成人肾病综合征免疫抑制治疗课件.ppt
中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识,中山大学附属第三医院粤东医院 肾内科,成人肾病综合征免疫抑制治疗,1,中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识 中山大学附属第三医院,内容,前言,1,2,成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的、原则及注意事项,3,不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,4,成人肾病综合征诊断要点,成人肾病综合征免疫抑制治疗,2,内容 前言12成人肾病综合征免疫抑制治疗的,前言,肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白30g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。正确使用免疫抑制治疗是提高疗效,减少不良反应的关键环节。2012年KDIG0肾小球肾炎临床实践指南（以下简称KDIG0指南）发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用但KDIG0指南所采用的资料截止到2011年11月.且纳人来向中国的临床研究证据较少。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,3,前言肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是,前言,因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果和治疗经验.制定符合中国实际情况的成人常见原发和继发肾病综合征的免疫抑制治疗专家共识，供中国肾科医生临床实践参考.并为将来进一步改进临床指南提供基础。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,4,前言 因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果,成人肾病综合征相关诊断要点,1,2,难治性肾病综合征,3,3,诊断标准,肾病综合征的主要病理类型及概述,肾病综合征的临床转归,成人肾病综合征免疫抑制治疗,5,成人肾病综合征相关诊断要点123 难治性肾病综合征33,(一)诊断标准,1.大量蛋白尿（尿蛋白3.5g/d)2.低白蛋白血症（人血白蛋白30g/L)3.水肿4.高脂血症,成人肾病综合征免疫抑制治疗,6,(一)诊断标准 1.大量蛋白尿（尿蛋白3.5g/d)成人,诊断标准,前两项是诊断肾病综合征的必备条件。临床上只要满足该两项必备条件，肾病综合征的诊断即可成立。肾病综合征根据病因不同，可分为原发性和继发性。肾病综合征诊断确立后，应积极寻找可能存在的继发性病因，排除继发性肾病综合征后，方可诊断为原发性肾病综合征。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,7,诊断标准 前两项是诊断肾病综合征的必备条件。临床上只要满,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,中国成人原发性肾病综合征中常见的病理类型包括：微小病变性肾病（MCD)、局灶节段性肾小球硬化（FSGS)、非IgA型系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN)、IgA肾病（IgAN)、膜性肾病（membranousnephropathy，MN)和膜增生性肾小球肾炎(MPGN)等。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,8,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述中国成人原发性肾病综合征,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,成人肾病综合征免疫抑制治疗,9,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述成人肾病综合征免疫抑制治,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,1.微小病变性肾病：本型约占我国成人肾病综合征的10%25%。本型患者男性多于女性，儿童高发，成人发病率较儿童降低，但60岁后发病率又出现小高峰。临床表现中血尿和高血压少见。60岁以上的患者中，高血压和肾功能损害较为多见。大多数患者（约80%90%)对糖皮质激素治疗敏感，一般治疗1014天后开始出现利尿效应，蛋白尿可在数周内转阴，人血白蛋白逐渐恢复正常，但易复发。反复发作者，应积极寻找诱因并及时调整治疗方案。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,10,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述1.微小病变性肾病：本型,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,2.局灶节段性肾小球硬化：本型约占我国成人肾病综合征的5%10%，本型患者以青壮年男性多见，约50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/3患者起病时伴有高血压、肾功能损害。持续肾病综合征的患者，510年内50%以上进展全终末期肾病（ESRD)。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,11,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述2.局灶节段性肾小球硬化,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,3.非IgA型系膜增生性肾小球肾炎：本型是我国原发性肾病综合征中较常见的病理类型，约占20%30%，显著高于欧美国家。本病好发于青年，多数患者起病前有上呼吸道感染等前驱感染症状，部分患者起病隐匿，多数患者伴有不同程度血尿。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,12,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述3.非IgA型系膜增生性,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,4.IgA肾病：本型约占我国成人肾病综合征的5%10%。有些患者可同时合并微小病变性肾病，这部分患者接受糖皮质激素治疗后，疗效同微小病变性肾病。若患者持续存在大量蛋白尿，则提示预后不良。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,13,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述4.IgA肾病：本型约占,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,5.膜性肾病：本型约占我国成人肾病综合征的20%30%，且近年来有上升趋势。患者发病年龄多见于40岁以上，男女比例约为2:1。患者血栓和栓塞等并发症的发生率明显高于其他病理类型，其中以肾静脉血栓最常见（约为10%40%)。MN的自然病程差异较大，约1/3患者;出现自然缓解，1/3患者持续蛋白尿但肾功能稳定，1/3患者510年进展至ESRD。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,14,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述5.膜性肾病：本型约占我,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述,6.膜增生性肾小球肾炎：本型在我国原发性肾病综合征中较为少见，好发于青壮年。50%70%患者有持续性低补体血症，是本病的重要特征。高血压贫血及肾功能损害较为常见，常呈持续进行性进展,本病治疗较为困难，50%患者在10年左右进展至ESRD。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,15,(二）肾病综合征的主要病理类型及概述6.膜增生性肾小球肾炎：,(三）难治性肾病综合征,难治性肾病综合征是指对糖皮质激素抵抗，依赖和(或）频繁复发的肾病综合征。诊治难治性肾病综合征的过程中应特别注意感染、血栓形成、依从性差等因素。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,16,(三）难治性肾病综合征难治性肾病综合征是指对糖皮质激素抵抗，,(三）难治性肾病综合征,1.糖皮质激素抵抗型肾病综合征（SRNS):使用糖皮质激素治疗（泼尼松1mgkg-1-d-1或相应剂量的其他类型的糖皮质激素）8周无效;若病理类型为FSGS，KDIGO指南定义为足量激素治疗16周。根据我国患者情况，我们建议FSGS患者足量激素治疗12周无效时定义为激素抵抗。2.糖皮质激素依赖型肾病综合征（SDNS):糖皮质激素治疗取得完全缓解后，于减量或停药后2周内复发，连续2次以上。3.频繁复发型肾病综合征（FRNS):糖皮质激素治疗取得完全缓解后，6个月内复发2次，12个月内复发3次或以上。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,17,(三）难治性肾病综合征1.糖皮质激素抵抗型肾病综合征（SRN,(四）肾病综合征的临床转归,1.完全缓解（completeremission，CR):24h尿蛋白定量35g/L，尿蛋白定性阴性。2.部分缓解（partialremission，PR)：24h尿蛋白定量0.3g，但3.5g，且下降幅度小于基线水平的50%。4.复发(relapse):经治疗后缓解的患者重新出现24h尿蛋白定量3.5g，或uPCR3500mg/g。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,18,(四）肾病综合征的临床转归1.完全缓解（completer,成人肾病综合征免疫抑制治疗,（一）免疫抑制治疗目的（二）免疫抑制治疗原则（三）免疫抑制治疗的注意事项,成人肾病综合征免疫抑制治疗,19,成人肾病综合征免疫抑制治疗成人肾病综合征免疫抑制治疗19,（一）成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的,肾病综合征理想的免疫治疗方案是诱导期尽快获得缓解，并在维持期以最小剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂维持完全缓解或部分缓解.减少复发和感染等并发症。免疫抑制治疗的主要目的包括：1.尽快获得完全或部分缓解：越来越多的证据表明，与治疗失败相比.即使获得部分缓解的患者，其肾脏存活率也明显改善。因此实现完全或部分缓解是诱导期治疗的重要目标。2.减少复发和并发症：肾病综合征患者在获得缓解后，维持期治疗的主要目的就是维持缓解，尽可能减少复发和感染等并发症，从而改善患者的长期预后。3.保护肾功能：减少或延缓ESRD的发生。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,20,（一）成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的肾病综合征理想的免疫治,(二）免疫抑制治疗的基本原则,1.糖皮质激素及免疫抑制剂使用前，必须注意排除患者可能存在的活动性感染（特别是活动性肝炎、结核），肿瘤等情况；治疗效果不佳或反复复发的患者，应首先积极寻找可能的诱因，包括：潜在隐性感染，血栓栓塞，严重水肿，用药不当等。2.使用糖皮质激素应遵循“足量，缓慢减量，长期维持”的原则。(1)起始剂量要足:泼尼松（1.0mg-kg-1-d-1)顿服（最大剂量60mg/d)，连用6-8周，部分患者可根据病理类型延长至12周。目前常用的糖皮质激素是泼尼松，肝功能损害者可选用口服等效剂量的泼尼松龙，或静脉滴注甲基泼尼松龙。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,21,(二）免疫抑制治疗的基本原则1.糖皮质激素及免疫抑制剂使用前,(二）免疫抑制治疗的基本原则,(2)缓慢减量：每12周减去原用量的10%;当减至20mg左右时病情易复发，需要注意观察，并尽量避免感冒、劳累等诱因，对已多次复发患者，可以延缓药物减量速度或加用免疫抑制剂。(3)小剂量维持治疗：常复发患者在完全缓解2周或完成8周大剂量疗程后开始逐渐减量，当减至低剂量时(0.40.5mgkg-1d-1)，可将两日剂量的激素隔日一次顿服，一般完全缓解后，至少维持治疗36个月。3.根据患者具体情况制定个体化免疫抑制治疗方案。对于糖皮质激素敏感的患者，应力争达到完全缓解；对于糖皮质激素减量过程中复发的患者，需排除可能诱因，重新给予一个有效剂量诱导缓解，然后缓慢减量；对于糖皮质激素抵抗、依赖以及频繁复发的患者，则应及时联合免疫抑制剂；对于单用糖皮质激素疗效差的病理类型（如MN等），应在开始治疗时即联合免疫抑制剂以改善患者远期预后；对于治疗效果不理想的病理类型（如MPGN等），或年老体弱的患者，治疗目标应以延缓肾损害进展为主，不宜盲目追求临床缓解，避免过度免疫抑制治疗。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,22,(二）免疫抑制治疗的基本原则(2)缓慢减量：每12周减去原,(三）免疫抑制治疗注意事项,1.糖皮质激素及免疫抑制剂主要不良反应(1)糖皮质激素主要不良反应：包括诱发或加重感染、消化性溃疡、水钠潴留、高血压，精神症状、医源性皮质醇增多症、类同醇性糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死等。在治疗过程中应注意对其不良反应的观察和防治。(2)烷化剂主要不良反应：包括骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、胃肠道反应、感染、脱发及性腺损害等。用环磷酰胺（CTX)当天多饮水，适当水化以及尽量上午用药，可减少出血性膀胱炎的发生。常规在用药前，用药后1，3，7及14d监测血常规和肝功能，有助于及时发现和预防骨髓抑制及肝损害的发生。性腺损害常与CTX累积剂量相关。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,23,(三）免疫抑制治疗注意事项1.糖皮质激素及免疫抑制剂主要不良,(三）免疫抑制治疗注意事项,(3)钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI)主要不良反应：环孢素的主要不良反应包括：感染，肝肾毒性，高血压，手颤，高尿酸血症，多毛等。环孢素长期使用可导致肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾小动脉硬化的风险，因此对于治疗前已有血肌酐升高，和（或）肾活检有明显肾间质小管病变者应慎用。用药期间需密切监测血药浓度及肝肾功能。他克莫司的主要不良反应包括：血糖升高，高血压肾毒性等。用药期间需密切监测血药浓度，肾功能和血糖。(4)吗替麦考酚酯（MMF)主要不良反应：感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害等。用药期间应密切监测血常规、肝功能。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,24,(三）免疫抑制治疗注意事项(3)钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI,(三）免疫抑制治疗注意事项,2.加强患者教育、提高患者依从性3.长期应用激素和（或）免疫抑制剂有引发机会性感染（结核、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫等）的风险。免疫抑制宿主肺炎是导致肾病综合征患者死亡的重要原因，需要定期随访、密切监视免疫功能，高度疑似患者需及时停用免疫抑制剂和适当减少激素用量等。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,25,(三）免疫抑制治疗注意事项2.加强患者教育、提高患者依从性成,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(一)微小病变性肾病1.MCD初始治疗：糖皮质激素作为初发MCD肾病综合征患者的初始治疗，建议泼尼松1mg.kg-1.d-1顿服（最大剂量60mg/d)，维持68周。达到缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。MCD患者完全缓解率高（成人完全缓解率高达80%)，但复发率亦高。对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如伴有股骨头坏死，精神疾病，严重的骨质疏松等），可单用CNI并密切观察。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,26,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (一)微,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(一)微小病变性肾病2.非频繁复发的患者：复发时建议采用初发MCD相同的治疗方案，效果欠佳者加用免疫抑制剂。3.难治性MCD治疗：成人难治性MCD肾病综合征包括激素抵抗，频繁复发，激素依赖MCD肾病综合征建议加用口服或静脉注射CTX200mg，隔日用药，达到累计剂量（68g)。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,27,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (一)微,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(一)微小病变性肾病与单用糖皮质激素相比，CTX可更持久地维持缓解但应注意其相关的不良反应，使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI12年（他克莫司0.050.10mg.kg-1d-1或环抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，间隔12小时），后根据血药浓度调整剂量，药物浓度：他克莫司（510ng/ml)，环孢素A(100150ng/ml)，待有效后，逐渐减量至低剂量维持。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,28,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (一)微,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(一)微小病变性肾病建议CNI与小剂量糖皮质激素（泼尼松0.40.5mg.kg-1.d-1)联合用药，也有研究提示单用CNI可能有效，有研究提示，对于激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率.但复发率较高。若对上述治疗不耐受或效果不佳，可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.51.0g.bid。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,29,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (一)微,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(一)微小病变性肾病,成人肾病综合征免疫抑制治疗,30,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (一)微,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(二）局灶节段性肾小球硬化1.FSGS初始治疗：表现为肾病综合征的FSGS患者其初始治疗可使用糖皮质激素，泼尼松1mg.kg-1.d-1，晨顿服（最大剂量60mg/d)。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周，如能耐受最长可使用至12周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。2.非频繁复发的患者：复发时建议采用初发FSGS相同的治疗方案。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,31,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (二）局,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(二）局灶节段性肾小球硬化3.难治性FSGS治疗：成人难治性FSGS包括糖皮质激素抵抗型、频繁复发型、糖皮质激素依赖型FSGS。建议糖皮质激素联合口服或静脉CTX200mg，隔日用药，达到累计剂量（68g)。使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI，具体用法同难治性MCD。荟萃分析表明，CNI联合小剂量糖皮质激素（泼尼松0.40.5mg-kg-1.d-1)比激素单药治疗更可能获得临床缓解。研究提示，对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率若对上述治疗不耐受或效果不佳.可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.51.0g，bid。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,32,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (二）局,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(二）局灶节段性肾小球硬化,成人肾病综合征免疫抑制治疗,33,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (二）局,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(三)IgA肾病表现为肾病综合征的IgA肾病患者建议以下治疗方案。1.糖皮质激素治疗：肾活检病理为MCD样改变伴系膜区IgA沉积的IgA肾病，这部分患者的治疗同MCD。2.糖皮质激素联合免疫抑制剂：有研究探讨糖皮质激素联合使用免疫抑制剂（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治疗IgA肾病的疗效和安全性，但是针对表现为肾病综合征的IgA肾病的大样本RCTs尚缺乏。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,34,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (三)I,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病表现为肾病综合征的特发性膜性肾病（IMN)患者，保守治疗无效，通常单用糖皮质激素效果不佳，需同时联用免疫抑制剂。1.特发性膜性肾病的初始治疗方案一：糖皮质激素+烷化剂：初次治疗可采用Ponticelli方案，即糖皮质激素及烷化剂每月为周期的交替治疗。烷化剂首选CTX，疗程为6个月，具体方案见表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全缓解率为40%、总缓解率为80%-90%左右，但复发率较高。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,35,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病1.特发性膜性肾病的初始治疗,成人肾病综合征免疫抑制治疗,36,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病1.特发性膜性肾病的初始治疗根据我国患者的用药情况，建议采用糖皮质激素+静脉注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日静脉用药，达到累计剂量(6-8g)。如果患者没有明显缓解，可考虑其他免疫抑制剂。在出现肾功能恶化（12个月内肌酐翻倍），可根据患者的年龄和肾功能调整CTX剂量，必要时可考虑重复肾活检或改用其他免疫抑制剂。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,37,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病1.特发性膜性肾病的初始治疗方案二：糖皮质激素+CNI:CNI类药物的具体用法同难治性MCD。建议从最低推荐剂量起始，逐渐增加剂量以避免急性肾毒性。初始治疗期间应密切监测CNI血药浓度，血药谷浓度控制在他克莫司(510ng/ml)，环孢素A(100150ng/ml)。一旦出现不明原因的血清肌酐升高(20%)应及时进行检测。CNI与小剂量糖皮质激素(0.40.5mg.kg-1.d-1)联合用药方案起效较快，并有可能获得比Ponticelli方案更高的完全缓解率和(或)总缓解率。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,38,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病2.初始治疗无效IMN的治疗对糖皮质激素联和烷化剂方案抵抗的IMN患者可选择CNI治疗方案；对糖皮质激素联合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮质激素联合烷化剂的治疗方案。3.成人IMN肾病综合征复发的治疗IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案。对采用6个月糖皮质激素联和烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,39,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(四）特发性膜性肾病 治疗策略流程图：见图3。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,40,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议,(五）膜增生性肾小球肾炎该型患者的免疫抑制治疗效果总体不佳。1.糖皮质激素+CTX:可获得一定的缓解率，早期复发率较高。 2.糖皮质激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保护肾功能。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,41,五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (五）膜,六、总结,综上所述，肾病综合征免疫抑制治疗目标是诱导期尽早获得完全缓解或部分缓解。并密切监测免疫抑制剂的不良反应。维持期治疗目标是以最小的有效剂量维持疾病的稳定，减少复发和尽量避免不良反应，保护肾功能。新型免疫抑制剂的不断出现，使提高肾病综合征的缓解率、减少不良反应成为可能。临床治疗中，应参考指南，并根据患者的具体情况实施个体化治疗，提高疗效，减少不良反应，维持肾功能的稳定。,成人肾病综合征免疫抑制治疗,42,六、总结综上所述，肾病综合征免疫抑制治疗目标是诱导期尽早获得,Thank You !,成人肾病综合征免疫抑制治疗,43,Thank You !成人肾病综合征免疫抑制治疗43,
