免疫学T细胞发育活化分化与效应机制课件.ppt
第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制T Cell Development, Activation, Differentiation and Effector Mechanisms,1,第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制T Cell,第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制,T细胞的发育T细胞的活化T细胞的分化细胞介导免疫的效应机制,2,第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制T细胞的发育2,第一节 T细胞的发育,3,第一节 T细胞的发育3,淋巴细胞的发育与成熟,4,淋巴细胞的发育与成熟4,淋巴细胞的发育与成熟的阶段,干细胞,Pro-淋巴细胞,Pre-淋巴细胞,未成熟淋巴细胞,成熟淋巴细胞,分化的效应淋巴细胞,5,淋巴细胞的发育与成熟的阶段干细胞Pro-淋巴细胞Pre-淋巴,淋巴细胞的发育与成熟的检查点(checkpoint),淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程三个关键的检查点: 1)是否表达前抗原受体; 2)是否表达抗原受体; 3)表达的抗原受体对抗原识别的强弱(正选择与负选择),6,淋巴细胞的发育与成熟的检查点(checkpoint)淋巴细胞,淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择,在一级淋巴器官中,未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择 正选择:与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟 负选择:与自抗原高亲和性/强识别的细胞将凋亡(清除),7,淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择在一级淋巴器官中,未成熟淋巴,T细胞在胸腺中发育成熟,在怀孕期(小鼠约11天;人8-9周),祖T细胞迁移到胸腺,并在那里增生、分化成熟。在胸腺中,发育的T细胞称为胸腺细胞(thymocytes)。在胸腺中,T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。,8,T细胞在胸腺中发育成熟在怀孕期(小鼠约11天;人8-9周),,小鼠中T细胞的发育,T cell precursors: 不表达T细胞分子标记,未发生TCR基因重排,未表达重排相关蛋白(如RAG)DN(double negative)细胞:慢速增殖, TCR 链基因重排,CD4-CD8-DP(double positive)细胞:快速增殖, 当快速增殖结束TCR 链基因重排,CD4+CD8+SP(single positive)细胞: CD4+或CD8+,9,小鼠中T细胞的发育T cell precursors: 不表,DN1-4,DN2: TCR链合成DN3:Pre-TCR,10,DN1-4DN2: TCR链合成10,前T细胞受体(Pre-TCR)的结构与活性,Pre-TCR结构:Pre-TCR= 链+pre-T链(糖蛋白)+CD3Pre-TCR活性: 1)刺激细胞进一步增殖; 2)抑制TCR链基因进一步重排(等位基因排斥); 3)允许细胞发生TCR链基因重排; 4)诱导细胞发育进入DP阶段。,11,前T细胞受体(Pre-TCR)的结构与活性Pre-TCR结构,胸腺中T细胞发育的选择过程,正选择(positive selection):仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存(导致MHC限制)。负选择(negative selection):清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞(导致自耐受)。两个过程都是产生成熟T细胞所必需的,即成熟的T细胞是自-MHC限制(self-MHC restriction)和自耐受(self-tolerance)的。,12,胸腺中T细胞发育的选择过程正选择(positive sele,第二节 T细胞的活化,13,第二节 T细胞的活化13,T细胞的抗原活化过程:体液和细胞介导免疫反应的中心事件,TCR-CD复合物与抗原肽-MHC复合物的相互作用(TCR engagement)起始T细胞活化。T细胞活化会激发一系列的生物学事件,从而诱导静止的T细胞进入细胞周期,开始增殖并分化为记忆(memory) T细胞和效应(effector) T细胞。,1)新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原,2)淋巴结中的新生T细胞活化,发展为效应细胞,3)在感染部位效应T细胞活化,铲除微生物,14,T细胞的抗原活化过程:体液和细胞介导免疫反应的中心事件TCR,T细胞免疫反应的5个阶段(2个场所)和2种主要效应功能,抗原识别,活化,克隆扩增,分化,发挥效应功能,巨噬细胞、B细胞等细胞的活化,杀伤感染细胞;巨噬细胞活化,淋巴器官,外周组织,TH细胞,TC细胞,15,T细胞免疫反应的5个阶段(2个场所)和2种主要效应功能抗原识,T细胞表面分子(受体)和APC表面分子(配体)相互作用,抗原识别信号转导粘附,16,T细胞表面分子(受体)和APC表面分子(配体)相互作用抗原识,T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号(Costimulatory Signal)配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用,T细胞 APC细胞 对免疫应答的影响 CD28 B7 (CD80/86) + LFA-1 ICAM-1 + CD2 LFA-3 + CTLA-4 B7 -作用:使T细胞与APC之间更稳定地结合 ,并为T细胞的活化提供第二信号,17,T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号(Costimulato,辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要,正辅助刺激信号受体:CD28负辅助刺激信号受体:CTLA4,18,辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要正辅助刺激信号受体,CD28的T细胞刺激机制,“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体,“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌,19,CD28的T细胞刺激机制“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配,CD40的T细胞刺激机制,20,CD40的T细胞刺激机制20,新生T细胞活化的第三信号:细胞因子信号,新生T细胞活化所需的三种信号TCR信号辅助刺激信号细胞因子信号,21,新生T细胞活化的第三信号:细胞因子信号新生T细胞活化所需的三,IL-2与IL-2R,由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用,IL-2R受到了最深入的研究属于I类细胞因子受体,含有保守的4半胱氨酸(CCCC)花样和Try-Ser-X-Try-Ser(WSXWS)花样。IL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力,22,IL-2与IL-2R由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用,IL-2在T细胞增殖中的调控作用,23,IL-2在T细胞增殖中的调控作用23,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异,24,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异24,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异,抗原摄入,抗原递呈,反应,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,新生T细胞的活化:克隆扩增和分化成效应T细胞,效应T细胞的活化:巨噬细胞的活化(细胞介导的免疫),效应T细胞的活化:B细胞的活化与抗体的产生(体液免疫),25,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异抗原摄入抗,第三节 T细胞的分化与死亡,26,第三节 T细胞的分化与死亡26,T细胞的分化:细胞因子和APC辅助刺激信号分子,IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞,也维持了Treg细胞的功能(即TH细胞亚型的分化),27,T细胞的分化:细胞因子和APC辅助刺激信号分子IL-2刺激了,T细胞的活化与分化:扩增与浓缩,28,T细胞的活化与分化:扩增与浓缩28,TH细胞的亚型分化,APC或其它细胞分泌极化细胞因子(Polarizing cytokines)极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达,引起亚型分化分化的亚型分泌特异的效应细胞因子(Effector cytokines),行事其特异效应功能,29,TH细胞的亚型分化APC或其它细胞分泌极化细胞因子(Pola,TH细胞的亚型,30,TH细胞的亚型30,TH细胞在TC细胞分化中的作用,TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞(CTL)分化,TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化,31,TH细胞在TC细胞分化中的作用TH细胞分泌细胞因子刺激效应的,自诱导的细胞死亡通路 活化T细胞诱导邻近细胞b)线粒体死亡通路 APC诱导T细胞,Death Signal!,T细胞的死亡:浓缩的实现,32,自诱导的细胞死亡通路Death Signal!T细胞的死,第四节细胞介导免疫的效应机制,33,第四节细胞介导免疫的效应机制33,细胞介导的免疫反应,细胞因子的分泌,吞噬细胞,其囊泡内拥有消化的微生物,感染细胞,其胞质内拥有微生物,巨噬细胞的活化,以杀死消化的微生物,炎性,杀死微生物,杀死感染的细胞,34,细胞介导的免疫反应细胞因子的分泌吞噬细胞,其囊泡内拥有消化的,TH1细胞的功能,经典巨噬细胞的活化(提升微生物的杀伤),补体结合和调理IgG抗体,35,TH1细胞的功能经典巨噬细胞的活化(提升微生物的杀伤)补体结,TH2细胞的功能,抗体产生,兼性巨噬细胞的活化(提升纤维化/组织修补),肥大细胞脱颗粒,肠道粘液分泌与蠕动,嗜酸性粒细胞活化,36,TH2细胞的功能抗体产生兼性巨噬细胞的活化(提升纤维化/组织,CTL介导的靶细胞裂解,抗原识别与免疫接触形成,颗粒胞吐,CTL脱离,靶细胞死亡,37,CTL介导的靶细胞裂解抗原识别与免疫接触形成颗粒胞吐CTL脱,此课件下载可自行编辑修改,供参考!感谢您的支持,我们努力做得更好!,38,此课件下载可自行编辑修改,供参考!38,