肾性贫血诊治进展ppt课件.pptx

,刘爱英包头市中心医院肾内科,肾性贫血国际指南的更新进展,目录,慢性肾脏病与贫血,2,肾性贫血国际管理指南的比较，建议,3,促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血的关键,1,小结,4,CKD: 超过10%的发病率 - 全球性的挑战,美国，日本，西班牙， 伊朗，台湾的患病率均 超过10%,王海燕教授：中国慢性肾脏病患病率的横断面调查Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross-sectional survey. Lancet 2012; 379: 815822CKD (eGFR60+白蛋白尿)患病率: 10.8%中国成人中约有1.19亿CKD患者CKD的知晓率:12.5%,McClellan W, et, al. Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1501-10.,.,美国一项大型，横断面调查，多中心研究，纳入5222例成年非透析患者，结果 显示CKD患者的贫血发生率47.7%。,（%）,（g/dL）,CKD非透析患者合并贫血的发病率高,林攀, 等. 复旦学报(医学版), 2009, 36(5): 562-565.,我国CKD患者贫血的发生率,人体多个系统均受到贫血的影响,心血管系统,心动过速乏力左室肥厚,中枢神经系统,情绪变化认知功能变化,消化道,不规律的肠道运动,免疫系统免疫缺陷肾脏功能,灌注减低液体潴留,肌肉骨骼系统肌肉无力生殖系统,月经不调性欲缺乏,Ludwig H, Strasser K. Semin Oncol 2001; 28(Suppl 8): 7-14,贫血是导致CKD患者CVD和死亡率升高的危险因素,Liu M, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(19):2918-26. Bondugulapati LN, Shandilya S. Curr Opin Lipidol. 2015;26(4):353-4.,针对传统风险因素的治疗并未能很好 的降低CKD患者的心血管事件风险1,2,普通人群,63%伴有CVD,5.8%伴有CVD,强烈表明一定有“miss link”的风险 因素存在，例如贫血,CVD：心血管疾病,CKD人群（伴有贫血）,普通人群,Hb水平过低过高均增加贫血患者心血管风险,Hb水平（g/dL）一项前瞻性队列分析研究，纳入58058名维持性血液透析患者。,Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191,高Hb目标值导致复合终点事件发生风险增加,高Hb目标组13.5g/dl,1. Ajay K, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2085-2098.,一项多中心开放性随机对照研究，纳入1432名CKD贫血患者（Hb11g/dl），Hb目标值为11.3或13.5g/dl。*复合事件：死亡，心梗，因充血性心衰住院而不进行肾移植手术，或卒中,34%,低Hb目标组11.3g/dl高目标 vs. 低目标事件发生例数：125 vs. 97 HR=1.34（1.031.74）Log rank检验 p=0.03,复合事件发生率（%）,高Hb使血液粘度增加，血压增加，死亡率增加;ESA和/或铁剂本身的副作用;导致EPO低反应的合并症;,高血红蛋白靶目标组死亡率高,指南修订围绕的核心如何制订Hb靶目标？如何减少ESA及铁剂用量，减轻副作用？,近年国际肾性贫血指南的变迁,2012KDIGO肾性贫血指南,治疗中国专家共识2013 EBPG欧洲慢性肾衰竭 患者贫血治疗最佳实践指南,2015 英国NICE卫生保健优化研究 所指南2014肾性贫血的诊断及,2017 英 国肾 脏病协会 (RA)-慢性肾 病贫血管理 指南,目录,慢性肾脏病与贫血,2,肾性贫血国际管理指南的比较，建议,3,促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血的关键,1,小结,4,国际肾性贫血指南的比较,不同指南CKD贫血的定义,Hb达标与维持稳定是肾性贫血治疗的主要目标,ESA起始治疗时机,密切监测Hb水平,及时调整药物治疗剂量,肾性贫血治疗的最佳目标是使Hb成功达到目前指南推荐的目标水 平，且使Hb水平成功稳定维持在目标范围以内。Hb达标,Hb维持稳定,肾性贫 血治疗 目标,）,不同指南推荐ESA治疗的时机、Hb水平,成人、青年和2岁以上的儿童：100-120g/L2岁以下的儿童：95-115g/l,2017 英国肾脏病协会指南,ESAs的应用,建议Hb100g/L 的CKD患者，如果能改善生活质量、避免输血风险、考虑肾移植，建议应用ESAs,关于ESAs药物的选择，基于当地医院可获得的ESA即可。,ESAs的初始计量根据患者的HB和CKD的分级决定 2B,CKD患者评估贫血频率,评 估 频率,凡临床症状、体征或其他医学指标提示贫血时,应及时测Hb,对无贫血病史，未使用EPO的患者,CKD1-3期，至少每年测量Hb1次CKD4-5期，未开始接受透析治疗者，至少每6个月 测量Hb一次CKD5期和透析患者，至少每3个月测量Hb一次对有贫血病史，无论是否使用EPO治疗的患者CKD3-5期未接受透析和CKD5期接受腹膜透析治疗的患者，至少每3个月测量Hb一 次；CKD5期接受血液透析的患者至少每月测量Hb一次,2014中国专家共识,2017 英国肾脏病协会指南 评估肾性贫血的实验室指标,治疗CKD贫血前需进行初步临床和实验室评估（1A) 实验室评估应包括以下检查（1B）全血细胞计数（FBC): 红细胞指数、平均红细胞血红蛋白含 量（MCH)、平均红细胞体积（MCV)、平均红细胞血红蛋白 浓度（MCHC）、白细胞计数、血小板计数绝对网织红细胞计数，评估骨髓反应评估机体铁状态血清铁蛋白血浆/血清C-反应蛋白（CRP),2017年6月英国肾脏病协会（RA）指南,2017 英国肾脏病协会指南寻找贫血的原因及检测,血清B12和叶酸浓度溶血试验（血浆/血清珠蛋，乳酸脱氢酶，胆红素，Coombs试验）血浆/血清/蛋白电泳，血红蛋白电泳游离轻链，骨髓检测。建议所有接受ESAs治疗的患者检测血压，出现高血压的患者给予降低血容量和或降压治疗(1A)。常规接受ESA治疗的CKD患者无需常规监测促红细胞生成素抗体(2A)。,指南,SF/TSAT阈值的指南建议,2012KDIGO,CKD患者不使用铁或ESA：如果没用ESA，且TSAT30，SF500ng/mL的情况下，需要增加Hb水平， 则建议使用铁剂；,用ESA治疗的CKD患者未使用铁：如果希望Hb增加或ESA剂量的降低，且TSAT30和SF500ng/mL，,推荐铁剂治疗。如果SF500ng/mL或TSAT30，不建议使用铁剂。,2013ERBP,CKD患者贫血不使用铁或ESA：如果TSAT30和SF500ng/mL。不用铁而用ESA的CKD患者：如果希望在不增加ESA的情况下要增加Hb，并且TSAT30，SF300ng/mL，则建议铁剂治疗。,2014中国专家 共识,对于未接受铁剂或 ESAs治疗的成年CKD贫血患者，TSAT30% 且SF500ng/mL，则尝试使用静脉铁 剂；在 CKD 非透析患者中，或尝试1-3个月的口服铁治疗，若无效改用静脉铁；对于已接受ESAs治疗但未接受铁剂治疗的成年CKD贫血患者：若需要提高Hb水平或希望减少ESAs剂 量，且TSAT30% 、SF500ng/mL，则推荐静脉铁。,2015NICE2017英国肾脏 病协会,CKD患者不使用ESA：在开始使用ESA之前，如果TSAT800ng/mL）应 先用铁剂；CKD贫血患者使用ESA：使用铁以达到TSAT20，SF100ng/mL（除非SF800ng/mL）,2017 英国肾脏病协会指南,铁缺乏纠正治疗,非血液透析患者静脉补铁时，大剂量，低频率静脉补铁可作为成人、青 少年维持铁充足状态的治疗方法。考虑以下情况：-患者本人或家属意愿 ；-复苏设施的供应-护理、治疗成本；药品供应成本 ； -能否获得静脉铁剂,接受 ESA 治疗的成人和青少年患者，有静脉补铁禁忌症或征求患者意见 后，不同意静脉补铁的，可给予口服补铁。不推荐应用铁剂使得SF800ng/mL；如果SF500ng/mL，重新评估机体铁 状态，慎用铁剂（1B)。血清铁蛋白持续800ug/L，CRP正常，提示可能存在铁超载。（1B）,2017英国肾脏病协会指南,不同指南推荐铁状态的评价及检测频率,2017英国指南推荐：SF、TSAT、HRC、CHr； HRC、CHr 更加敏感和稳 定SF:血清铁蛋白TSAT:转铁蛋白饱和度 CHr：网织红细胞血红蛋白含量%HRC：低色素红细胞百分比,不同指南推荐输血治疗原则与注意事项,项,2017年英国肾脏病协会（RA）指南推荐：,CKD贫血患者，特别是肾移植受者，应避免红细胞输 血，尽可能降低受体同种致敏风险。（1A）必须进行红细胞输血时（急性失血、急性溶血或 严重脓毒症）应遵循输血指南要求，而不是依据Hb控制目标。（1B）,目录,慢性肾脏病与贫血,2,肾性贫血国际管理指南的比较，建议,3,促红细胞生成素、铁剂是纠正肾性贫血的关键,1,小结,4,CKD患者肾脏EPC减少导致血浆EPO水平下降,Koury MJ, et al. Nat Rev Nephrol. 2015;11(7):394-410.,通常，CKD患者的肾脏EPC减少，导致血浆EPO水平下降，从而引起贫血因此，增加外源性EPO可有效治疗贫血EPC：EPO生成细胞,TPO,EPO不足是造成肾性贫血的主要原因,铁,肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成EPO的产生相对或绝对不足，以及在尿毒症患者 血浆中的一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而导致的贫血，其中EPO最为突出红细胞生成,尿毒症毒素,炎性细胞因子,失 血,肾性贫血的机制,Hepcidin,erythroferrone,EPO：促红细胞生成素Hepcidin:铁调素,EPO是治疗CKD贫血的重要方法,EPO是国内外指南推荐的治疗肾性贫血的一线治疗药物，自1986 年后一 直用于肾性贫血的治疗，目前已有近30年临床应用经验，循证证据证实EPO治疗肾性贫血安全有效,KDIGO. 2012.肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组. 中华肾脏病杂志, 2013, 29(5): 389-392.,EPO是治疗CKD贫血的一线治疗药物,EPO可有效减少肾脏组织损害,研究结果：病理损伤评分提示庆大霉素联合重组人促红素用 药可有效减少肾脏组织损害，优于对照组 (P0.05)。研究结论：EPO具有肾脏保护作用。,Rafieian-Kopaei M et al.Erythropoietin ameliorates genetamicin-induced renal toxicity.J Nephropathol. 2012 Jul;1(2):109-16.,病理损伤评分,5,4,3,210,*,* ,* ,12第1组：假手术组第3组：庆大霉素10天+重组人促红素10天*较假手术组具有显著差异，P0.05,3第2组：庆大霉素10天（阳性对照组） 第4组：庆大霉素+重组人促红素10天较阳性对照组具有显著差异，P0.05,4,EPO可防止氧化诱导的细胞凋亡,Sharples EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2115-24.,LY294002 和 Wortmannin （PI3K抑制剂），AG490（Jak2磷酸化抑制剂）对细胞有氧化损伤作 用，且呈剂量依赖性。,EPO可使细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性,EPO可显著缓解PI3K和Jak2抑制剂对细 胞的氧化损伤,LDH定量的细胞损伤水平（%）,LDH定量的细胞损伤水平（%）,肾脏I/R大鼠模型中，HK-2细胞系中使用外源性H2O2构造诱导自由基介导的氧化损伤。HK-2细胞 损伤用LDH水平定量H2O2处理后，细胞显著死亡经EPO处理后，细胞损伤减轻，且呈浓度依赖性I/R：缺血再灌注LDH：乳酸脱氢酶,EPO可逆转血清饥饿后的细胞凋亡,Sharples EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2115-24.,与对照相比，血清饥饿可降低细胞生存力经EPO处理后，降低的活力可恢复，且呈 现剂量依赖性增值（P0.001）,HK-2近端肾小管上皮细胞损伤与DNA碎片数量显著相关EPO处理后可显著减少DNA碎片数量,EPO可增强血清饥饿细胞的生存活力,EPO可显著逆转细胞凋亡,DNA片段表示的细胞损伤情况,细胞生存能力,血清饥饿（serum-starved）：是指降低培养液中的血清浓度，如从10%降到无血清或2%，使所培养的细胞因缺乏血清中的生长因子而不能分裂,EPO显著减少肾小管上皮细胞凋亡和坏死性细胞死亡,I/R时，每高倍镜视野肾小管凋亡细胞显著增加经EPO处理后30分钟，凋亡细胞显著减少,I/R时，急性肾小管坏死组织评分显著增加（总分 300）经EPO处理后30分钟，即可观察到评分降低,EPO可抑制 I/R引起的肾小管 上皮细胞凋亡,EPO可抑制 I/R引起的 坏死性细胞死亡,每高倍镜视野肾小管上 皮细胞核数量,坏死性细胞死亡（necrotic cell death）：即坏死性凋亡，指活体内，局部组织的单个细胞的程序化死亡。是由于体内外因素触发细胞内预存的细胞 主动死亡方式Sharples EJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2115-24.,早期EPO治疗,可更好改善非终末期肾病贫血患者Hb水平4项EPO治疗非终末期肾病患者的随机对照研究均显示早期治疗效果更优,Kuriyama S, et al. Nephron. 1997;77(2): 176-85；J Am Soc Nephrol 17: S262S266, 2006 。,未来发展,进一步规范使用ESAs应遵循下列原则：用药前选择合适的时机，用于合适的患者；用药时选择适宜的剂型、给药途径和初始剂量；用药后适时监测评估及时调整ESAs,力戒Hb忽高/忽低HIF稳定剂、EPO模拟肽（EMPs）、EPO基因疗法等新型疗法层出不穷，期待新的更好的ESAs问世。,EPO治疗后Hb未达标的重要原因：铁缺乏,Christina E, et al. Blood Reviews.2010.24: 3947. Nurko S. Cleve Clin J Med. 2006;73(3):289-97.汪关煜, 等. 中华内科杂志. 2000;6(39):380-383.,EPO促进红细胞生成，铁是红细胞合成的重要原料。,透析患者多种因素易导致铁缺乏,网状内皮巨噬细胞,CKD抑制网状内皮巨噬 细胞释放铁，造成功能 性缺铁,转铁蛋白,铁摄入不足肠道铁吸收减少,转铁蛋白向骨髓运输 铁的能力下降,1. Tong EM, et al. 2001;21(2):190-203.2. Nurko S. Cleve Clin J Med. 2006;73(3):289-97.,血液透析患者由于透析、反复采血等原因 每年丢失3-5g铁1是普通人群的10-20倍，造 成绝对性缺铁2,EPO缺乏影响铁的吸收和利用,EPO,铁,铁调素,EPO的相对或绝对不足导致肾性贫血的发生，而EPO减少，炎性因子 刺激，则会引起肝脏合成铁调素增多，最终导致铁的吸收及利用障碍,Fas Ag,细胞 凋亡,+, 铁吸收,EPO产生,Fas Ag: Fas抗原，Fas抗原是型跨膜糖蛋白，是一种肿瘤坏 死因子受体超家庭成员，通过与受体结合可介导细胞凋亡。,+,氧诱导因子(HIFs)对EPO生成的综合调控,HIF,铁调素,转铁蛋白,转铁蛋白受体,EPO受体,EPO,肠道吸收铁 巨噬细胞释放铁,铁转运至 骨髓细胞,红细胞生成,膜转铁蛋白,DMT1DcytB,静脉铁可被迅速动员和释放入网状内皮系统，立即为骨髓红细胞生成所用,Knutson M, et al. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2003;38(1):61-88.,静脉铁网状内皮系统（RES）,荟萃分析结果显示：静脉铁剂较口服补铁更有效提高血红蛋白水平,Rozen-Zvi B,et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(5):897-906.,静脉铁剂联合或不联合EPO提高透析患者Hb水平优于口服补铁,静脉更好,口服更好,加权均差（随机）95%CI,权重%,加权均差（随机）95%CI,研究,总计（95CI） 异质性检测 总体影响检测,静脉补铁联合EPO应答率显著高于 口服联合EPO,应答患者百分比,Li H, et al. Perit Dial Int. 2008;28(2):149-154.,P0.005,静脉补铁联合EPO治疗8周，Hb增加1.5g/dL患者比例 显著高于口服补铁联合EPO治疗,铁剂应用的未来,肾脏疾病储存铁减少，循环铁减少，铁利用不足造成铁缺乏， 铁调素/运铁素轴是铁代谢的重要调节系统。低色素红细胞比例（HRC)、网织红细胞血红蛋白含量(CHr)、网织红细胞血红蛋白等价物（Ret-He)是评价铁缺乏的首选指标， 转铁蛋白饱和度（TSat)联合血清铁蛋白（Ferritin)可以作为 替代指标。口服铁剂、静脉铁剂如何合理使用，是未来探索的问题。,小 结,CKD患者（即使早中期）贫血发生率高，与心、肾预后及生活质量密切相关国际贫血指南强调贫血的诊断，合理靶目标和个体化治疗（ 诊断HB11g/dl,HB目标10-12g/dl，监测： HRC、CHr、CRP,限制输血）肾科医生正确把握治疗时机，个体化给予ESAs及铁剂治疗，及早纠正，严密随访,谢谢聆听,