第四章注射剂ppt课件.ppt

第四章 注射剂和滴眼剂,第四章 注射剂和滴眼剂,教学内容,第一节 概述 第二节 注射剂 第三节 注射剂的制备 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 第七节 其他灭菌与无菌制剂,注射剂（injections）：指药物制成的供注入体内的一种制剂，俗称针剂。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及供临用前配成液体（溶液或混悬液）的无菌粉末或浓缩液等类型。 注射剂组成：药物、溶剂、附加剂、特制的容器。新颖注射制剂技术：脂质体、微球、微囊等,第一节 注射剂,一、概述,(一) 注射剂的分类,1. 溶液型注射剂 对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，包括水溶液合油溶液，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。2. 注射用无菌粉末 亦称粉针，指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂。一般装入安瓿或其他适宜容器中，临床前用适当的溶剂溶解或使混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。,第四章 注射剂和滴眼剂,(三) 混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。(四) 乳剂型注射剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。,(二) 注射剂的给药途径,1、皮内注射(intradermal rout，ID) 注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏性试验或疾病诊断。2、皮下注射(subcutaneous rout，SC) 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂（主要是水溶液），比口服给药吸收快而完全。注射后 5-15分钟即生效。 3、肌内注射(intramuscular route，IM) 注射于肌肉组织中，一次剂量在5ml以内。注射类型有水溶液、油溶液、混悬液及乳浊液。,4、静脉注射(intravenous route，IV) 推注(5-50ml)、滴注(100ml以上)。 油溶液和混悬液或乳浊液，一般不宜采用静脉给药，但粒径 1m的乳浊液可静脉给药。 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。5、脊椎腔注射(vertebra caval route) 注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在10ml以内。 脊椎液注射剂必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。,6、动脉内注射(intra-arterial route) 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高了药物疗效。 7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。,(三)注射剂的特点,1、剂量准确，药效迅速、作用可靠。 2、适用于不宜口服的药物。 3、适用于病情严重或不能口服用药的病人。 4、发挥局部定位作用。 5、注射给药不方便，且产生疼痛。 6、制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。,(四)一般质量要求（多选题或填空题）,1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：鲎试剂法和家兔法。 3、澄明度（可见异物）：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全。 在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。,热原（pyrogens） ：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。 组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(热原的活性中心) 、磷脂、蛋白质 热原反应：（名词解释）,第二节 热原,热原的性质（填空题）,(1) 耐热性(重点） 180 2h、250 30min、或6501min可使热原彻底破坏。(2) 可滤过性 一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。(3) 水溶性(4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。,二、热原的主要污染途径,(1)注射用水：是热原污染的主要来源； (2)原辅料； (3)容器、用具、管道与设备等； (4)制备过程与生产环境； (5)输液器具。,三、热原的去除方法,(1)高温法；250，30min以上。 (2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 (3)活性炭吸附法：针剂用活性碳， (4)离子交换； (5)凝胶过滤法； (6)反渗透法； (7)超滤法；3.015nm超滤膜。 (8)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,四、检查热源的方法(填空题）,中国药典规定热原检查采用家兔法和细菌内毒素检查法。(一)家兔法特点：家兔热源的反应与人基本相似，试验成本 低，结果可靠。操作：将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，检查家兔体温升高的情况，判断供试品中所含热源的限度是否符合规定。灵敏度约为0.001ug/mL不足：操作繁琐，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。,（二）细菌内毒素检查法特点：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素。灵敏度为0.0001ug/ml比家兔法高10倍，操作简单易行，实验费用低，结果迅速可靠。方法：凝胶法和光度测定法不足：对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。,鲎（马蹄蟹）活化石,第三节、注射剂溶剂和附加剂,（一）注射用溶剂（填空题） 1. 注射用水、2. 注射用油、3. 其他注射用非水溶剂（三）注射剂主要附加剂 缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、鳌合剂、填充剂、保护剂、助悬剂、稳定剂等（四）注射剂的等渗与等张调节（五）热原,制药用水:纯化水、注射用水、灭菌注射用水。(1)纯化水：用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。(2)注射用水：为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，是配制注射剂用的溶剂。(3)灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,1.注射用水,(1)注射用水的质量要求符合蒸馏水的检查项目（中国药典）：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定；除按蒸馏水检查符合规定外，如pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%；细菌内毒素应小于0.25EU/ml。还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80以上密封保存，并规定应于制备后12h内使用，防止微生物、微粒的再次污染。,（2）注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得。目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压蒸馏水机。注射用水必须防止内毒素产生的设计条件下生产、贮存及分装。（3）注射用水的收集、贮存 注射用水的贮存采用80以上保温、65以上保温循环或4一下无菌状态下存放，并在12小时内使用。,(5)注射用水的制备,2.注射用油,(1)植物油品种：精制麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。质量要求：无异臭、无酸败味；在10时应保持澄明； 碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56；控制过氧化物。,(三)注射剂的主要附加剂,1、注射剂附加剂的主要作用 提高注射剂的有效性、安全性与稳定性 (1)增加药物的理化稳定性； (2)增加主药的溶解度； (3)抑制微生物生长；注：静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得添加抑菌剂 (4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。,2. 常用附加剂,（一）PH调节剂 （二）抑菌剂 （三）抗氧剂 （四）渗透压调节剂：等渗（低渗、高渗）,(四)注射剂的等渗与等张调节,1.定义 (1)等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 (2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。,2.渗透压的测定与调节,低渗溶液红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液红细胞萎缩注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。 常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。,(1)冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 W（g/100ml)=(0.52-a)/b 式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的量(百分含量）； a为药物溶液的冰点下降度数； b为1%等渗剂溶液的冰点下降度数。,例： 配制3%的维生素C溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。,a=0.1053=0.315b=0.58W(g/100ml)=0.52-a/b=0.52-0.315/0.58=0.353,(2)氯化钠等渗当量法 系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。 X=0.009V-EW 例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠的量。 查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28； 氯化钠的量=0.92-22000.28=0.68g 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g调节等渗。,请用冰点下降数据法计算：,例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠的量。,一、冰点下降数据法 由题意可知：a=0.162=0.32 b=0.58W=0.52-a/b=0.52-0.32/0.58=0.345 0.3452=0.69二、氯化钠等渗当量法,请分别用冰点下降数据法和NaCl等渗当量法计算：,例： 配制3%的维生素C溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。,3. 等张调节,在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。,第四节 灭菌法,基本概念： 灭菌(the technique of sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有活的微生物（繁殖体和芽孢）的手段。 灭菌效果常以杀灭芽胞为标准。,无菌(sterility)：指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作法(aseptic technique)：指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。防腐剂或抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 消毒剂。,第四节灭菌法,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,二、灭菌与无菌技术,（一）物理灭菌技术,（二）化学灭菌法,四、冷冻干燥技术,三、空气净化技术,（三）无菌操作法,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,1、定义灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,2、无菌制剂的种类注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等； 植入型制剂：植入片等； 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。,药剂学中灭菌法的分类：（多选题）,二、灭菌与无菌技术,1、干热灭菌法（熟悉） (1)干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。(1)干热灭菌条件：一般规定为160-170，2h；170-180，1h或250，45min（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。(2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气透的油脂类(3)缺点：热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,（一）物理灭菌技术,(2)火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。(3)高速风灭菌法： 应用的风速为30-80m/s，风温度高为190。2ml的安瓿注射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌效果）。,2、湿热灭菌法,定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。类别：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。,（1）热压灭菌法（掌握） 定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下（湿热灭菌一般要求F0112分）： 1) 121，15min； (30min) 2) 116， 40min。 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。,热压灭菌器： 1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统（需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 2）常用种类：手提式热压灭菌器 卧式热压灭菌柜,灭菌操作：夹套通入普通蒸汽预热加压放置待灭菌物品抽尽空气通入纯饱和蒸汽灭菌一定时间停止通气排气减压冷却检漏,热压灭菌器使用时应注意的问题： (1)应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。 考虑灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布对灭菌效果的影响，确定灭菌条件。(2)必须将灭菌器内的空气排出。 附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出： 保证通入的是饱和蒸气灭菌； 可加快预热过程，缩短灭菌时间； 有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。,(3)灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时算起，压力应与规定压力一致。(4)灭菌完毕后，停止加热，减压至零后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待1015分钟，再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂（必须注意，以免发生工伤事故）。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。,（2）流通蒸气灭菌法 定义：指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。 灭菌条件：常压下（1.0 atm）， 100流通蒸气，时间30-60min。 适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。,（3）煮沸灭菌法定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：沸水，时间30-60min。适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。 缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。,（4）低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,影响湿热灭菌的因素 1)微生物的种类和数量：芽孢繁殖体衰老体 2)蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。,3)注射液的性质：注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提高灭菌温度或延长灭菌时间。4)介质pH：,5)药物的稳定性：因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。,6)抑菌剂的添加： 常用抑菌剂：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超过5ml的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。 供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。,定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于机械除菌方法。 适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。,3、过滤灭菌法,4、射线灭菌法,（2）微波灭菌法定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。 特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗.,（3）紫外线灭菌法定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。 灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。 适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；,定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。常用的方法：（1）气体灭菌法和（2）化学杀毒剂灭菌法。,（二）化学灭菌法,(1)气体灭菌法 定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒.品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等,(2)化学杀菌剂灭菌法定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用范围：常适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：0.1-0.2新洁尔灭溶液、75乙醇、1聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。,(一)概述 空气净化：指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法。空气净化分为工业净化(尘埃粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。 (二)洁净室空气净化标准 1、含尘浓度 单位体积（每升或每立方米）空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。,三、空气净化技术,空气洁净标注和洁净室的标准,我国药品生产质量管理规范附录对药品生产区域的净化标准划分为四个级别，即100级、1000级、10000级和300000级。,第五节 注射剂的制备,二、注射剂的容器和处理方法,(一) 注射剂容器 有颈安瓿与粉末安瓿两种。安剖的颜色有无色透明和琥珀色两种,第四章 注射剂和滴眼剂,（二）安剖的处理1.安剖的洗涤 洗涤用水应用新鲜注射用水。2.安剖的干燥和灭菌 一般安剖洗净后要在烘箱内120-140温度下进行干燥，若用于无菌操作或低温灭菌还需180干热灭菌1.5小时。灭菌后的安剖存放柜应有净化空气保护，安剖存放时间不应超过24小时。,配制油性注射液一般先将注射用油在15016012小时灭菌，冷却后进行配制。,四、注射液的滤过,(1) 垂熔玻璃滤器 。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。特点垂熔玻璃滤器化学性质稳定，吸附性低，一般不影响药液的ph，每次使用前要用纯化水反冲。,（2）微孔滤膜 微孔滤膜在注射剂应用较多常用于注射液的精滤和过滤除菌。特点：孔径大小，孔隙率高，截留能力强，滤速快，不影响药液的ph，不滞留药液，有利于提高注射液的澄明度。其缺点是易于堵塞。,五、注射液的灌封,(一)手工灌封,(一)机械灌封,移动齿档送安瓿；灌注针头下降；灌注药液入安瓿；灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。,五、注射液的灌封,五、注射剂的灭菌和检漏,(一) 注射剂的灭菌 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。注射剂的灭菌主要采用湿热灭菌法。对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌10030分钟，1020ml安瓿使用10045分钟。凡能耐热的产品，宜采用11530分钟灭菌。,六、注射剂的质量检查,制备注射剂必须经过质量检查，包括含量、ph以及特定的检查项目。还包括中国药典规定的各项检查，包括装量、可见异物、无菌检查、热源或内毒素检查等。,注射剂检查项目：（多选题）,一、装量检查二、可见异物 可见异物检查法有灯检法和光散法。三、无菌检查四、细菌内毒素或热原检查五、其他检查 如注射用浓溶液进行不溶性微粒检查、降压物质的检查等。,八、注射剂的举例,(一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection) 处方 0.5% 2%：盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g0.1 mol/L盐酸 适量 适量注射用水加到 1000ml 1000ml,维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection,处方维生素C 104g依地酸二钠 0.05g碳酸氢钠 49g亚硫酸氢钠 2g注射用水加到 1000ml,