2型糖尿病治疗方案ppt课件.ppt

2型糖尿病药物治疗方案,Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068.WHO. The World Health Report 1997; 6.American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.,2型糖尿病,糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75% 的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,细胞功能,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管并发症,大血管并发症,目前治疗不能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,98760,HbA1c (%),UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258.Bretzel RG, Voigt K 106:369372.,UKPDS结论提示,良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35但严格的血糖控制并不能减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程,型糖尿病治疗目标,增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素(U/mL),血糖(mg/dL),时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,2 型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,3002001000,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),06001200180024000600,时间 (小时),餐时血糖峰值空腹高血糖正常,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,2型糖尿病人的胰岛素分泌,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,一、口服药物治疗进展,理想口服降糖药物的标准,能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”时间、峰值、回落能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快 细胞的凋亡 即：细胞保护作用能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂,经典的口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈等磺脲类药物:优降糖等增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等其他：,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,各种降糖药物对血糖各成份的影响,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者出现以下情况，采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的1型糖尿病,一、磺脲类降糖药物：机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合， 通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；,3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症,种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d 第三代：格列美脲（亚莫利）2mg/# 14mg/d,副 作 用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖 发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？-有争论 有人认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰岛素； 2、通过： 增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗,另一类胰岛素促分泌剂-苯甲酸衍生物类 （一） 瑞格列奈 Repaglinide 又称：诺和龙 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素 分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲类受体的数目影响；,3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点,临床药效:,瑞格列奈可降低 HbA1c ：1.8%瑞格列奈可降低空腹血糖：4.1 mmol/L瑞格列奈可降低餐后血糖：5.8 mmol/L不增加体重,Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998;21:1897-1903,（二）纳格列奈（Nateglinide） 可：增加胰岛素第一时相分泌， 刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -号称“新型餐时血糖调节剂”,二、胰岛素增敏剂,适用于： 1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病 2、配合磺脲类降糖药治疗细胞基本凋亡的1型糖 尿病-改善其中的胰岛素抵抗问题 3、配合胰岛素治疗1型糖尿病 -减少胰岛素用量禁用于： 1、消瘦的病人； 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人,胰岛素抵抗综合征,型糖尿病,中枢性肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢,胰岛素抵抗高胰岛素血症,“理想的”药物,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,减少心血管疾病?,Cusi, 2000,型糖尿病,中枢性肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1纤维蛋白原,多囊卵巢,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征,“经典的”描述 “扩充后”的描述,一、双胍类： 种类： 苯乙双胍 phenformin（降糖灵） 二甲双胍 metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口：格华止,机理： 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2、抑制糖原异生； 3、延缓葡萄糖的吸收； 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感 性； 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷；,7、抑制型纤维蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集；8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9、有独立于降糖之外的降血脂作用；,二、噻唑烷二酮类：种类： Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰） Rosiglitazone 罗格列酮（文迪雅）2mg/#，4-8 mg/d Ciglitazone 塞格列酮 Pioglitazone 匹格列酮（艾汀Actos ） Englitazone 英格列酮,机理和特点： 1、是高选择性过氧化物酶增殖活化因子受体-（ PPAR ）的激动剂； PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-，其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子。,Flier JS. Nature 2001;409:292,肝脏,肌肉,大脑,游离脂肪酸,抵抗受体,提高胰岛素抵抗,减轻胰岛素抵抗,噻唑烷二酮,增加脂肪存储,瘦素,脂肪细胞,抵抗素,Thiazolidinediones,2、可增加GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取、增加组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4、能延缓胰岛细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用； 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7、罗格列酮无肝毒性；,代谢与排泄：,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮罗格列酮,诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂-NN622作用： 1 mg and 2 mg doses efficacious FPG: 2.5-5 mmol/l decrease HbA1c: 1-1.5 % decrease Insulin: 40-50% decrease Triglycerides: 40-50% decrease HDL-cholesterol: 20-30% increase FFA: 40% decrease LDL-cholesterol: 15% decrease,三、- 葡萄糖苷酶抑制剂,种类： Acarbose（阿卡波糖、拜糖苹） Voglibose（伏格列波糖、倍欣）机理： 1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的-葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收； 2、-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓、抑制食物中单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；,作用机理：,竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血,拜唐苹,寡糖,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,3,2,1,0,消化/吸收,十二指肠,空 肠,回 肠,加用拜唐苹后,未用拜唐苹,30cm,120cm,130cm,特点： -葡萄糖苷酶抑制剂能： 1、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖 （葡萄糖）的吸收无抑制作用； 2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度； 3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、 镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A的吸收； 4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类、胰岛素等合用；,四、其他药物,1、胰高糖素样肽-1（ GLP-1 ）,血糖依赖性刺激胰岛素分泌血糖依赖性抑制胰高糖素抑制胃排空降低食欲减少体重促进胰岛细胞修复,作用：,胰高糖素样肽-1对2型糖尿病的降糖作用,Data from Larsen & Damsbo,100,150,200,250,300,350,400,450,04,06,08,10,12,14,16,18,20,22,00,02,04,06,Time,Blood Glucose,(mg/dl),Day 0,Day 1,Day 4,Day 7,常用口服降糖药的降糖效果,NA=not available,影响单药降糖效果的因素,病情严重程度，HbA1c越高，效果越明显新诊断的T2DM比已用过其他药的病人效果好病程短的比病程长的疗效好降糖幅度和剂量相关有无安慰剂对照组,降糖治疗的几项原则：,明确治疗目标首先降低空腹血糖然后适当降低餐后血糖分析胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征引起的作用，所用的降糖药对此起多少作用。是否需要加用其他减少心血管危险因素的药如调脂、降压、Aspirin等。,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,最常用的联合治疗,磺脲类加格华止空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益作用体重增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低,其他联合用药,以胰岛素增敏剂格华止、文迪雅、吡格列酮为基础联合其他口服降糖药取得良好效果。白天口服降糖药，睡前加用NPH。白天口服优降糖，餐前加用Lyspro,二、胰岛素治疗进展,（一）胰岛素制剂进展,（二）胰岛素治疗方案进展,重点： 2型糖尿病人胰岛素的使用,4:00,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,理想的三餐胰岛素分泌和基础胰岛素水平,8:00,12:00,8:00,Time,Plasma Insulin,一、补充治疗,以口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH -FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药 -改善晚餐后血糖一般要求：每日2次胰岛素注射时, 停用胰岛素促分泌剂,口服降糖药加睡前基础胰岛素使用,口服药 + Insulin NPH / Glargine 睡前根据FPG调整 FPG 140 4 u 120 FPG 140 2 u 达标 FPG 120 mg,胰岛素作用,抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生,胰岛素(B Ins)联合口服药物的治疗效果,SU+Ins,Met+Ins,SU+Met+Ins,Ins(一天两次）,体重（公斤）,HbA1c,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,最佳,二、替代治疗 停用口服降糖药物，改为胰岛素替代 两次注射法：早晚餐前30R/50R 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,方案-1 （R+N，R+N）,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 午餐,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,方案-2（R+G，R，R）,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R Glargine,Glargine：甘精胰岛素-中长效,方案-3（R，R，R+N）,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,方案-4（R+U，R，R，N）,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R U NPH,Ultra-lente：特慢胰岛素,方案-5（R+N，R，R，N）,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐,上午 下午 夜间,R R R NPH NPH,2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用有利作用 降低空腹及餐后高血糖 减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解 改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应 改善外周组织胰岛素的敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化不利作用 增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿感 高胰岛素血症，促进动脉粥样硬化 水钠潴留 低血糖,糖尿病控制标准,降糖药物作为单药治疗干预的小结(1),降糖药物作为单药治疗干预的小结(2), 磺脲类严重低血糖相对少见。长作用药（氯磺 丙脲，优降糖，格列吡嗪持续释放片）比格列吡嗪，亚莫利，达美康更可能引起低血糖。 诺和龙（Repaglinide）比唐力（Nateglinide）更强效降HbA1c。,第一步：生活方式干预和二甲双胍,生活方式的干预是有效的，应由健康教育梯队来施行，即使有1020%的病人不超重，改变饮食成分，增加体力活动也可起治疗支持作用。但联合声明认为生活方式干预很难达到维持代谢目标，因为减肥失败，再次增重，或者疾病进展，或者多种因素联合。因此联合声明认为在生活方式干预同时，若无特殊的禁忌症，就应该开始二甲双胍治疗。,第二步：加 药,当第一步治疗后，若A1c不达标，可在2-3月内或任何时候可加第二个药。加何种第二种药，专家组没有强烈的一致意见。可供选择的有三种：胰岛素，磺脲类，TZD。当A1c8.5%或伴高血糖症状，首 选胰岛素，胰岛素起始治疗的目的是补充基础胰岛素（NPH或长效）。其它更新的药费用增加，必须权衡费用和相对益处。,第三步：进一步调整,若第一步，第二步不能使血糖达标，开始第三步治疗，或强化胰岛素治疗。 若A1c接近目标（8.0%）可以考虑加第三个口服降糖药，但其降糖效果不及加胰岛素，且费用更贵。强化治疗包括餐前加用短效或超短效胰岛素，以减少餐后血糖流程，同时停用磺脲类或先减量最后停用，因为两者没有协同作用。,联 合 用 药,胰岛素加二甲双胍，胰岛素加TZD在降糖方面特别有效（后者在欧洲未被批准）。 TZD加二甲双胍可使A1c进一步下降0.30.8%。,谢 谢 ！,