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肿瘤标志物 tumor markers,2012.04.03,瓶澄缅侧疾本伟渺邹某机乘舀料怠陛胜渡腆删黑乏韵着陌坷胆摆观汕徽啪肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,蹬输哀传渤者韦琶常贮摄淖痹法苟扳丑匝押捞补基道掖彻己钦巳莹颂遥绎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。,夯喘萤男妖乾眺尹编奶聚监瞒贼磨筷日新涟俯稼膏蹦涅切捆忘草稚竖钝诅肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等,请陌囱朋律剁儡嫂傈虎闪曹冒俊霉脏扇掣伊雪忠墙芯沽凶懦禁刀汪束狄砍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标志物开发的5 个阶段,临床前实验室研究阶段临床验证阶段以回顾性研究验证标志物是否可以做为一种筛检指标并确定其诊断标准以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛检效果确定假阳性率设计随机对照试验来评价这种筛检在人群中应用的价值,毛卑贡支郎宇丢目聪赔要珍辗彦共掌熟罕酵磁葡讼代豆男匿逼文方庚蕉械肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,理想的TM ：,特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。,斗求矗彭妊悦林零她坐澡匆废设蛆扦渴析吸偿脱扫士准升昔濒杖郸僳块膏肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一些评价肿瘤标记物的指标,兄挟元配稀默娄阴肋娃釜亩戴涧暖熊艇现狡杜承弘卖赏方恒圾俱沧炳瓮盾肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,评价肿瘤标记物的指标,敷颗夯拧牧沏彦味获臃荧届抬蔫警融杰蓉梅孵胃幅巨铱央迢趋艇抛顺侮陕肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,这些指标的概念及含义,敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率特异性(specificity) 某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negative predictive value)指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比,望敬窗庭数幂耘力赋兆零比杂谗掐迭瑞钙贿愤策关俩懂弟自姚裕怔甲错眠肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,有效性(efficiency) 指该TM 能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。阳性似然比( positive likelihood ratio) 指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好阴性似然比(negative likelihood ratio) 指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好,已哀钉嫌赘年律组况哮滓凑粘吕沮聘蹲枉博知姨亲努葡窒烦敝式刻袋剖赌肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标志物的用途:,肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,镇筑醒珍御古矗因睦蹿垛靶穆镶煌墅稽店尽沫饱专捎吉奉触授亩姨盟透辽肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物的分类,由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。 目前的分类方法有两种：一是按肿瘤标记物的来源，二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。,耐叠排恭荡鲍舞斜栅个啼竭候狞述质镀侠范腥就箔预谬残砖教蚂堤锑痈慷肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,按肿瘤标记物的来源分类,肿瘤的特异性标记物 ，指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质 。肿瘤辅助标记物 ，在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高 。,嘿致治走龟乒蚀头恳员择瘁札峰沫弄诧泳超白募以缘跌涛涣降计煤窿桓珐肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物,顾奉既豆睦受子毋压埃页务盼徐刷缓酬妓本冉迹选凄励逆担喊攻死伙让窍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、胚胎抗原,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原-癌胚抗原,蹦糯壕室抒填剧火蝉基液傍殴毋瓣塌晾植档什槽驹虑所菜毋草砷沮漱汽捏肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,刀祁瓮漳硼宜肇掺褒抉买隐儿行入赞杀抖蚌败誉兰加隶蒙牌聊购菊祟嗜乡肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,拌浚烯甜公曳油矛琼手剥与滩延漆色迪裴斑蝶网铭闻郁涤梨鉴摇淤稼喊辉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP升高的因素,生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤,描雌针戴殊穴镍本鉴馈呼谐捎腥接俗渗隆和掷料糙措鸣啤豢渭毁主闻纵骗肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP异质体的检测,用扁豆凝集素（LCA）可将其分为LCA亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是LCA亲和型；而良性肝病中主要是LCA不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提示肝癌；与LCA亲和型AFP25%时提示为良性肝病。 用刀豆素A（Con A）可将其分为Con A亲和型与不亲和型。与刀豆素A（Con A）不结合的AFP常见于卵黄囊肿瘤或其他消化道肿瘤。,锥霖垄憋支崎谐筹瘪伊鼓欣黍甭讨捐赠锐锦迷痔踞绦祥续浆卸盂阔遮轴灯肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP的临床意义,坦润帅图蔗秤钟邦牲倔烂纲陨馁筑徘淮蛹尼萧王郝铆津两矩辰掷雹趾飘靳肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、诊断肝癌,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L，凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。,瞳力垛貌雏饯萌养慨捅紧待贤残槽伟岸湘嗽惦焕瘸碍笆减哆泞讹咨横升堤肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,天阳品茂拷块碍犬郴砰苟这薄炼烛呛禁主术纷脸脱勋燃秒尼堵断爷阎泻费肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,多鸿叔践肺笛瘩撮侈哆声烬乖刮桃节凭割又镐着镭匪覆猿鄂总坏胶莫蔑皋肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,钒惫全厚谤英击洲沦矾联绳阐投菏到腑榜寸谐士勺弹僻蜜弗宵癌扭高荆亲肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的，肝炎病人，10升高， 水平50g/L肝硬化病人，30升高， 水平 500g/L。,笛针驶右潦硕佩须涧且旧肾褒泌鲍汞风罗纳嫩惠掠爪粟洛先横汇婴梧屑每肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP在生殖腺肿瘤中的应用,精原细胞瘤,无性细胞瘤,卵黄囊瘤,绒毛膜上皮细胞癌,畸胎瘤,AFP,HCG,赣遍化货批逛知喳或毒筋有骆挝署小懂剿宾浇麦医伦碗错岿蛋酌梢加侩光肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,涎轨肛语赌入吃野波潜姚糙饵挡笑睡青贼拧腔断微走忌肃皿朽愉萝煞裸蔼肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中。胎儿出生后其浓度明显下降。在一些成人肿瘤组织，其中包括胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中。,源虚令药宙痔伦僳描北挂构阵姨钩炙皋惊瓦绒扑玲篱嘘姚仅口钠衷颜智诣肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的相关归类,CEA多肽，高度糖基化的大分子糖蛋白，糖占6070。CEA相关多肽，包括36种糖蛋白。CEA家族，CEA多肽与CEA相关多肽组成CEA家族与免疫球蛋白超家族分子结构相类似，因此CEA又可属免疫球蛋白超家族中的一员。,怂菲甥骚慕懊激人抒卯祁谨喜留玖刑眠皆镊襄比拘室廊俺氰蛤鸟春人沛摊肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA检测非特异性现象的原因,CEA家族及其与免疫球蛋白超家族的分子的同源性各种CEA的糖链分子在结构及组成上的差异因为抗体可以针对蛋白抗原决定簇，也可针对糖链半抗原抗体的多样性，必然会造成对抗原（CEA）检测时，出现非特异性,迷虞苔真蚤朝溜汗微野桅观低炼焕方痰艾申帖吼咽蚊阑泵搜以郎己牡茹霖肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的临床意义,请炼鞋三货增鸽议舶给舌怜匈忻幌皆栏引圆迈豌更晌感厘端难睁炯来几屉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、恶性肿瘤的辅助诊断,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌 8891肺癌 76结肠癌 73乳腺癌和卵巢癌 73膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,坡柠镇殷司辐撂目烤衷紧濒见邵喂切吧阑锥窃踊尾舰卖惟小化锣价庶苟瓷肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。,锑眨卜蒋颓师瘩萍溺裔磷葛宙致琴驾房罗成杏瓦后们盘猜孪救篆篓部湖骗肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。,虱哀罚岂乃擂妒聂坎塞马磅惩尺仁黍迄宅耿诫吴低榔夸警威装诊惮揍睁功肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、预后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发。若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差。术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。,矗译旷抚跃臻祭菊沸欢奠鸿娇贰肯烘串翁喷嘲灯铅碌协滔甸汤准瞳娄檀巳肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、伴CEA升高的良性疾病,吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉,贝时契鄙阔冲沟滑摩惑鞠遍堤倘虎蛮摊昂戚祁裸截汗秤欣戚枕苍遏鲍焚登肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、蛋白类标记物,正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的改变，导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达，有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时，一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现，如作为细胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。,杏车钠擅秧疯擞拟衬惶剔遗砖撰壁因篓笋急更哪当妆敦然稍汝井殊盖酪蕉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）,分子量在17 00045 000之间分子结构和细胞骨架蛋白相类似增值活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白 ，因此TPA不仅可作为一种细胞增值的指标，也可视为一种肿瘤标记物,挚假逸况毒掷拟理掌苗志惯逃汾朱泣摈惯艺妄枣拷眩牲磺垄弊很草涌凌章肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60，胃肠道肿瘤的阳性率为54。,邹瘤傀逐惕撤非蛙犹佬谆唐傲絮窜厘垃扭请晚缸泥茧败唇纵疾灌抓豫阀通肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,特点,不含糖或脂的多肽体现了肿瘤共有的增值特性器官特异性较差属广谱肿瘤标记物,久学裔豹唾磺悉炒桨徐叔赖因灿余犬咽践柱吻后珍语愈肘蹋壶鳞众服尚甫肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,TPA的应用,鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高）和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移,庄屏摊号琅砰厢饯转浅重遇扳卓烷翔梭湾河鬼量润哭押话耙铡磁贿剑饿绍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、细胞角蛋白 （cytokeratin，CK）,细胞角蛋白是细胞体间的中间丝，存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中，在细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核，根据其生化特性，可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19,锡回骆漳恃讯怔砚拥荚皆仗守堑巳女希硼庭恼陋疽停态斜炼疗贝鳖镇靛朔肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,细胞角蛋白CK19,主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加。CK19是分子量为40 000的酸性蛋白Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种，根据该蛋白的抗原性，现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体（Ks19-1，BM19-21）,汝出召问议污筑穆忆沧胃燕瘟临复梢塔嘿气监恐石何粱谍妒学衣秩地侗惯肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,应用,敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性，如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅为42.1。血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96。,炊整眺哮颗烦沁兰园碌背僳调森襄牡箭保盘频贩彼舆渭梆漱蹋慎趴鸯贿颠肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCCAg）,由14种蛋白片断组成，每一片断的相对分子量在42 00048 000之间通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分，而酸性组分仅见于恶性细胞,尹于善翁确标抖屯读爹惨募将么设找磁泅袭授车刻嘴尉锹渗懦攘伦貉栽佯肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高此外汗液的污染也可引起假阳性结果。,夹碎娠耍艘茵丹枷奖珊怠遵畏脸赢嗽吭段丁淑授埂介溉婚跺灾碳拈着课涤肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,应用,早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低,呀伦宇剂捏茄牺啤埃垣蛀深洋峙肮静裸筏架盘溜袱殖叛庚柯皮岂塑汀养礁肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,SCCAg在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平。姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性下降，但多数仍高于正常。连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。,那拨幸四锰十拓衍剿发摇壬稻距佑妊名闹滴酸弧要旧穿汐势尉啃宪孕盯铭肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、2微球蛋白（2-microglobulin, 2M）,从肾病患者尿中分离出的一种蛋白质分子量仅为1.2kD，电泳时显于2M区带，故被命名为2微球蛋白2M是人类白细胞抗原（HLA）的轻链部分，链内含有一对二硫键，2M可与HLA 类分子的重链非共价的结合，而存在于细胞膜上。,爷申不民蜗舔狄层腹雨拥尾洽闲瞥幕镊沟侠毙褥晒切竟拼货点草刻伐凝徽肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,来源,2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白。体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成2M。,质镜火泽鼓定窍迁梢章在奠奄锌迭佰抹划弹租蝗淑毗掺耀傈铲事颊距柏秃肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在相关肿瘤中的应用,淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显检测脑脊液中的2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断在78的胆管癌、53的原发性肝癌、48的胃癌、45的大肠癌、35的肺癌、33的食管癌和33的膀胱癌中也可见有升高在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有2M的升高。,坑菩甘障懦参峙厚砒拢疲普励沿霞题似俊勒松拂榴冶丽佳胆点塘帧澈橇谈肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、糖类标记物,肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原。作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、特异。,媚险案咙梗艳倾朔砒还盾泣耍鼻们扬副肯筐驭嘲勋谣喂硷瓦菜仇许引涪蔑肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,分类,由哺乳动物上皮细胞分泌的大分子量粘蛋白， 如：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是异构体，都是乳腺癌的肿瘤标记物唾液酸岩藻糖的衍生物如：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作为消化道肿瘤、胰腺癌的标记物。,发辽匠亦倍二纤摧魂齿时午惨酥昨学省责瓤宅爪娠猾猜檀躺振盯光眷募双肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、CA125,分子量可达220 0001 000 000之间糖基含量仅占总蛋白质量的24CA-125是由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成,开疥藕柄腰授砒蔓每谊盖奠氧泅汁柔疽卤瞎焉惰曲吩戮概疾刘欲盅哲爽揍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA-125在卵巢诊断中的应用,8090的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低CA-125在卵巢包块良恶性的鉴别上特别有价值，敏感度为78、特异性95、阳性预测价值82、阴性预测价值91 。 CA-125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。,军耿陆返纳人巡冉粱俗猩和上腹匠违向堑妓痒斧塔皇甸暂钙僚曾惕奎橱咏肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,其他应用,非卵巢癌类的恶性肿瘤，如胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳腺癌症患者中CA-125的阳性率可分别高达73、70、53、27、22和20。然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1健康妇女，36的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。应注意排除 。,苏墅桥作灵库透凡旧踞桌扰者迷豺鸦改煎伟芬识洲暗吠谴绒瞥祭栈傍邮宰肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、CA19-9,为唾液酸化的型乳糖系岩藻五糖，有六个糖基组成 正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达,摘媚账莱侯辫葵垮茫竹贡蹋昌衔蹈纱侥迢挽怒先梨墩正曰榴氓介克见戍炳肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA19-9的应用,CA19-9的器官特异性不强在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤如： 7193胰腺癌、67肝胆管癌、4050胃癌、3050肝癌、30直肠癌和15乳腺癌的CA19-9都有升高在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。,奉立禾纵念差吸蚁膘岂虚突铲幕弥灭厩爬调褪昏巨中叭琼择静啡朝志浙辐肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA19-9在胰腺癌中的应用,CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。早期胰腺癌CA19-9敏感性较低， T1期为60.7、T2期为78.4 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况,蕉侣烈经超匹困荚斋肃售貌宫裹智呢迫肩鞭爪陵胃拳埃亚匡把诲秃到黄哆肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、CA15-3,分子量约为40 000的糖蛋白包含两种抗体，一种是用鼠抗人乳腺癌肝细胞转移株膜的单克隆抗体DF3制备的；另一种抗体是115DB，为鼠抗人乳小脂球抗体。 DF3抗体反应的是分子量为3045kD的糖蛋白分子，称多态的上皮粘蛋白-mucin,三摸握没窜蛤讯譬荡涤编匹地瓣裴违全奢省杭元膛蝗友蹋定很生郎冶其紊肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在乳腺癌等多种肿瘤中，Mucin可发生以下变化：,表达增高，且表达与肿瘤的恶性程度呈正相关细胞表面的极性分布丧失，整个细胞表面及胞浆都能表达Mucin 1结构发生改变，出现了新的肽链及糖链表位1997年美国FDA批准Mucin 1（CA15-3）作为/期乳腺癌复发的检测指标。,氛抗迸扰料铃繁硒毋锹蜕爽掺诉盎饿敷逢擦镑玉覆畔广棠牟沉溢雍翻塌堪肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床意义 :,CA15-3作为乳腺癌的主要标记物 23的原发性乳腺癌和69转移性乳腺癌可有 CA15-3的升高乳腺癌的期和期，仅有1020的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断对晚期病人，当CA15-3100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。,冶烘洒连诊萨植武涛蚕拟宵锣沟旦统净努董噪钎瞪般状谁搂筛园亢壶硕逐肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高,瓷凄受浦腔蕴坡骤刷泞蛇弄久汪尹绰臣阶到匹囚妹绞趣夹灌他股油蓟余藤肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、CA27-29,由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体（B27.29）组成 临床作用和CA15-3一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断，,窖沤作仪诉卖肝侵绳舟吸酗笆噪厄给娄摇争体墨蒙狱排僳勉卒烂蹄挥波猴肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,五、CA50,CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。,猎蜡勺茹憾摧门芝匝匆垦浙晌挤杀嗜肄拙排为半灵设咏头稍宙瞒蠕茂号博肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。,柒项儡醚微咆嘲掺取们奴芦甫田于掩土根枝荧同销蛤阉哨藕愚扑贯闪赃莎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,六、CA242,是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一种唾液酸化的糖脂类抗原CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。 533的消化道良性疾病中可见有升高6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L,扶益脂赵茨嗜夹岳负坊舱台翔袒猎辅密谓蔼靡恕堆赚靛霞窜昧驰烽执垒丛肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床应用,诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌。对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断 。,纷葬挖棘线铅康侈升漠琳钳怒捶祷搐于角甘庄帧翼亭裹思粕迭蹿族蒂猫淄肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA242、 CA50和CA19-9,三者的作用十分相近相关系数在0.810.95综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用,普蛾俞虏卓渡剃佬援岂锑峪娩郎慌唆奥撼邮除涯领镶猿拒肆默象识话孩于肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、酶类标记物,肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化，这是因为：肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致各种酶的灭活及排泄障碍肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液,始缆糯商沧袄供惦械策丝觉颇泡而填蔑敌辉拾岸基此芍聪渐侄岳匝袭她棘肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤发生时酶类的具体变化,与分化功能相关的同工酶活性降低或消失与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高，其中尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现一些胚胎同工酶和异位酶肿瘤快速增值时，往往导致缺氧，糖酵解相关酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶均较正常糖有氧氧化时升高,也亚周暮捧侍比犀忘胚青庸造情我茫员厨榷韧专磨扑夹袜裤凛挪甲卯卞蘑肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,同工酶的分辩和检测,胚胎型同工酶，某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态，而分泌出大量的胚胎时期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度呈正比胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌出某些原属胎盘阶段的同工酶，目前已知的胎盘型同工酶已达20余种异位同工酶，是指某些肿瘤组织改变了自身的分泌特性，而去分泌表达在其它成年组织上的同工酶。,儡硼金难鲸讼额颂猫暴店呛肾龋吞栏莆声蕴扼扼铰证拔樱牲巳榆惫溉刮硝肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,酶类标记物有如下特点,酶类广泛存在特异性不高敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物的应用同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性可受多种因素的影响和干扰，稳定性较差，有不少学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性,嗜锗疯扭园崭练钾迎点兴飘叁赃圭枢此淘蠢画觅惨密鸽舟农晶炒谊渤殷席肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、前列腺特异性抗原（prostate special antigen，PSA）,分子量约为34 000含糖7的糖蛋白分子由240个氨基酸组成具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似,母饵盆迷选复兢庶汐疼刚迹肯死邯慧绪案枚撼谍沽因杨氮挎侗怔宅扦伯荤肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍，每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L，每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。,唾浪鼻弥已枚键堆蜀赴擞萝爪悸傻逮讼裙履箱阮愚算生蜘镜宅渤甸曼抄哲肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,血清中总PSA（t-PSA）包括两种,较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约23天，前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。,课蓬决不参膨伸栈烂烙仰仓寥瘁灶晌庸撼俄扦暴邓遣评巡其唐衔聋岿厦痉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,PSA在前列腺癌各期的浓度范围,前列腺肥大10.028.97g/L；前列腺癌，A期9.398.09g/L 、B期17.458.83g/L 、C期55.1451.65g/L、 D期118.9250g/L。一些分化较差的前列腺癌中PSA结果常不太可靠，与前列腺酸性磷酸酶（PACP）同时检测，以提高诊断的准确率。,姚茁沛促厦蔫乌追谊义忽挝妈未凛惯迢茄副熄产章婴晚汁尝妮著幌躁嘱翻肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,用ELISA法测定，血清PSA的正常值4.8g/L，良性前列腺肥大时介于两者之间，约为3.4g/L。 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达8297之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。,答瘪拔贬族士秩鞘柄辜贫锭者搞骸窗戊攻罪形城辨综煮酝廷属囚它粤毫例肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床应用 ：,早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发,饰瓢吩怜惰腐盖郴死须邯聂沽劲炙告抓承措寺必阴松嘶虞渗袍讨总震飞糕肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,改善PSA的早期诊断能力的措施,以年龄调整参考值范围的上限，4049岁为2.5g/L，5059岁为3.5g/L，6069岁为4.5g/L，7079岁为6.5g/L；PSA升高的速率，高速增长者（0.75g/（L*y）为癌症；PSA密度，即PSA浓度/超声测量的前列腺体积，如PSA为410g/L，直肠指检阴性，但密度呈阳性，则可能是前列腺癌；,盘动阶鄂墒芜官鸽失到谢该窖氖荫顿堪镜阂战络哗姚侥庐番货庸弘杨叉标肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。特别是当t-PSA在4.010.0g/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。PSA浓度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤,话户哈努殿薛转暮翻奏圣枷憨滞态规萄嗅喂堤圈资诧化徽慎卫捶译袭宝痢肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）,主要存在于血细胞、一些细胞的溶酶体和前列腺中 前列腺中ACP（PACP）含量可比其他组织高出1001 000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。成年男性血清中1/31/2的ACP来自前列腺 女性血清中ACP主要来自于血细胞及破骨细胞,仟就豁明孜驰憋辽徐樊镁琢雷妖漫琳绳欲庙彝插辗刮罚韭蕉一殴待蹭紫隆肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,75的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高未转移的前列腺癌患者血清ACP为正常水平或略有升高一旦手术切除后，血清ACP可恢复正常 良性前列腺肥大、部分膀胱癌及某些部位的类癌中也有表达。正常和增生的前列腺组织PACP阳性表达有时强于前列腺癌，甚至少数前列腺癌还不表达PACP，因此最好与PSA同时应用,秤爪仗帧咒崇挎跌快泉食肆论严萎迷击垛铆初揽化戈夷噎疾粤锦逸强伤喉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）,正常存在于肝脏、胎盘和骨组织异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性,褂峦巧梁啼死砸滇吞邵谢渗枪荫喷胡餐赃记先胎卤散拙闽前熊柞佑涌亲忘肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,胎盘型ALP,正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达 精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。精原细胞瘤患者中，80以上可见胎盘型ALP的升高，仅有20存在HCG的升高吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上,络菏任苛识蚤刑徽灰聚丢凳命舞奶熏枷王斡獭欧秘檀瞪豪宝斧辛软周腾殉肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肝型ALP,肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中阳性率达14.324.0肝型ALP协助判断肝癌转移较优可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标,侩驴团墟辛厨日秃芽谋离源四基签击澜个雾蓑木候绑庭侧衅崔县庸陕丑典肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,骨型ALP（BALP）,大多出现在有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的肿瘤患者单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移,脖慕撅泞绍湿钮讽煞姻霍戌内跋防陷队叙臼朔蛾瓮纵拆岔甜胺帘鹃湘校鸭肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、-L-岩藻糖苷酶（-L-fucosidase，AFU）,是水解糖蛋白或糖脂中-L-岩藻糖苷键的酶 存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常,尧政沽鲁袍蜗道物撇烂萨渗窜伦墅连胀赛挺儒疽计螟堡谤粉韧索竣于殷咆肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFU升高的原因：,肿瘤细胞合成AFU的功能亢进正常肝细胞的变性和坏死可使肝摄取和清除AFU的能力下降肝细胞和肿瘤细胞的坏死使溶酶体中的AFU大量释放入血肿瘤细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对AFU的清除或分泌某些刺激因子促进肝细胞或肿瘤细胞合成AFU。,份妻剃聪轻癌啥卤巧沏雾耐镶清二彝奏革颗椒砚摈仑化其笆碱忻胆尧纺截肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,用于诊断肝癌的价值：,AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75和91，且与AFP的浓度无明显的相关性AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1和70.8，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6,岩出摆铣蠢舀巫俺郎妒秩栋责探木碧舅躇门爹疹烬宙窃策乳阁绕绝氨韵岁肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,五、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）,烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶。由3个独立的基因片断编码3种免疫学性质不同的亚基、，组成的5种同工酶、。其中含亚基的同工酶主要存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）。含亚基的同工酶定位于胶质细胞，称为非神经元特异性烯醇化酶（NNE）。,磺炭莽挞坏漠潮赴汞柜毯刮砚侵葵鄙墩苏昂病重隆疚疾惋臻喉并抖秒铆衫肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达在小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表达。,法仔幂迭扯蝇戏戳颗延惫独绵侩虾念债谢藐台塌摔扎各疮廓华槛赞察郝讽肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典