免疫学免疫耐受培训课件.ppt
免疫学免疫耐受,免疫学免疫耐受,第二节 免疫耐受形成的机制一. 固有性免疫耐受 - 两种机制： A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； B.NK细胞存在抑制性受体。(一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露 N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,2,免疫学免疫耐受,第二节 免疫耐受形成的机制2免疫学免疫耐受,(二)NK细胞对自身抗原的耐受 - 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。 NK细胞KIR表达 自身免疫病。,3,免疫学免疫耐受,(二)NK细胞对自身抗原的耐受3免疫学免疫耐受,4,免疫学免疫耐受,4免疫学免疫耐受,二.中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,5,免疫学免疫耐受,二.中枢免疫耐受5免疫学免疫耐受,三.外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说-危险模式假说的提出。,6,免疫学免疫耐受,6免疫学免疫耐受,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,7,免疫学免疫耐受,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受7免,8,免疫学免疫耐受,8免疫学免疫耐受,T细胞克隆无能,9,免疫学免疫耐受,T细胞克隆无能 9免疫学免疫耐受,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。,10,免疫学免疫耐受,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 10免疫学,11,免疫学免疫耐受,11免疫学免疫耐受,B细胞克隆无能,12,免疫学免疫耐受,B细胞克隆无能 12免疫学免疫耐受,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。,13,免疫学免疫耐受,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced,14,免疫学免疫耐受,14免疫学免疫耐受,4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答，维持自身耐受。,15,免疫学免疫耐受,4.免疫调节细胞所致的耐受15免疫学免疫耐受,5.独特型网络的致耐受作用可能机制为： 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。,16,免疫学免疫耐受,5.独特型网络的致耐受作用16免疫学免疫耐受,免疫学免疫耐受培训课件,18,免疫学免疫耐受,18免疫学免疫耐受,第三节 人工诱导免疫耐受形成一.人工诱导免疫耐受形成的意义 1.用于自身免疫病治疗： A.髓磷脂碱性蛋白(MBP,口服) 小鼠 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）； B.胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗： 脱敏疗法治疗I型超敏反应。 3. 器官移植预防与治疗： 单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植 前) 对移植物的耐受(一定程度)。,19,免疫学免疫耐受,第三节 人工诱导免疫耐受形成19免疫学免疫耐受,20,免疫学免疫耐受,20免疫学免疫耐受,二.人工诱导免疫耐受形成的条件(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受,21,免疫学免疫耐受,二.人工诱导免疫耐受形成的条件21免疫学免疫耐受,22,免疫学免疫耐受,22免疫学免疫耐受,表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间 长,120135天 短，4050天,23,免疫学免疫耐受,表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征23免疫,24,免疫学免疫耐受,24免疫学免疫耐受,3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。,25,免疫学免疫耐受,3.抗原注射的途径25免疫学免疫耐受,（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。 2. 动物的种属和品系 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。,26,免疫学免疫耐受,（二）机体方面的因素26免疫学免疫耐受,3.免疫抑制措施主要有： 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。,27,免疫学免疫耐受,3.免疫抑制措施27免疫学免疫耐受,（三）新方法的应用 - 使用第二信号阻断剂 CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻 断B7-CD28结合； 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合； 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。,28,免疫学免疫耐受,（三）新方法的应用28免疫学免疫耐受,第四节 人工终止耐受 意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染 性疾病等。 举例： 理化或生物因素 耐受原结构改变； 交叉抗原 与耐受原结构类似。,29,免疫学免疫耐受,第四节 人工终止耐受29免疫学免疫耐受,本章提要 免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型网络的抑制作用、免疫模式等完成。通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。,30,免疫学免疫耐受,本章提要 30免疫学免疫耐受,思考题1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。2. 免疫耐受形成的主要机制。3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。,31,免疫学免疫耐受,
