第二章烃化反应ppt课件.ppt

第二章 烃化反应,定义：,用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。,此外，有机金属化合物的金属部分被烃基取代的反应，也属于烃化反应的范畴。,烃基的引入方式主要是通过取代反应，也可以通过双键加成实现烃化。发生烃化反应的化合物称为被烃化物。,引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基,举例,分类 1）按烃化物不同,C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚：烃化反应发生在羟基氧上 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺：在氨基氮上引入烃基活性亚甲基：在碳原子上引入烃基,分类 2）按烃化剂的种类分类,1. 卤代烷 ： RX 最常用2. 硫酸酯、 磺酸酯 3. 醇 4. 烯烃 5. 环氧烃：发生羟乙基化 6. CH2N2：很好的重氮化试剂,分类 3）按反应历程分类,SN1 SN2 亲电取代,由于反应是亲核试剂进攻正电荷或部分正电荷的碳原子，所以称为亲核取代反应，用SN表示。,应 用,意义：在药物分子中引入烷基可增加其脂溶性，或形成新的官能团赋予药物以特殊性能。如丁卡因药效为普鲁卡因的10倍。,第一节 烃化反应机理,大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核取代反应。,烃化反应的类型,单分子的SN1亲核取代反应；双分子的SN2亲核取代反应；带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。,反应的难易及应用：,不仅决定于被烃化物的结构；也决定于烃化剂的结构及其离去基团的性质；溶剂的影响等。,应用： 永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物 （如醚类、胺类）或构建分子骨架； 充当保护基:即保护性烃化。,如：,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,局部浸润麻醉药,1.杂原子的亲核取代,(1)氧原子的亲核取代反应主要是指醇类和酚类化合物羟基氧上发生的烃化反应。醇羟基和酚羟基的酸性有较大的差别，和不同烃化剂反应时，机理和条件不同。,醇的O-烃化反应,根据烃化剂结构的不同，醇羟基的烃化可以发生单分子和双分子两种亲核取代反应(SN1和SN2),SN2反应机理,当烃化剂烷基为伯烷基时，在碱性条件下，一般通过双分子机理反应,构型反转产物,SN1反应历程,在中性或碱性条件下，烃化剂也可以进行单分子的亲核取代反应,酚的O-烃化反应由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。反应通常是通过SN2机理完成,2.碳负离子的亲核取代反应,碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂发生取代反应，延长碳链。,其中碳负离子可以是炔基负离子，格氏试剂中的烷基负离子及活泼亚甲基在碱作用形成次甲基负离子。,二、亲电取代反应,通过亲电取代进行C-烃化的主要是芳烃亲电取代反应，Friedel-Crafts烃化反应（简称F-C烃化反应）。在Lewis酸的催化下，卤代烃与芳香化合物反应，在环上引入烃基。,碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇以及质子化的烯等,学 习 重 点,氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素,第二节 氧原子上的烃化反应,一 、醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯作烃化剂 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 、酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化,1 卤代烷为烃化剂：,通式,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,一、醇的O烃基化,一、醇的O烃基化,一、醇的O-烃化 在醇的氧原子上进行烃化反应可得醚。 通常简单醚采用醇脱水的方法制备。 *本节主要讨论通过醇与烃化剂的反应 制备混合醚的方法。,1 卤代烷为烃化剂：,通式,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,一、醇的O烃基化,反应机理：SN1,反应机理：SN2,伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,说明：,反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以是双分子；取决于卤代烃的结构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。,影响因素. 醇 (ROH) 的影响,醇的活性一般较弱，不易与卤代烃反应。需在反应中加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-。活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。,b. 卤代烃的影响,卤代烃中随着烷基与卤素相连碳原子上取代基的增加，反应逐渐按SN1机理进行。不同的卤素影响CX键之间的极化度，极化度大，反应速度快。卤代烃的活性 烃基相同时：RFRClRBrRI；卤原子相同时：随烃基分子量的增大， 活性逐渐降低。,影响因素 b RX的影响,芳香卤代物,芳香卤代物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。一般情况下，芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，不易反应；如芳环上在卤素的邻对位有吸电子基存在时，增强卤原子的活性，能顺利与醇羟基进行亲核取代反应得到烃化产物。,非那西丁：原料药、解热镇痛类原料药,影响因素 c. 催化剂,溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.,影响因素 d 溶剂的影响,有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）,代表性反应：,用ROTl作试剂(改进的williamson合成法),卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法,应用特点,由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式。,糖环6-伯羟基的保护,在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正离子历程(SN1)。,芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。,对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成,从A、B哪一处切断好？,应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基,2.芳磺酸酯类为烃化剂,例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药,以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行 O-烃化反应；再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。,3. 环氧乙烷类作烃化剂,环氧乙烷属于小环化合物，三元环的张力很大，非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，称为羟乙基化反应。反应一般用酸或碱催化，条件温和，速度快。碱催化属于双分子亲核取代反应；酸催化属于单分子亲核取代反应；,反应机理：a 酸催化,R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物,3.环氧乙烷类作烃化剂,酸催化机理,酸性开环的方向比较复杂：质子化的环氧化合物的活性比较高，离去基团较好，而亲核试剂比较弱时，反应从C-O键断裂开始。 在断裂过程中，亲核试剂逐渐与中心环碳原子接近。 键的断裂优于键的形成，所以环碳原子显示部分正电荷，反应带有一定的SN1性质。,酸催化机理,开环的方向主要取决于电子因素 因此C-O键将优先从比较能容纳正电荷的那个环碳原子一边断裂，所呈现的正电荷集中在这个碳原子上，亲核试剂优先接近该碳原子（一般取代较多的碳原子）。,反应机理：b 碱催化,SN2 双分子亲核取代，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。,碱催化的机理：,SN2双分子亲核取代， 由于位阻原因， RO-通常进攻环氧取代较少的碳原子上， 开环单一。,反应机理：,实例,副反应及其利用,副反应 生成的产物仍有羟基，如环氧乙烷过量，易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物；副反应的避免办法；使用大大过量的醇副反应的应用 制备相应的聚醚类产物，如吐温-80。,(m、n、p均约为20),醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。,4. 烯烃为烃化剂,通常加酸作为催化剂，如 H2SO4、H3PO4 、TsOH、 HCl气体。,5、 醇作为烃化剂,6、其他烃化剂,酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂,二 酚的 O-烃化,1卤代烃为烃化剂 的反应通式,卤代烃,硫酸酯,硫酸二甲酯沸点比相应卤代烃高，反应可加热至较高温度。,1卤代烃、硫酸酯为烃化剂,芳香脂肪醚的制备镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成,应用,镇痛药苄达明的合成,酚羟基易于苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，可得相应的苄醚。,如：,位阻及螯合对烃化的影响,有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。,酚的螯合及其对烃化的影响,螯合酚的烃化 硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基化有螯合作用的酚。,多元酚的选择性烃化,选择性烃化,多元酚的烃化,（1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单 , 室温或低于室温反应，加热易爆炸。,2其它烃化剂,2.硫酸二甲酯为烃化剂,（1）反应通式水溶性酚的碱金属盐可用硫酸二甲酯甲基化。,硫酸二甲酯为中性化合物，在水中溶解度较小，且易水解，生成甲醇和硫酸氢甲酯而失效。硫酸二甲酯的沸点比相应的卤代烃高，故与酚反应时可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热至较高温度反应，两个甲基只有一个参与反应。,降压药甲基多巴的中间体,（2）应用特点,实验室常用的甲基化试剂：重氮甲烷优点：反应过程中除放出氮气，无其他副产物。缺点：重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备。,3.重氮甲烷为烃化剂,三、醇、酚羟基的保护,保护的定义：当一个化合物不止一个官能团，想在官能团A处进行交换，又不希望影响分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成衍生物，待达到目的之后，再恢复原来的功能团，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。引入的基团称为保护基。,4. O-烃化与C-烃化,溶剂对烃化的位置有很大的影响：在DMSO、DMF、醚类醇类中烃化时，主要得到酚醚(O-烃化产物）在水、酚或三氟乙醇中，主要得到C-烃化产物。,97%,85%,酚与醇的直接醚化：DCC缩合法,一般条件下，酚与醇很难直接醚化，即便是在强酸催化下亦是如此，所以芳醚一般用Williamson法合成。但在二环己基碳二亚胺(DCC)的催化下，酚与醇可直接反应生成醚。,成醚的反应为SN2机理。,(3)烷氧鏻盐为烃化剂,醇（伯醇、仲醇）+三苯基膦+偶氮二羧酸酯烷氧鏻盐(R3P+ORX-),EtOOCNHNHCOOEt+Ph3PO,思考题,1、DCC缩合法用于用于酚醚合成的机理？2、DCC常用于那些反应类型？反应机理？,第三节 氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的N-烃化二、芳香胺及杂环胺的N-烃化三、氨基的保护,学习内容： 伯胺的制备方法，芳香胺的N-烃化和N-芳烃化。基本要求： 掌握Gabriel合成法、Delepine合成法 和Ullmann反应，以及在精细化工中的应用。,卤代烃与氨的反应又称为氨基化反应。由于氨（NH3）的三个氢原子都可被烃基取代，生成的产物为伯、仲、叔及季铵盐的混合物。在卤代烃中，不同卤素的反应活性不同，活性顺序：IBrClF,一、氨及脂肪胺的N-烃化,一、氨及脂肪胺的N-烃化,应用,(1)仲胺与叔胺的制备,仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，主要得到仲胺，及少量的叔胺。,叔胺的制备,卤代烃与仲胺反应 是制备叔胺常用的方法,降压药优降宁的中间体,影响因素： a) 物料配比,b) 溶剂 水、 醇、 苯、 甲苯、 环己烷、 DMF、 NH4Cl、NH4NO3 、NH4Ac,c) RX R相同时 RIRBrRClRF 一般RBr、RCl加入RI发生分子的卤素置换,溶剂的影响,杂环卤代烃与胺类反应，在一般溶剂中，反应速率慢，产物不纯。将溶剂改为苯酚、苄醇、乙二醇等，可使反应速度加快，收率和产品质量均好。,抗疟药阿的平,1 伯胺的制备,注：NH3 大大过量！,答：1 溴化物为仲，活性相对较低。2 一取代后，再取代空间障碍增大。且有形成内盐的可能，会降低氮的亲核性。3 氨基处在羧基的alpha位，活性降低。,分析：此反应中得到以伯胺为主的产物还可能与哪些因素有关？,将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行烃化反应，氨中的两个原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应，再水解得到伯胺。,Gabriel合成,Gabriel合成法（盖布瑞尔合成法）：,特点:酸水解一般需要剧烈条件；用水合肼水解效果好；卤代烃范围广,例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成,在反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐类，增加了铵离子，氨的浓度增高，利于反应的进行。,Delepine反应 （狄立宾）,优点： 原料价廉易得缺点： 应用范围不如Gabriel合成广泛 要求使用的卤代烃有较高的活性,反应式(反应分两步进行)卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛托品)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。,反应示例：氯霉素中间体的合成。,本例中，直接胺化可能发生多取代，而且氨(以及生成的胺)还可能与羰基反应生成希夫碱。,新制备方法：(P57),利用三氟甲磺酸酰化胺，然后与卤代烃反应，再消除，水解可得伯胺。或利用封闭剂，两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，与卤代烃反应，再水解可得伯胺。,N-苄基三氟甲磺酰胺法,用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺。,(5)胺的制备还原烃化反应法,定义 醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应,还原烃化,3） Hinsberg反应,亚磷酸二酯法和Hinsberg反应法制仲胺的过程很相似。,3 叔胺的制备 1） 仲胺与卤代烃作用,2） 仲胺+醛或酮还原烃化,位阻对反应影响很大,甲醛位阻小,活性高。,3） 仲胺转化为锂盐,位阻大的仲胺与卤代烷反应速率较低，可以把仲胺先转化为锂盐，再烷基化，此反应可原位(一锅法)进行。,楼加脱反应(Leuckart-Wallach),机理1,机理2,楼加脱反应也可用于仲胺、叔胺的合成,埃谢伟勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke),二 芳香胺及杂环胺的N-烃化,1 N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应 (2) 芳胺与脂肪伯醇反应 (3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应,(1) 苯胺与卤代烃反应,原甲酸乙酯为烃化剂,(2) 芳胺与脂肪伯醇反应,(3) 酰胺法,(4) 伯胺与羰基化合物反应,二、芳香胺及杂环胺的N-烃化,1. N-烷基及N, N-双烷基芳香胺的制备苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应生成叔胺。,环氧乙烷类烃化剂,伯胺与环氧乙烷反应 制备烃基双-（-羟乙基）胺的主要方法。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。,2. 芳香胺的N-芳烃化,由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，不易与芳香伯胺反应。若加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加热，可得二苯胺及同系物。这叫做Ullmann反应,Ullmann反应,氯灭酸,氟灭酸,例： 氯灭酸 、氟灭酸的合成,Chlofenamic Acid,Flufenamic Acid,2、芳香胺的N-芳烃化芳香胺N原子碱性较弱，需要更强烈的条件。,Ullmann反应（乌尔曼）：,3. 杂环胺的N-烃化,含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐，再进行烃化。,抗组胺药,80,3 杂环胺N-烃化,A物:1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。,实验室常用方法：,伯胺与羰基化合物缩合生成Schiffs碱，然后用Raney Ni或铂催化氢化，可得仲胺，收率较好。,三、氨基的保护,主要的氨基保护衍生物分为三类：将胺质子化或螯合；酰基衍生物；烃基衍生物主要讨论与烃化相关：三苯甲基保护基（易制备，易脱去）烷基烷氧醚保护基,第三节 碳原子上的烃化反应,一、芳烃的烃化：Friede-Crafts反应二、炔烃的烃化三、烯丙位、苄位的C-烃化四、羰基化合物位C-烃化,一、芳烃的烃化: Friedel-Crafts反应,Friedel-Crafts反应是1887年发现的在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳环上引入烃基及酰基。,第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应),1 反应式,引入的烃基有： 烷基、环烷基、芳烷基；催化剂主要为： 路易士酸（AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2等）烃化剂有： 卤代烃、烯、醇、醚及酯；,Friedel-Crafts反应,反应示例：镇痛药四氢帕马丁中间体二甲氧基苯丙腈的合成。,冠状动脉扩张药派克西林中间体二苯酮的合成。,2亲电取代反应机理F-C烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。,3. 影响因素,R的结构如有利于RX的极化，将有利于烃化反应的进行。R为叔烃基或苄基时，最易反应；R为仲烃基时次之，伯烃基最慢，应采用更强的催化剂或反应条件。,常用烃化剂为卤代烃、醇和烯，均可用AlCl3催化烃化。卤代烃的活性也决定于卤原子。AlCl3催化卤代正丁烷或叔丁烷与苯反应，活性顺序为：FClBrI，正好与通常的活性顺序相反卤代烃和醇只需催化量的AlCl3即可，,a 当R相同时: RFRClRBrRIb 当X相同时 RCH=CH2CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X一般来说, 卤代芳烃不反应,3 影响因素,3. 影响因素,（2）芳香族化合物的结构 如烃基为释电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将利于继续烃化而得到多烃基衍生物。烃基的结构对苯环上的引入烃基的数目有重要的影响。苯环上六个氢都可被甲基、乙基取代，但只能被4个异丙基取代，2个叔丁基取代。,(2) 芳烃的结构,a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应,HF催化,(3) 含有-NH2、-NR2等的苯环,一般不发生F-C反应,-NH2、 -OH等基团因可与催化剂络合，降低芳环电子云密度，一般不利于烷基化反应。,3. 影响因素,(3) 催化剂的影响催化剂的作用在于与RX反应，生成R碳正离子，后者对苯环进攻。常用的催化剂为Lewis酸和质子酸，其中Lewis酸的活性大于质子酸。,3. 影响因素,(3) 催化剂的影响Lewis酸的活性顺序：常用的质子酸的活性顺序:催化剂的用量：一般为烃化试剂用量的1/10 （摩尔比）,Lewis酸中以无水AlCl3最为常用，主要是由于其催化活性强，价格便宜，在药物合成中应用最多。如：镇咳药地步酸钠的中间体：,70,止泻药地芬诺酯中间体的制备：,80,注意：无水AlCl3不宜用在催化多电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化反应。,3. 影响因素,(4) 溶剂当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量的苯既作反应物，又作溶剂；当芳烃为固体时，可在CS2，PE、CCl4中进行；对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚(PE)、硝酸苯中进行。,3烃基的异构化,从F-C反应机理可预测：反应中将会发生碳正离子的重排，产生烃基异构化产物。氯代正丙烷和氯代异丙烷与苯反应，都得到同一产物，异丙苯。,3烃基的异构化,溴代正丙烷和溴代异丙烷与苯反应，都得到同一产物，异丙苯。,* 温度对异构化有很大的影响。,例如：,n-PrCl用无水AlCl3催化，与苯反应，得丙烷及异丙烷混合物。在低温时其中正丙烷占优势；,提高温度后，异丙烷占优势；,3 : 2,2 : 3,4. 烃基的定位,当苯环上引入烃基不止一个时，除了得到邻、对位二烃基苯外，常可得到相当比例的间位产物。这主要与反应的条件相关。,4. 烃基的定位,如：大量的AlCl3为催化剂，甲苯在较高温度下烃化，可得到间位的产物。,(1) 当烃基的碳原子数3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加。,5 副反应,(2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,举例,乙炔及其他末端炔（RCCH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。,二、炔烃的烃化,伯卤代烷,卤代烃与炔离子反应十分容易，但有一定限制，卤代烃的结构对反应有一定的影响。只有当伯卤代物的-位置没有侧链时（RCH2CH2X），才能得到较好的产率；二卤化物与乙炔钠在液氨中反应也成功。,1烃化剂,卤代烃与炔离子反应十分容易，但有一定限制，卤代烃的结构对反应有一定的影响。伯卤代物结构的影响仲及叔卤代烃以及伯卤代烃在-位有侧链时，主要产物为卤代烃消除得到的烯。卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大,1烃化剂,卤代烃与炔离子反应十分容易，但有一定限制，卤代烃的结构对反应有一定的影响。芳卤化物不能用来烃化炔离子利用格氏试剂或金属锂也可以对炔烃进行烃化。,1烃化剂,三、格氏试剂的C-烃化,活性大小：RIRBrRClRF此反应一般只用苄卤、烯丙基卤，一级、二级卤代烃很难发生此反应。,有机金属化合物在C烃化中的应用,金属有机化合物具有高度的反应活性，可与卤代烷、磺酸酯和羰基化合物等多类化合物反应，在烷基化领域有广泛的应用。常见的金属有机化合物有Grignard试剂、有机锂试剂以及烷基铜锂等。金属有机化合物与卤代烷和磺酸酯的反应一般为SN2机理，与羰基化合物的反应一般为加成(-消除)机理，这两个反应的结果都是碳碳键的形成。,SN2机理：苄基锂与2-溴丁烷的反应。,加成(消除)机理：镇痛药阿法罗定中间体的合成。,四、羰基化合物-位C烃化,1 活泼亚甲基化合物的C-烃化,影响因素： （1）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。,（2） 烷基化反应深度活泼亚甲基上含两个氢原子，控制不同的条件可实现一烷基化和二烷基化。一般情况下，控制足量的碱及烷化剂可二烷基化，如镇痛药杜冷丁中间体的合成。,（3）引入烃基的顺序 引入两个不同的烷基时，不同的反应次序结果不同。主要影响因素为底物、烷化剂结构及空间障碍等。 一般原则：如果两个烷基较小，可不考虑次序，通过控制摩尔比可依次烷化；如果是大小不同的两个伯烷基，先引入大者；如果为一伯一仲，则先仲后伯。,异戊巴比妥中间体-乙基-异戊基丙二酸二乙酯的合成。,（4） 副反应 a 脱卤化氢的副反应 b 脱烷氧羰基的副反应c 生成醚的副反应,2 醛、酮以及羧酸衍生物-C烃化,按通用的a-碳烷化反应条件，醛往往发生羟醛缩合，故醛的a-碳烷化一般采用烯胺法(Stork反应)。 一般强的碱，如醇钠与酯反应发生Claisen缩合，不易实现a-碳烷化。用高度立体障碍的强碱，在低温下则可完成酯的a-碳烷化,酮的直接a-碳烷化,(1)位有两个氢，且空间障碍较小，(2)位有一个氢，且空间障碍较大；但脱(2)位的氢形成的烯是多取代的，比较稳定。所以从动力学角度看，脱(1)位的氢的反应速率大(即动力学控制)；而从热力学角度看，脱(2)位的氢可获得更稳定的产物(即热力学控制)。,动力学控制 动力学控制取决于碱夺取H速度， 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量热力学控制 热力学控制取决于中间体或产物的稳定程度 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱,常用强碱: 三苯甲基钠(锂)Ph3CNa 、 丁基锂、 NaH、NaNH2 、二异丙基氨基锂(i-Pr)2NLi 、 环己基异丙基氨基锂。,烯胺C-烃化烯胺:醛、酮+仲胺缩合,相排斥,90% 10% A B,A:稳定，B不稳定。要求N和C=C共平面，故A稳定。,常用试剂优点：操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上,由于烯胺的氮原子的孤对电子与双键共轭，增加了双键的电子云密度，使得双键具亲核性，可与卤代烷反应，之后经水解，重新生成醛或酮，从而完成烷基化过程，此为Stork反应。,五 相转移烃化反应,有机相 水相 有机相 水相,有机相,水相,若不加R4NCl，反应几天也得不到壬腈，加入少量R4NCl后，2h即定量得到壬腈。,加冠醚，也可达到此目的,18-冠-6,冠醚与 络合，使 转移至有机相中，加速反应进行。,节约溶剂。用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等。反应快而条件温和，后处理较容易。提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等。,季铵盐（R4N+X）或季磷盐（R4P+X）被称为相转移催化剂（phase transfer catalyst，简称PTC）。作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。,1、 O-烃化,TBAHS:四丁基硫酸氢铵,2、N-烃化,TEBA:三乙基苄基铵盐,TBAHS:四丁基硫酸氢铵,3、C-烃化,TBAHS:四丁基硫酸氢铵,