第二章 免疫系统及免疫应答ppt课件.pptx

第二章 免疫系统及免疫应答,第一节固有免疫系统的组成,组织屏障,皮肤黏膜屏障,物理、化学、微生物,吞噬细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞）,补体细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素,细胞,分子,血脑屏障,血胎屏障,DC、NK、 T、NK T、B-1细胞,一、组织屏障及其作用,皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,物理屏障化学屏障微生物屏障,血-脑屏障血-胎屏障,体内屏障,外周血中的单核细胞 组织内的巨噬细胞,（一）单核吞噬细胞,二、固有免疫细胞,表达MHC-/类分子和多种黏附分子。具有IgGFc受体、C3b受体和多种细胞因子受体（调理性受体） ，PRR模式识别受体（非调理性受体MR 、SR 、TLR等） ，无特异性抗原受体。,在非特异性免疫应答中起吞噬、杀伤和消化病原微生物的作用；在特异性免疫应答的各个阶段也起重要作用。,巨噬细胞,单 核 吞 噬 细 胞,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,1. 单核吞噬细胞的来源,2. 单核吞噬细胞的表面标志,模式识别受体MHC-/类分子 调理性受体（FcR和CR） 细胞因子受体 其他受体,免疫细胞活性的作用主要是通过胚系编码的模式识别受体（）识别与病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP) ，实现对外来病原体的早期识别，进而启动先天性免疫的效应机制。,1、 模式识别受体PRR（非调理性受体）甘露糖受体 MR清道夫受体 SRToll样受体 TLR 病原相关模式分子PAMP（LPS、肽聚糖、甘露糖、磷壁酸、葡聚糖、细菌DNA） 2、调理性受体（CR、FcR）3、细胞因子受体,巨噬细胞表面受体及其识别的配体,巨噬细胞 模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）,甘露糖受体,清道夫受体,Toll样受体,病原微生物病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）,3. 单核吞噬细胞的生物学功能,扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌,识别、吞噬与杀伤作用：识别 模式识别受体 调理性受体,2022/12/24 North Sichuan Medical College,吞噬杀伤,杀伤和清除病原体： 在吞噬溶酶体内可通过氧依赖、氧非依赖系统发挥作用,吞噬体内的杀伤机制,氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物（ROI）系统 反应性氮中间物（RNI）系统氧非依赖性杀菌系统 酸性pH 溶菌酶 防御素,A. ROIs系统：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的还原型辅酶和还原型辅酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧产生杀菌作用的系统。,B. RNIs系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在还原型辅酶或四氢生物喋呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反应，生成胍氨酸和NO，产生杀菌系统。,吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统吞噬细胞在吞噬异物之后出现有氧代谢活跃、氧耗激增的现象包括：反应性氧中间物（ROIs）；反应性氮中间物（RNIs)两类作用系统。,反应性氧中间物（ROI）系统,毒性氧：O2、OH-、1O2 、H2O2,反应性氮中间物（RNI）系统,抗原提呈作用，启动特异性免疫应答,M作为APC，在摄取病原微生物等抗原性异物后，将加工处理过的抗原及胞内抗原肽以抗原肽：MHC/类分子复合物的形式表达于细胞表面。CD4+初始T细胞或CD8+CTL细胞通过表面的TCR-CD3复合分子识别并结合后，可产生T细胞活化的第一信号。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,杀伤靶细胞,免疫调节,参与和促进炎症反应,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,（一 ）DC的表面标志：,（二） DC的来源： 来源于髓系和淋巴系,人DC特异性表达 CD1a、CD11c及 CD83，此外还表达MHCII、CD80、 CD86、CD40、 CD44和CD54等,（二）、 树突状细胞,树突状细胞的生物学功能 加工提呈抗原、启动特异性免疫应答；未成熟DC：摄取、加工Ag成熟DC：提呈Ag，启动Ir 免疫调节：主要通过分泌多种细胞因子发挥 作用（ IL-12、IL-10、IFN和TGF-等）,1. NK细胞的来源与特性 是一类无典型T、B细胞表面标志和特征的淋巴细胞 来源：骨髓 分布：外周血和脾 特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒淋巴细胞 标志：TCR-、mIg - 、CD16+、CD56+,（三）自然杀伤细胞（natural killer, NK）,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞,2. NK细胞的活性及功能杀伤靶细胞 抗病毒感染和抗肿瘤作用 机制：穿孔素/颗粒酶途径 FasL / Fas TNF-/TNFR分泌细胞因子,NK细胞杀伤靶细胞的作用机制,穿孔素/颗粒酶作用途径：Ca2+存在Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡TNF-与TNFr作用途径：激活caspase8 凋亡,体现NK杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、无MHC限制性,3. NK细胞活性的调节,杀伤细胞活化受体杀伤细胞抑制受体,识别MHC 类分子的受体识别非MHC 类分子的受体,外来,肿瘤,正常,感染,NK,NK,NK,NK,+,+,+,+,杀伤,杀伤,杀伤,不杀伤,抑制性受体是否被激活决定了NK 细胞能否行使杀伤功能（识别“自己”和“非己”）,抑制受体,活化受体,当IgG与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表面CD16结合，而使NK细胞产生非特异性杀伤作用，即ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity )抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。,（四）中性粒细胞是存在于血循环中的小吞噬细胞。表达黏附分子，具有Fc受体、C3b受体，无特异性抗原受体。,细胞因子的作用,抗病毒炎症抗肿瘤,IFN,血管扩张、细胞浸润、中性粒细胞生成、急性期蛋白、发热,IFN,溶菌酶 裂解G+菌的细胞壁 在抗体、补体的帮助下裂解G-菌,乙型溶素 非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜,防御素 一组小分子多肽 可杀伤细菌、真菌、包膜病毒,第二节 固有免疫应答,一、固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,04h4 96h96h以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子,M募集和活化B-1、T、NK、NK T细胞,M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,North Sichuan Medical College,二、固有免疫应答的特点,（一）固有免疫细胞识别特点,模式识别受体（PRR）调理性受体,1. 吞噬细胞,PRR,膜型分泌型,Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）,MBLC-反应蛋白脂多糖结合蛋白,肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPSHSP双链RNA非甲基化CpG甘露糖残基磷脂酰丝氨酸,PAMP,2. NK细胞 活化性受体3. T细胞，T细胞，B-1细胞 抗原识别受体（缺乏多样性）,（二）固有免疫细胞的应答特点,1. 通过PRR识别PAMP，或抗原识别受体（缺乏多样性）,2. 无克隆性扩增,3. 效应迅速,4. 无免疫耐受和免疫记忆,第三节 特异性免疫系统,机体识别自我与非己、产生免疫应答、发挥免疫效应和维持自身稳定的系统，由免疫器官、免疫细胞、免疫分子组成。,免疫器官,一、中枢免疫器官：骨髓和胸腺二、周围免疫器官：1、淋巴结2、脾脏3、粘膜相关淋巴组织：扁桃体、阑尾、肠集合淋巴结及肠粘膜、R道粘膜下弥散的淋巴组织。,Lymph Node,The bursa of Fabricius in birds,淋巴器官,中枢淋巴器官,周围淋巴器官,胸腺 骨髓,T、B早期分化的场所,淋巴结 脾扁桃体,免疫应答的场所,一、中枢免疫器官,1、骨髓： 粒细胞 骨髓样干细胞 RBC M 产生多能干细胞 B细胞 淋巴干细胞 T细胞2、胸腺：T细胞分化成熟的场所。,胸腺（Thymus),被膜小叶间隔,实质,皮质,胸腺上皮细胞：分泌胸腺激素淋巴细胞（胸腺细胞）：密集巨噬细胞：分泌IL-I,髓质,胸腺上皮细胞淋巴细胞：较少 巨噬细胞胸腺小体 (thymic corpuscle),结构,胸腺光镜像（被膜 皮质 髓质）,二、周围免疫器官,1、淋巴结： 参与免疫应答，清除异物、杀伤病原微生物等净化和滤过功能。2、脾脏： （1）储血 功能 （2）参与免疫应答 （3）清除衰老细胞3、粘膜相关淋巴组织：扁挑体、阑尾、肠集合淋巴结及肠黏膜、R道黏膜下弥散淋巴组织。,三、淋巴细胞再循环,T细胞、B细胞从定居器官重新进入血循环称淋巴细胞再循环。淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴细胞在各淋巴组织和淋巴器官中的定位有一定特异分布性。取决于淋巴细胞表面粘附分子种类及高内皮细胞小静脉（HEV）表达的相应粘附分子受体。,淋巴细胞再循环的生物学意义,1、补充淋巴细胞，使其在外周分布更趋合理；2、增加T细胞和B细胞与抗原和APC接触的机会，促进初次或再次免疫应答；3、返回到原来部位，再次发挥免疫效应；4、传递免疫信息给全身的免疫细胞，动员其发挥免疫效应。,免疫细胞,泛指所有参与免疫应答及与免疫应答活动相关的细胞包括造血干细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板等。,免疫细胞的起源与分化,红细胞 血小板 肥大细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 树突状细胞 浆细胞 T细胞 NK细胞,淋巴干细胞,髓样干细胞,多能干细胞,一、淋巴细胞,（一）T细胞1、T细胞在胸腺内的分化发育（1）阳性选择 决定T细胞的MHC限制性 （2）阴性选择 决定自身耐受性,CD4+、CD8+ （SP）,白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 CD分子：利用单克隆抗体识别分化抗原，将其归类为一个分化群，每一CD分子代表一种或一类分化抗原。,MHC限制性：T细胞受体（TCR）在识别APC细胞或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的MHC分子类型,双识别,阳性选择,形成TCRCD双阴变单阳能结合MHC的继续发育不能结合MHC的凋亡,获得MHC限制性,阴性选择,能识别APC自身MHC的凋亡不能识别APC自身MHC的继续发育,获得自身耐受,2、T细胞主要表面分子,抗原性不同的糖蛋白T细胞对抗原的识别、细胞的活化、增殖、分化、产生免疫应答以及T细胞与其他免疫细胞相互作用的物质基础鉴定T细胞的重要依据,（1）TCR-CD3复合物,T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽（双识别），CD3传导T细胞活化的第一信号。 TCR：V区（CDR1、CDR2、CDR3）、C区 TCR,TCR,TCR（BCR）多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的分子基础,成熟的T淋巴细胞根据其细胞表面表达的异源二聚体受体类型不同可分为两个亚群：TCR亚群，包括大多数的外周成熟T细胞；TCR亚群，主要是定居在组织上皮中大多数淋巴细胞。,（2） CD4和CD8分子,将外周T细胞分为不同亚群：CD4+T细胞和CD8+T细胞分别是MHC-II类或I类分子的受体，可加强和稳定T细胞表面TCR与抗原呈递细胞或其它靶细胞表面非己抗原肽-MHC分子复合物的结合，并有助于TCR-CD3信号传递。,双识别,（3）粘附分子,介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间相互接触和结合的分子广泛分布于各种细胞表面通过互为受体和配体的结合方式发挥免疫效应,粘附分子,绵羊红细胞受体（CD2分子）可与APC表面LFA-3结合 E花环形成实验：检测外周血T细胞的数量，可间接反映机体免疫功能。CD28（CTLA-4） 可与APC表面B7结合CD40L 可与APC或B细胞表面CD40结合B细胞活化的第二信号,（4）细胞因子受体 可与细胞因子结合诱导或促进T细胞活化、增殖、分化（5）丝裂原受体 可与丝裂原结合刺激T细胞转化为淋巴母细胞,3、T细胞亚群及功能,TCR TCR ,多数为CD4+或CD8+在外周血占90-95%参与免疫应答,半数为CD4CD8在外周血占5-15%非特异性免疫的组成,1）根据抗原识别受体（TCR）分类,（1）T细胞亚群的分类,2）根据功能分类,调节性T细胞包括TH细胞 (helper T cell) 和TS细胞(suppressor T cell)效应性T细胞包括Tc ( cytotoxicT cellCTL) 和TDTH(delayed type hypersensitivity T lymphocyte,TDTH),（2）T细胞亚群的功能,TCR+ T细胞：参与免疫应答TCR + T细胞：非特异性免疫，抗感染抗肿瘤CD4 + T细胞: 包括Th，TDTHCD8 + T细胞：包括TS、TC TS：抑制细胞免疫和体液免疫TC：特异性杀伤携带抗原的靶细胞,按其功能不同可分为辅助性T细胞(Th)和迟发型超敏反应T细胞(TDTH) 促进免疫细胞增殖和分化，协调免疫细胞间相互作用根据其所产生细胞因子种类及对各种细胞因子的反应性和介导的免疫效应不同，可分为Th1和Th2。1) Th1细胞：主要分泌IL-2、IL-12、IFN-和TNF-/a等， 介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于TDTH细胞。A：Th1细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生虫等)感染中发挥重要作用。在胞内细菌感染时， Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。B：Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。2) Th2细胞：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为：A：刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。B： 在T/B细胞比例较低时，Th1细胞也可能辅助B细胞产生抗体(IgM、IgG2a和IgA类)。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。C： 过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。Th1和Th2对细胞因子的反应性各异：A：IFN-可诱导Th1细胞分化，但抑制Th2细胞增殖；B：IL-4诱导Th2细胞分化，但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；C：IL-2则可同时引起Th1和Th2细胞增殖。,CD4 + T细胞,TH cells play a central role in the immune system,（二）B细胞,B细胞发育的抗原非依赖阶段,干细胞 早原B 晚原B 前B 未成熟B 成熟B重链 胚系基因 D-J重排 V-DJ重排 重排完成 轻链 胚系基因 胚系基因 胚系基因 V-J重排 重排完成 SmIg 缺如 缺如 缺如 链 IgM IgM/IgD,B细胞在骨髓内的发育,B细胞主要表面分子,（1）抗原受体（BCR）：SmIg-Ig/Ig（2）细胞因子受体：如白介素受体等（3）Fc受体和补体受体：对B细胞的活化，增殖与分化产生调节作用（4）丝裂原受体：SPA-R，PWM-R（5）CD分子,BCRIg、,Ig,Ig,Ig,Ig,SmIg,CD79 ,CD79 ,ITAM,ITAM,B细胞亚群及其功能,B1细胞(CD5+) 由胚胎期前体细胞分化而来 定居于腹腔，胸腔及肠壁的固有层 参于细菌感染的粘膜免疫应答，无需Th细胞辅助，不发生体细胞突变，不产生记忆细胞，主要识别非蛋白抗原 能产生多种针对自身抗原的抗体 B2细胞(CD5-) 由骨髓中造血干细胞分化而来 行使体液免疫功能产生高亲和力抗体 参与抗原提呈和免疫调节,B1 B2膜分子类型SmIgM + +SmIgD + +CD5 + CD23 +产生抗体类型IgM、IgG3 ? + +IgG1 + +IgG2 +/+ +/+T细胞依赖 +发生亲和力成熟 +,（三）NK细胞,起源：骨髓干细胞淋巴干细胞T、NK前体细胞NK细胞形态学特征：大颗粒淋巴细胞（LGL）膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158,NK细胞生物学作用,（1）ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。是指表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用（2）自然杀伤作用：能非特异地杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞，在免疫监视中发挥重要作用。（KAR、KIR）（3）免疫调节NK细胞与Tc细胞不同，表面没有特异性抗原识别受体，杀伤靶细胞不需抗原致敏。,二、抗原提呈细胞（APC）,能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原肽提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。包括DC、 Mo/M 、B细胞、内皮细胞等。,（一）树突状细胞（DC）,起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞树突状细胞膜分子：MHC I、II类分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物学作用：加工、提呈抗原诱导T细胞分化、成熟促进T细胞活化,（二）单核-巨噬细胞Mo/M,起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞单核细胞巨噬细胞膜分子：MHC I、II类分子、Fc受体、补体受体、CD23CD40、CD1、CD2、CD64、CD32、CD16、CD35(C3b.CR1)生物学作用：吞噬、杀伤作用抗原提呈作用合成、分泌多种免疫分子作用,三、其他免疫细胞,中性粒细胞：吞噬嗜酸性粒细胞：吞噬、抗寄生虫等嗜碱性粒细胞：超敏反应肥大细胞：超敏反应血小板：增强毛细血管通透性、激活补体红细胞：C3b受体，免疫粘附作用,免疫分子,分泌型：Ig、CK、C等膜型：R、MHC等,一、细胞因子,细胞因子（Cytokines,CK）是由细胞分泌的具有生物活性的（在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能）蛋白质或小分子多肽的统称。有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等,细胞因子的共同特性,是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白；多源性：一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。IL-1由巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；活化的T细胞可产生IL-2、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF.多效性：高效性：微量高效特点（以较高的亲和力与其受体结合）速效性和瞬时性：合成、释放、降解是一个短时自限过程旁分泌、自分泌或内分泌特点,细胞因子的共同特性,一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性；几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性；一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应。,主要的细胞因子及作用,白介素(IL) ： 在白细胞间发挥作用的细胞因子；干扰素(IFN) ：具有广泛的抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性蛋白质（最先发现）肿瘤坏死因子(TNF)： 一种能使肿瘤发生出血坏死的物质（Garwell等在1975年发现）集落刺激因子 (CSF)： 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子（主要包括G-CSF、GM-CSF、M CSF、SCF、EPO等）。,二、主要组织相容性抗原,组织相容性：指不同个体之间进行组织移植时受者与供者双方相互接受的程度。MHC：指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原决定着机体的组织相容性，且与免疫应答和免疫调节有关。,包括人在内的各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（ MHC），,导致移植物排斥反应的抗原称为移植抗原（transplantation antigen）或称组织相容性抗原（histocompatbility antigen）。在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称组织相容性抗原系统。,其中能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为主要组织相容性系统（major histocompatibility system, MHS），编码MHC的基因群称为主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC ）.,MHC与胸腺的选择作用,三、白细胞分化抗原,白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 CD分子：利用单克隆抗体识别分化抗原，将其归类为一个分化群，每一CD分子代表一种或一类分化抗原。,Innate and Adaptive Immunity,小结,1、免疫器官：功能中枢免疫器官和周围免疫器官 2、免疫细胞：B细胞、T细胞和NK细胞 ：表面标志、亚群、功能 抗原提呈细胞 其他免疫细胞,适应性免疫应答（获得性免疫应答、特异性免疫应答）体液免疫： B细胞 浆细胞 Ab 细胞免疫： APC T细胞 致敏T细胞、淋巴因子,第四节 特异性免疫应答,特异性体液免疫和特异性细胞免疫的主要区别,第一阶段：抗原呈递与识别阶段第二阶段：活化、增殖和分化阶段第三阶段：效应阶段,免疫应答的过程,适应性免疫应答（获得性免疫应答、特异性免疫应答）体液免疫： B细胞 浆细胞 Ab 细胞免疫： APC T细胞 致敏T细胞、淋巴因子,第四节 适应性免疫应答,Adaptive Immunity,Mediated by lymphocytes (B & T cells)B cells produce antibodies that block infection and eliminate extracellular microbesT cells eliminate intracellular microbesImmunological memory, subsequently reacts more rapidly to same organism,B Lymphocytes Recognize Pathogens,B cells Membrane bound antibody interacts with antigen OUTSIDE cells Recognizes proteins, polysaccharides, lipids nucleic acids.Responds to microbial cell walls and soluble antigens such as secreted toxinsIneffective against antigen inside cells,T Lymphocytes recognize Pathogens,T cellsProbably evolved to deal with pathogens INSIDE host cells.Respond almost only to protein antigens of microbes associated with host cellsRecognize peptide fragments presented by display molecules (MHC molecules) on host cells,1、特异性2、记忆性3、放大性4、MHC限制性,免疫应答的特点,一、抗原呈递,内源性抗原： (endogenous antigens) 位于细胞内的蛋白质抗原，如：病毒蛋白、肿瘤抗原,外源性抗原： (exogenous antigens) 位于细胞外的蛋白质抗原，如：细胞外感染的微生物及其产物,内源性抗原的呈递,Presenting Pathway of Endogenous Antigen,1、内源性抗原的呈递抗原：细胞内合成的抗原呈递分子：MHC-I加工区：蛋白酶体（Proteosome）结合区：内质网（ER）,PSMB8、9,外源性抗原的呈递,Presenting Pathway of Exogenous Antigen,2、外源性抗原提呈途径抗原：来源于细胞外的抗原呈递分子：MHC-II加工区：内体（endosome）结合区：MIIC、CIIV,细 胞 核,CD4 +T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 提 呈 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和恒定链的运输,运输至膜表面,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,二、B细胞介导的体液免疫应答,B细胞识别的抗原,TD抗原TI抗原,TD-Ag诱导的体液免疫应答,TD -antigen Recognized by B Cells,一、TD抗原诱导的体液免疫应答,TD抗原诱导B细胞产生抗体需依赖T细胞的辅助。APC提呈抗原给TH TH细胞活化、增殖、分化产生细胞因子B细胞活化、增殖、分化产生抗体发挥免疫效应,BCR 是B细胞识别特异性抗原的受体,B细胞对TD抗原的识别,TCR-CD3复合物,T细胞对TD抗原的识别,CD4+T细胞通过TCR识别特异性抗原肽,APC,CD4+T细胞,TCR,抗原肽,MHCII分子,（二）活化、增殖与分化阶段,指TH细胞和B细胞识别抗原后，自身活化、增殖、分化为效应细胞阶段。 TH细胞必须激活才具有辅助B细胞产生抗体的能力。,第一信号：TH细胞双识别获得第一活化信号第二信号：协同刺激信号 信 号 T细胞 APC第一信号： TCR MHC-抗原肽复合物 CD4 MHC-II类分子第二信号： CD28 B7,1 、 TH细胞的活化、增殖与分化,APC,CD4+T细胞,TCR,抗原肽,MHCII分子,CD4分子,TH细胞活化后，开始增殖、分化并在其细胞表面表达IL-2、4、12等受体，同时分泌产生IL-2、4、12等并与之结合，导致TH细胞的增殖，在IL-4为主的细胞因子的作用下分化为TH2， TH2细胞通过分泌IL-4、5、6、10、13促进的B细胞的增殖分化。在TH细胞分化过程中，部分TH细胞分化为记忆性T细胞（TM），当再次接触相同抗原时，不需经上述诱导过程可直接活化，产生效应。,2、B细胞的活化、增殖与分化,B细胞的活化也需要两个信号：第一活化信号： BCR与抗原结合 第一活化信号由CD79传导入胞内第二活化信号：协同刺激信号 （由活化的Th细胞提供） CD40LCD40（主要） ICAM-1LFA-1 CD2LFA-3,B细胞应答活化过程示意图,BCR识别并结合抗原，抗原-抗体复合物内化，抗原被加工成抗原肽后和MHC类分子形成复合物，提呈给T细胞的TCR，产生T细胞活化的第一信号，B细胞识别抗原后表达B7分子，与T细胞表面的CD28结合提供T细胞活化的第二信号，活化的T细胞表达CD40L，与B细胞表面的组成性表达的cd40 结合，产生B细胞活化的第二信号。活化的Th细胞分泌多种细胞因子如IL-2,IL-4,IL-6等，诱导活化B细胞的分化和Ig的产生。,(三) 效应阶段,记忆性T细胞（memory T cell，Tm)是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。 作用特点：产生更快、更强、更有效的再次免疫应答,记忆性T细胞,局部粘膜抗感染,中和毒素与病毒,调理吞噬细胞吞噬,激活补体,ADCC,生物学作用,浆细胞,抗体,TI-Ag诱导的体液免疫应答,TI -antigen Recognized by B Cells,TI抗原,细菌多糖（胞壁或荚膜）、多聚蛋白质、脂多糖具有高度重复结构能刺激初始B细胞，而无需抗原特异性T细胞的辅助分为 TI-1和TI-2二类，激活B细胞的机制不同。可直接刺激B细胞活化，无须Th细胞辅助不产生记忆B细胞,TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联,TI-1抗原是多克隆活化剂,B 细胞对TI抗原应答的意义 在感染的早期发挥作用 能有效地消灭具有荚膜多糖的细菌,一般规律 主要是基于对TD抗原的应答存在初次应答和再次应答的现象 初次接触Ag 初次应答 需要的Ag量、潜伏期、产生的抗体浓度、种类、亲和力、持续时间均有很大差异关键在于记忆细胞,再次接触Ag 再次应答,抗体产生的一般规律,三、抗体产生的一般规律,初次应答：抗原物质首次进入机体时产生的免疫应答。 特点：潜伏期长(12周) 产生的抗体滴度低 在体内持续时间短 抗体与抗原的亲和力低，以IgM为主,再次应答：相同抗原再次进入抗体，免疫系统可迅速、高效地产生特异性应答，称为再次应答再次应答特点： 潜伏期短，一般为13天血液中即出现抗体； 产生的抗体滴度高； 在体内持续时间长； 抗体亲和力高，以IgG为主。,掌握抗体产生的一般规律，在医学实践中具有重要指导作用：疫苗接种或制备免疫血清早期感染的诊断指标病原微生物感染的辅助诊断,三、T细胞介导的细胞免疫应答,细胞免疫通常由TD抗原引起，多种免疫细胞参与。TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物初始T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞效应T细胞发挥特异性细胞免疫效应,一、抗原提呈与识别阶段,APC向T细胞提呈抗原 APC *MHC -抗原肽呈递TCR* T细胞TCR识别抗原肽有MHC限制性 MHC II类分子 - CD4 MHC I 类分子 - CD8,1、内源性抗原的提呈,2、外源性抗原的提呈,二、活化、增殖、分化阶段,（一）双信号活化,第一信号：抗原识别信号（双识别）,MHC分子抗原肽TCR-CD3,第二信号：协同剌激信号,B7CD28,MHC分子 CD4 / CD8,（二）T细胞增殖和分化,活化的CD4 +T细胞,增殖、分化,效应性细胞（TH1）,活化的CD8 +T细胞,细胞毒性TC （CTL）,增殖、分化,三、效应阶段,CD4+炎性T细胞(Th1细胞）的作用CD8+效应T细胞（CTL细胞）的作用,三种T细胞产生效应分子示意图,1.Th1细胞作用,通过释放IL-2、 TNF- 、IFN-等细胞因子发挥免疫效应，使局部组织产生以淋巴细胞质和单核-吞噬细胞浸润为主的慢性炎症或迟发性超敏反应IL-2：促进CD8+CTL细胞增殖分化；自分泌扩大细胞免疫效应；活化单核-吞噬细胞和NK细胞TNF-：使中性粒、淋巴、单核细胞等与血管内皮粘附，进而外渗至组织引起慢性炎症反应；激活中性粒细胞、使周围组织细胞损伤坏死IFN-：作用于巨噬细胞和内皮细胞提高抗原提呈能力；活化单核-吞噬细胞和NK细胞,1.CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子 和表达的膜表面分子发挥)： 活化巨噬细胞 ； 介导迟发型超敏反应； 诱导活化B细胞产生调理性抗体。,（1）Th1对M的作用：活化的Th1产生细胞因子(IL-2、TNF- 、IFN-等)活化M 增强M 的吞噬杀伤功能产生以单核巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应,（2）介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)： 是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 特点： （1）参与的效应T细胞 - CD4Th1(主要)和 CD8CTL细胞； （2）以单个核细胞侵润为主要的炎症反应； （3）发生较慢，常需2472小时； （4）无抗体和补体参与。,（3）Th1细胞对淋巴细胞的作用：Th1细胞产生的IL-2等细胞因子，可促进 Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应；辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。,（4）Th1细胞对中性粒细胞的作用：Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。,Th1细胞在抗胞内病原体感染中的作用,2 CD8+细胞毒性T细胞的作用：（）释放穿孔素，诱发细胞溶解 （）丝氨酸蛋白酶介导的细胞凋亡（）Fas/ FasL途径：激活的CTL表面迅速表达FasL，其与靶细胞表面Fas结合，导致细胞DNA断裂发生细胞凋亡,穿孔素颗粒酶途径Fas/FasL途径 大量表达FasL和靶细胞表面的Fas分子结合最终激活内源性DNA内切酶细胞凋亡,2CD8+细胞毒性T细胞的作用：致死性攻击,CD8+ CTL细胞裂解细胞凋亡,CD4+ Th经活化M而诱生炎症，在宿主抗胞内病原感染中起重要作用,Effector T Cell,CTL细胞杀伤靶细胞有以下几个特点：预先由抗原诱导，活化的 CTL细胞可特异性杀伤携带内源性抗原的靶细胞而对其他细胞无损伤作用。 CTL细胞的杀伤作用受MHC-类分子的限制。 CTL细胞可连续杀伤靶细胞，其杀伤效率高。 CTL细胞必需与靶细胞直接接触才有杀伤作用。,细胞免疫的生物学效应,（一）抗感染作用 抗细菌感染，如结核杆菌、沙门氏菌感染等。抗病毒感染，所有病毒均在活细胞内寄生。抗真菌感染，如白色念珠菌等。抗寄生虫感染，如原虫等。,（二）抗肿瘤作用 抗肿瘤的免疫机制包括： CTL细胞的特异性杀伤作用。 NK 细胞、巨噬细胞的 ADCC 作用。淋巴因子（如 TNF ）的直接杀伤作用。,（三）免疫损伤作用 同种异体移植的急性排斥反应。型超敏反应如接触性皮炎。某些自身免疫病。,