前列腺癌内分泌概论课件.ppt
前列腺癌的内分泌治疗,前列腺癌的内分泌治疗,内分泌治疗机制,雄激素： 睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮前列腺组织内： 睾酮 双氢睾酮（DHT） DHT浓度高于睾酮，与AR结合能力高出4-5倍,内分泌治疗机制雄激素：,雄激素的产生与作用,雄激素的产生与作用,雄激素的反馈调节,雄激素的反馈调节,内分泌治疗机制：一、阻断雄激素的产生及作用途径二、增强负反馈调节,内分泌治疗机制：,雄激素去除途径,一、抑制睾酮分泌：手术去势 药物去势（LHRH-A)二、阻断雄激素与受体结合三、联合应用达MAB四、抑制肾上腺来源雄激素的合成五、抑制睾酮转化为DHT,雄激素去除途径一、抑制睾酮分泌：手术去势,内分泌治疗的目的,1.降低体内雄激素浓度2.抑制肾上腺来源雄激素的合成3.抑制睾酮转化为DHT4.阻断雄激素与其受体的结合,内分泌治疗的目的1.降低体内雄激素浓度,内分泌治疗的时机,早期内分泌治疗（EET）： PSA基础水平50ng/ml, PSADT12个月晚期内分泌治疗（DET）： PSA基础水平 50ng/ml, PSADT12个月,内分泌治疗的时机早期内分泌治疗（EET）：,内分泌治疗方案,一、单纯去势：手术去势、药物去势二、MAB三、间歇内分泌治疗四、根治性治疗前新辅助内分泌治疗五、辅助内分泌治疗,内分泌治疗方案一、单纯去势：手术去势、药物去势,内分泌治疗适应证,(1) 转移前列腺癌，包括N1和M1期（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。(2) 局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。(3) 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。(4) 配合放射治疗的辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。(5) 治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。(6) 治愈性治疗后远处转移（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。(7) 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制（去势）。,内分泌治疗适应证(1) 转移前列腺癌，包括N1和M1期（去势,去势治疗,手术去势：睾丸切除术（心理影响）药物去势：LHRH-a（对于已有骨转移脊髓压迫的患者慎用）雌激素：己烯雌酚（心血管不良反应）,雌激素作用于前列腺的机制： 抑制LHRH的分泌 抑制雄激素活性 直接抑制睾丸Leydig细胞功能 对前列腺细胞直接毒性,去势治疗手术去势：睾丸切除术（心理影响）雌激素作用于前列腺的,单一抗雄激素治疗（AAM）,目的：单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。适应症：适合于治疗局部晚期，无远处转移的前列腺癌患者，即T34NxM0期。方法：推荐应用非类固醇类抗雄激素药物，如比卡鲁胺150mg口服每日一次。结果：与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异；服药期间，患者的性能力和体能均明显提高，心血管疾病和骨质疏松发生率降低,单一抗雄激素治疗（AAM）目的：单一应用较高剂量的雄激素受体,最大限度雄激素阻断（MAB）,目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇类药物，主要有比卡鲁胺和氟他胺。结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期36个月，平均5年生存率提高2.9%，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20, 并可相应延长无进展生存期。,最大限度雄激素阻断（MAB）目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾,前列腺癌的雄激素去除治疗,前列腺癌的雄激素去除治疗,根治术前新辅助内分泌治疗（NHT）,(1)目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。(2)适应证：适合于 T2、T3a期。(3)方法：采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-a或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠。新辅助治疗时间为 39个月。(4)结果：新辅助治疗可能降低肿瘤临床分期，可以降低手术切缘阳性率和淋巴结浸润率，降低局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期无明显改善。,根治术前新辅助内分泌治疗（NHT）(1)目的：在根治性前列腺,间歇内分泌治疗（IHT）,1.IHT的治疗模式：2.IHT的停止治疗标准：3.间歇治疗后重新开始治疗的 标准：.4.IHT适应证：5.IHT的意义：6.IHT的潜在风险：,多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a )国内标准为PSA0.2ng/ml后, 持续36个月国内推荐当PSA4ng/ml后开始新一轮治疗局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；局部晚期患者（T3T4期）；转移前列腺癌；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发。对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程，从而可能延长患者的生存期。治疗潜在的风险：是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期肿瘤是否会进展,间歇内分泌治疗（IHT）1.IHT的治疗模式：多采用MAB方,前列腺癌的辅助内分泌治疗（AHT）,目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。(1)适应证：根治术后病理切缘阳性； 术后病理淋巴结阳性(pN+)； 术后病理证实为T3期(pT3)或T2期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)； 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)，在根治性放疗后可进行AHT； 局部晚期的前列腺癌放疗后可进行AHT。(2)方式： 最大限度雄激素阻断（MAB）； 药物或手术去势； 抗雄激素治疗：包括甾体类和非甾体类。(3)时机：多数主张术后或放疗后即刻开始 。,前列腺癌的辅助内分泌治疗（AHT）目的是治疗切缘残余病灶、残,内分泌治疗的副作用,性欲降低、性功能障碍、易疲劳、骨质疏松症、潮热、体型改变、动脉硬化和认知功能改变。增加心血管疾病的发病率和死亡率。降低对胰岛素的敏感性，升高高密度脂蛋白及甘油三酯，故糖尿病、冠心病、心肌梗死及猝死的风险增加。,内分泌治疗的副作用性欲降低、性功能障碍、易疲劳、骨质疏松症、,CRPC（激素抵抗性前列腺癌）,接受内分泌治疗的患者在治疗初期虽可获得良好效果，但其中大部分患者都在不久后复发，且复发后的肿瘤恶性程度明显增高，转移和浸润能力更强，对内分泌治疗的反应性也更差。美国出现了内分泌治疗使用减少的现象。,CRPC（激素抵抗性前列腺癌）接受内分泌治疗的患者在治疗初期,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与干细胞样细胞： 内分泌治疗针对的是激素敏感细胞，对激素不敏感的干细胞样细胞不受影响而数目增加,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与干细胞样细胞：,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与肿瘤局部雄激素： 复发的肿瘤局部的雄激素的维持机制可能是其中类固醇合成酶明显上调，导致肿瘤细胞内自我合成激素能力增强。 所谓的激素抵抗其实并非可以脱离雄激素生长，而是适应了循环中低雄激素的环境，并可自我合成和转化雄激素。,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与肿瘤局部雄激素：,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与雄激素受体AR激活可导致肿瘤细胞的进展，接受内分泌治疗患者中AR表达增加，AR基因转录和翻译均增加，30%的激素抵抗前列腺癌患者的AR基因扩增。内分泌治疗可引起AR剪切变异，可以在无配体结合的情况下激活而产生雄激素治疗抵抗。,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与雄激素受体,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与炎症：炎症导致炎性细胞渗出以及炎性因子IL-1 、 IL-6、TNF- 、基质细胞衍生因子（SDF）-1等明显增加。,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与炎症：,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与神经内分泌细胞（NE）NE细胞增多，可导致肿瘤进展，具有更高的肿瘤形成的能力，因此导致肿瘤恶性程度更高。NE表达增加后肿瘤进展并形成雄激素治疗抵抗，最终导致预后不良。,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与神经内分泌细胞（,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制,内分泌治疗与缺氧及细胞合成内分泌治疗导致细胞自噬增加内分泌治疗引起上皮细胞间质变内分泌治疗引起一系列反应的相互作用,内分泌治疗导致前列腺癌进展的机制内分泌治疗与缺氧及细胞合成,内分泌治疗治疗导致前列腺癌进展的治疗启示,酶合成抑制剂：阿比特龙，HSD17抑制剂（期临床）AR抑制剂：MDV3100 （期临床）血管生成抑制剂：AfliberceptVEGF拮抗剂；Tasquinimod第二代肿瘤新生血管生成抑制剂（期临床）阻断PI3K/AKT传导通路：BKM-120 （期临床）阻断上皮-间质变：免疫治疗和疫苗：Sipuleucel-T，2010年被美国食品与药物管理局批准应用于治疗无症状和轻微正在的CRPC患者。,内分泌治疗治疗导致前列腺癌进展的治疗启示酶合成抑制剂：阿比特,展望,目前内分泌治疗导致肿瘤进展的机制都仅从某一侧面提出假设，并未深入认识其本质。对肿瘤进行单细胞测序，并建立分子网络在前列腺癌治疗中引入融合基因技术,展望目前内分泌治疗导致肿瘤进展的机制都仅从某一侧面提出假设，,
