急性髓细胞白血病治疗进展课件.ppt
急性髓细胞白血病治疗进展,上海交通大学附属第一人民医院血液科王 椿,急性髓细胞白血病治疗进展,1,急性髓细胞白血病治疗进展上海交通大学附属第一人民医院血液科急,Acute Myeloid Leukemia (AML),是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤。又具有各自的特征：疾病的进展遗传学改变临床表现对治疗的反应预后,急性髓细胞白血病治疗进展,2,Acute Myeloid Leukemia (AML)是一,急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)M0 Acute myeloblastic leukemia, minimal differentiatedM1 Acute myeloblastic leukemia, without maturationM2 Acute myeloblastic leukemia, with maturation M3 Acute premyelocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM6 Acute erythroleukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemia,急性髓细胞白血病治疗进展,3,急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)M0 Acut,急性髓细胞白血病治疗进展,4,急性髓细胞白血病治疗进展4,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗,预后良好组有染色体t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改变复发的危险性约为30%一般认为CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT,急性髓细胞白血病治疗进展,5,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗预后良好组急性髓,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗,预后不良组有染色体5/7/3/(q-)异常或多个染色体异常复发的危险性约为75%多数资料表明alloSCT的疗效较autoSCT或化疗好,急性髓细胞白血病治疗进展,6,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗急性髓细胞白血病,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗,标危组大多数患者不属于上述两组5年总生存率（OS）为43%多数资料证实alloSCT能够降低复发率和延长DFS，但是否能够改善OS目前仍然不清楚。,急性髓细胞白血病治疗进展,7,根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗急性髓细胞白血病,AML治疗,诱导治疗： 尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血得以恢复，诱导患者达到完全缓解（CR）。缓解后治疗（巩固治疗）： 为了清除残留病变防止白血病复发，延长患者的缓解期和生存期。,急性髓细胞白血病治疗进展,8,AML治疗诱导治疗：急性髓细胞白血病治疗进展8,诱导缓解治疗,蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的基本方案。蒽环类药物指柔红霉素和去甲氧柔红霉素。可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽环类药物。60岁以下成人患者的CR率平均为7080。,急性髓细胞白血病治疗进展,9,诱导缓解治疗蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的,诱导治疗反应的评价,急性髓细胞白血病治疗进展,10,诱导治疗反应的评价急性髓细胞白血病治疗进展10,传统的CR标准,骨髓增生良好，原始细胞5%;外周血无原始细胞；无髓外白血病的证据；粒细胞（PMN1.5109/L）和血小板（100109/L）恢复。,急性髓细胞白血病治疗进展,11,传统的CR标准骨髓增生良好，原始细胞5%;急性髓细胞白血病,CR标准的研究,原始细胞5%界线仍然有效，因为，第一个疗程后原始细胞占6、7或610提示有较大的复发危险性。如果骨髓原始细胞5%且无髓外白血病，骨髓增生程度对预后没有影响。血小板不能恢复或恢复较慢则生存期短和复发率增高；粒细胞不能恢复也有类似的趋势。,急性髓细胞白血病治疗进展,12,CR标准的研究原始细胞5%界线仍然有效，因为，第一个疗程后,判断预后的主要标准,在传统的CR指标中骨髓原始细胞百分数无髓外白血病造血功能恢复建议：在化疗后早期（第1个疗程后710天）做骨髓评估，判断耐药情况。,急性髓细胞白血病治疗进展,13,判断预后的主要标准在传统的CR指标中急性髓细胞白血病治疗进展,推荐使用不同标准的CR,CR: morphological CRCRi: CR with incomplete blood count recoveryCRc: cytogenetic CRCRm: molecular CR,急性髓细胞白血病治疗进展,14,推荐使用不同标准的CRCR: morphological C,对诱导缓解治疗的反应与巩固治疗的选择,1个疗程获得CR2个疗程获得CR不能获得CR,急性髓细胞白血病治疗进展,15,对诱导缓解治疗的反应与巩固治疗的选择1个疗程获得CR急性髓细,白血病细胞的耐药,白血病细胞对化疗的原发或继发耐药主要与P糖蛋白（P-gp）的过度表达有关。目前研究的逆转剂常常改变化疗的药代动力学和增加化疗的毒性，因此，尚未找到满意的多药耐药逆转剂。,急性髓细胞白血病治疗进展,16,白血病细胞的耐药白血病细胞对化疗的原发或继发耐药主要与P糖,造血生长因子预激方案,体外研究GCSF和GMCSF能够提高阿糖胞苷的活性代谢产物三磷酸阿糖胞苷在AML细胞内水平。能够提高阿糖胞苷进入DNA的掺入率。能够提高阿糖胞苷对白血病原始细胞和祖细胞的毒性作用。,急性髓细胞白血病治疗进展,17,造血生长因子预激方案体外研究急性髓细胞白血病治疗进展17,GMCSF预激方案,有2组较大的随机研究观察在化疗过程中同时应用GMCSF观察对象是55岁以上的AML患者一组研究表明GMCSF能够提高DFS另1组研究显示疗效不明显,急性髓细胞白血病治疗进展,18,GMCSF预激方案急性髓细胞白血病治疗进展18,GCSF预激方案,有1组较大的随机研究（640例）观察在化疗过程中同时应用GCSF观察对象是初治的青年和中年AML患者方案：在化疗的1天至最后应用GCSF，并用2个疗程；蒽环类药物改为疗程的最后3天使用，以免干扰GCSF对阿糖胞苷这一细胞周期特异性药物的增敏作用；如果WBC超过30109/L，暂时停用GCSF，以免导致白细胞淤滞。,急性髓细胞白血病治疗进展,19,GCSF预激方案有1组较大的随机研究（640例）观察在化疗,GCSF预激方案的疗效评价,GCSF预激组获得CR患者的复发可能性减少，4年DFS提高了9。GCSF对化疗的增敏作用在中危组（占72）尤为明显，表现为OS和DFS的改善。CSF预激可以作为一种治疗策略，提高对化疗相对不敏感白血病细胞的杀伤作用和降低复发的危险。,急性髓细胞白血病治疗进展,20,GCSF预激方案的疗效评价GCSF预激组获得CR患者的复,AML患者缓解后治疗,由原来的长期（12年）小剂量维持治疗转变为短时期内（46月）的强化治疗。这种增加剂量和压缩时间的化疗是为了清除微小残留病变。,急性髓细胞白血病治疗进展,21,AML患者缓解后治疗由原来的长期（12年）小剂量维持治疗转,CR后患者面临的选择,对于一60岁以下的AML患者，在获得完全缓解后面临着三种选择：大剂量强化巩固化疗异基因造血干细胞移植自体造血干细胞移植,急性髓细胞白血病治疗进展,22,CR后患者面临的选择对于一60岁以下的AML患者，在获得急性,大剂量强化巩固化疗,随机临床研究已经肯定了大剂量阿糖胞苷在巩固治疗中的价值，能够改善CR1年轻患者无病生存，多次使用可能效果更好。4年OS为3040。美国癌症和白血病B组（CALGB）的方案：阿糖胞苷3 g/m2，静脉点滴3小时，每12小时一次，第1、3、5天，一个疗程共6个剂量。共做4个疗程，建议在60岁以下患者使用。,急性髓细胞白血病治疗进展,23,大剂量强化巩固化疗随机临床研究已经肯定了大剂量阿糖胞苷在巩固,细胞遗传学风险因素影响HDAC治疗后患者的生存情况,低风险组患者无病生存率为60%中等风险组为30%高风险组为12%,急性髓细胞白血病治疗进展,24,细胞遗传学风险因素影响HDAC治疗后患者的生存情况低风险组,上海交通大学附属第一人民医院血液科 AML缓解后强化治疗步骤和策略,“37”方案诱导缓解原方案巩固治疗1次一个疗程中剂量阿糖胞苷 1.5-2.0g, q12h,qd3天三个疗程大剂量阿糖胞苷 3.0g,q12h,qod3天 化疗停止23月后应用IL2,急性髓细胞白血病治疗进展,25,上海交通大学附属第一人民医院血液科 AML缓解后强化治疗步,造血干细胞移植,在选择HSCT作为巩固治疗的时候应当重点考虑三个因素：患者年龄细胞遗传学危险度获得CR的时间,急性髓细胞白血病治疗进展,26,造血干细胞移植 在选择HSCT作为巩固治疗的时候应急性,根据供体的不同，HSCT可分为：,同基因(Syngeneic)： 指同卵双胎，供受者基因型完全相同。 异基因(Allogeneic)： 非同卵双胎，人类白细胞抗原（HLA）相合。 自体(Autologous)： 大剂量化疗后自体解救措施。,急性髓细胞白血病治疗进展,27,根据供体的不同，HSCT可分为：同基因(Syngeneic),根据造血干细胞来源的不同，HSCT分为：,骨髓移植 13108有核细胞/kg外周血干细胞移植 2106 CD34+细胞/kg脐带血干细胞移植 23107 有核细胞/kg,急性髓细胞白血病治疗进展,28,根据造血干细胞来源的不同，HSCT分为：骨髓移植,异基因造血干细胞移植,优势能够明显降低白血病的复发目前最好的抗白血病治疗主要问题缺乏合适的供者高的早期死亡率免疫抑制造成的长期并发症,急性髓细胞白血病治疗进展,29,异基因造血干细胞移植优势急性髓细胞白血病治疗进展29,扩大alloSCT供者来源,无关供者脐血HLA半相合,急性髓细胞白血病治疗进展,30,扩大alloSCT供者来源无关供者急性髓细胞白血病治疗进展3,降低alloSCT的早期死亡率,合理地选择病人确定适当的移植时间改善支持治疗,急性髓细胞白血病治疗进展,31,降低alloSCT的早期死亡率合理地选择病人急性髓细胞白血病,合理地选择病人,移植相关死亡率主要与患者的年龄有关正在研究和观察减低毒性的alloSCT，是AML治疗中最引人注目的变革。,急性髓细胞白血病治疗进展,32,合理地选择病人移植相关死亡率主要与患者的年龄有关急性髓细胞白,移植的时间对alloSCT的结果影响,AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT， DFS：CR1：4570%早期复发或CR2：2035%难治或晚期患者：1015%诱导治疗失败后直接进行移植：2143%。,急性髓细胞白血病治疗进展,33,移植的时间对alloSCT的结果影响 AML患者接受HLA,无关供者移植,分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果MUD移植目前主要用于高危AML患者：预后不良组CR1CR2或CR3早期复发,急性髓细胞白血病治疗进展,34,无关供者移植分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果,减低强度预处理移植名称,“Mini”-transplants “Micro”-transplants Non-myeloablative transplantsReduced intensity conditioning transplants,急性髓细胞白血病治疗进展,35,减低强度预处理移植名称“Mini”-transplants,RIC移植原理,目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的造血，而是通过免疫介导的移植物抗白血病作用。 移植过程中免疫抑制作用： 最初的预处理最为重要移植物中细胞成分移植后排斥的预防供者淋巴细胞输注的应用,急性髓细胞白血病治疗进展,36,RIC移植原理目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的,减低强度预处理移植适应症,年龄较大患者 移植相关死亡高危患者 真正意义上的RIC移植仅适用于肿瘤细胞负荷较低的病人经济条件欠佳患者,急性髓细胞白血病治疗进展,37,减低强度预处理移植适应症年龄较大患者 急性髓细胞白血病治疗进,自体造血干细胞移植,自体移植的死亡率较异基因移植低复发率较高体外净化的作用仍然不是很明确在AML治疗中的作用争论较大,急性髓细胞白血病治疗进展,38,自体造血干细胞移植自体移植的死亡率较异基因移植低急性髓细胞白,病人的选择和移植的时间对autoSCT的结果DFS影响,CR1未净化患者：3457%净化患者：为4076%CR2或CR3：2040%,急性髓细胞白血病治疗进展,39,病人的选择和移植的时间对autoSCT的结果DFS影响CR,自体HSCT实施,自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之一在采集GCSF动员的PBSC前一般给予12个疗程的大剂量Ara-C巩固治疗尽量降低体内白血病细胞的负荷减少PBSC移植物的污染达到体内净化的目的为了能够采集到足够的造血前体细胞，建议在采集PBSC前的巩固治疗不超过2个疗程。,急性髓细胞白血病治疗进展,40,自体HSCT实施自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之一,上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步骤和策略,“37”方案诱导缓解原方案巩固治疗1次中剂量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天）大剂量阿糖胞苷细胞因子进行外周血干细胞动员、采集及冷冻保存。BuCy方案预处理移植后23月应用IL2,急性髓细胞白血病治疗进展,41,上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步,成人急性髓细胞白血病治疗新策略,新近研发的特异性靶向治疗药物突变的基因信号转导途径中的重要蛋白细胞表面特异性的抗原,急性髓细胞白血病治疗进展,42,成人急性髓细胞白血病治疗新策略急性髓细胞白血病治疗进展42,单克隆抗体,吉妥珠-奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是抗CD33的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicin）化学连接而成。在美国FDA已批准在老年AML复发后如不适合行大剂量治疗时可应用，单用治疗老年首次复发的CR率为15% 。Mylotarg单独用于老年性白血病初始诱导治疗的CR率在823%。与大剂量化疗联合应用时年轻患者CR率可达85%。目前有多个协作组正在进行期临床研究，观察在诱导治疗或巩固治疗阶段加用Mylotarg能否提高白血病的疗效，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展，AML诱导治疗方案将在30多年来首次作出调整。,急性髓细胞白血病治疗进展,43,单克隆抗体吉妥珠-奥唑米星（Gemtuzumab ozoga,多药耐药抑制剂,P-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋白，它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋白常表达于老年患者及复发难治的AML患者的白血病细胞，临床表现为多药耐药；尽管多种制剂在体外均可抑制P-糖蛋白，如环孢霉素或PSC-833等，但临床试验均未能改善疗效，部分研究还观察到毒性的增加。第二代P-糖蛋白抑制剂如Zosuquidar （LY335979）目前正在进行临床试验，该药与化疗药物联合应用时不需要降低化疗药物的剂量。,急性髓细胞白血病治疗进展,44,多药耐药抑制剂P-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋,法尼基转移酶抑制剂,RAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转移酶抑制剂（FTI）通过将法尼基转移到胞浆膜而阻止RAS的法尼基化，从而影响RAS信号转导。FTI对难治的和初发的AML均有效，疗效与是否有RAS基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受抑制程度也无关，提示该药可能另有作用靶点。在148例初发的老年（中位年龄73岁）患者，其口服制剂Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%，CR+PR率34%。,急性髓细胞白血病治疗进展,45,法尼基转移酶抑制剂RAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基,组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂,白血病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常招募是AML复发的机理之一。染色质重塑和随后发生转录沉默涉及到组蛋白翻译后的修饰，该修饰是通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行乙酰化完成的。而组蛋白去乙酰基酶（HDACs）的作用与之相反并恢复染色质的结构。HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的新药包括SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid )、丙戊酸 、缩酚酸肽 及MS-275等，目前正在进行单药或与其它药物合用的临床试验。,急性髓细胞白血病治疗进展,46,组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂白血病融合蛋白导致的核共阻,抗新生血管形成药物,骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨髓微小血管密度增高提示新生血管形成明显增多。VEGF刺激的白血病细胞生长和增殖以及内源性的VEGF水平的升高往往提示预后不良，目前正在探索以VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗AML的策略。初步结果提示对VEGF受体1和2、C-KIT、SCF受体、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一种小分子物质SU5416对AML有效。抗VEGF的抗体，Bevacizumab，在AML化疗后给药是安全的。难治或复发的AML大剂量阿糖胞苷2g/m2+米托蒽醌联合化疗后第8天给予Bevacizumab的期临床试验提示，CR率为33%，总有效率48%，诱导化疗的死亡率15%。,急性髓细胞白血病治疗进展,47,抗新生血管形成药物骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨,FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂,突变致FLT3受体酪氨酸激酶活化在AML中的发生率为30%，并提示预后不良，这一发现促使研发了FLT3特异性的酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒性作用。正在进行临床试验的FLT3抑制剂有四种，包括PKC-412（诺华）、CEP-701（Cephalon）、MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突变的复发AML患者有效，但疗效一般。40/57（70%）患者外周血白血病细胞减少50%以上，6例患者骨髓白血病细胞减少50%，目前主要集中于将FLT3抑制剂与化疗联合应用的研究，初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于C-KIT阳性的AML有效（化疗耐药的21例患者2例CR，轻微反应2例，1例无白血病证据）。,急性髓细胞白血病治疗进展,48,FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂突变致FLT3受体酪氨酸激酶活,凋亡抑制因子拮抗剂,凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤细胞凋亡，AML患者BCL-2高表达提示预后不良。在体外用反义寡核苷酸降低BCL-2的表达水平可以提高AML细胞系对化疗的敏感性。BCL-2反义寡核苷酸的期临床试验结果表明，20例复发难治的AML8例有效。联合应用了BCL-2反义寡核苷酸和化疗，26例患者中10例（45%）获得CR，无特殊的毒性反应。目前CALGB正在进行临床试验以评价BCL-2反义寡核苷酸在诱导治疗和巩固治疗中的地位。,急性髓细胞白血病治疗进展,49,凋亡抑制因子拮抗剂凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤,脱氧核糖核酸类似物,为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更具优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。在一治疗复发难治AML及其它血液系统恶性疾病患者的期临床试验中，总有效率为48%，CR率为32%。随后的治疗复发难治白血病（主要是AML）的/期试验中，将克罗法拉滨与阿糖胞苷联合以提高细胞内三磷酸阿糖胞苷的蓄积量，总反应率38%，CR率为22%。Burnett等用克罗法拉滨单药治疗了24例不适宜采用大剂量化疗的初治的老年AML患者，CR率为60%，尽管该组患者中大部分患者的细胞遗传学分类属中等危险性，因而可能较一般的老年患者有较好的疗效。,急性髓细胞白血病治疗进展,50,脱氧核糖核酸类似物为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲,急性髓细胞白血病治疗进展,51,急性髓细胞白血病治疗进展51,
