巴细胞耐受的机制 外周B细胞免疫耐受的机理与Th密切相关，一方面当Th不能正常活化时，B细胞的活化必然受阻，不能被T细胞识别的抗原也将引起B细胞耐受。另一方面B细胞的活化同样需要协同刺激信号。,免疫调节医学知识,57,三、免疫耐受的机制2、外周免疫耐受免疫调节医学知识57,