长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用 课件.ppt

长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用（专家建议）,目录,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势CCB的使用方法/不良反应/注意事项,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症5075的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,肾功能损伤导致CVD发生危险升高,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,肾功能损伤导致CVD死亡危险升高,Hillege HL, et al. Circulation.2002;106:1777-1782.,n=40548,UAC增倍的心血管死亡RR 1.29(95%CI:1.18-1.40)，非心血管死亡RR 1.12(95%CI:1.04-1.21),积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,平均动脉压 (mm Hg),GFR 下降 (ml/min/year),-10,-8,-6,-4,-2,0,98,100,102,104,106,108,110,r = 0.66; p 0.05,对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Zanchetti A, et al. Journal of Hypertension. 2002;20:2099-2110.,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Jafar TH, et al. Ann Intern Med. 2001;135:73-87.,11项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析,慢性肾病高血压需要更严格的血压控制目标,美国JNC 7/ 2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004 （实用本） 合并肾病的高血压个体 130/80mmHgWHO/ISH 高血压防治指南蛋白尿少于1g/d的个体 130/80mmHg蛋白尿等于或超过1g/d的个体 125/75mmHg,Chobanian A, et al. JAMA, 2003;289:2560-72.Journal of Hypertension, 2003;21:1011-53.高血压杂志. 2004;12(6):483-6.J Hypertens, 1999, 17:151-183,多数患者需联合用药以达降压目标,DBP = 舒张压; MAP = 平均动脉压,所用降压药物数量,Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,慢性肾病高血压患者降压药物的选择,由于肾实质性高血压病人常需终身服药，要尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物当合并高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，对降压药的选择尤其需要注意,目录,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势CCB的使用方法/不良反应/注意事项,CCB：联合降压治疗的理想配伍用药,CCB可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、-受体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效，临床上具有较广的应用范围,Journal of Hypertension, 2003;21:1011-53.,HOT用药方案,第一步,波依定 5mg,*,波依定 10mg + 倍他乐克 25mg BID/低剂量ACEI,波依定 10mg + 倍他乐克 50mg BID/高剂量ACEI,波依定 10mg + 倍他乐克 50mg BID /高剂量ACEI+低剂量其他降压药(受体阻滞剂/ACE抑制剂)/利尿剂,*治疗二周血压DBP仍大于90mmHg,第二步,第三步,第四步,第五步,*,*,*,波依定 5mg + 倍他乐克 25mg BID /低剂量ACEI,Hansson L, et al. Lancet. 1998;351(9118):1755-62.,循证证据：CCB降压疗效确切,92%,DBP90mmHg,DBP90mmHg,8%,Hansson L, et al. Lancet. 1998;351(9118):1755-62.,HOT研究：92%的病人舒张压达到了90mmHg以下；亚洲人降压达标率更高达97,n=18,790y=3.8年,基于非洛地平的五步用药方案,循证证据：CCB降压疗效确切,血压治疗前随访 624终点低SBP (mmHg)170 (15)142 (15)141 (14)141 (15)高172 (17)144 (16)141 (17)141 (17)低DBP (mmHg)105 (4)84 (7)83 (7) 83 (7)高106 (4)85 (8)82 (8) 82 (9)标准误(SD),血清肌酐水平,Hypertension Unit. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,在整个3.8年观察期内，无论基础血清肌酐水平的高低（1.5mg/dl及1.5mg/dl)，均可有效降低收缩压及舒张压,循证证据：CCB降压疗效确切,ALLHAT：基于氨氯地平的治疗方案舒张压达标率达92,Wright JT, et al. JAMA. 2002;288:2981-97.,循证证据：CCB降压疗效确切,血压(mmHg),收缩压,舒张压,周,164.8 15.8,151.0 15.1,144.1 13.6,139.3 12.0,135.9 10.5,133.69.6,98.3 10.1,90.8 9.3,86.9 8.4,84.2 7.6,82.3 7.0,80.9 6.6,0,HOT- China,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,N=53,040,原发性高血压患者,循证证据：CCB降压疗效确切,循证证据：CCB降压疗效确切,VALUE研究显示：基于氨氯地平的治疗方案降压优于氯沙坦，起效更快,Jullus S, et al. Lancet 2004; 363: 202231.,0-2-4-6-8-10-12-14-16,P0.05,P0.01,两种治疗方案对原发性高血压患者降压效果的比较,收缩压,舒张压,血压下降mmHg,非洛地平5mg+依那普利5mgn=109,依那普利10mgn=108,CCB联合ACEI进一步降低血压,William J, Am J Hypertens 1999; 12: 691-6,0-2-4-6-8-10-12-14-16-18,收缩压,舒张压,卧位血压较安慰剂下降（mmHg）,依那普利(5-20mg),非洛地平(5-20mg),非洛地平+依那普利,LM Wing, et al , Blood Press, 1994, 3(1-2): 90-6,-5,-3*,-13*,-5*,-18*,-7*,与安慰剂比较，*P0.05,* P 0.01与依那普利比较， P0.05， P 0.01,CCB联合ACEI进一步降低血压,配伍ACEI或者ARB使用，使血压控制达目标值，CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一,CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压,（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,ACEI 联合CCB有效控制血压,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,-3.2,-4.7,-4.8,-6,-4,-2,0,非洛地平雷米普利,雷米普利,非洛地平,(ml/min/y),GFR下降,(N=45),(N=41),(N=50),*,*,*,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,* 与基线(0)相比p0.001,y=1年,ACEI联合CCB更有效延缓肾病进展,雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）,CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,结论：ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾病患者的有效治疗策略,CCB联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压,Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9.,前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利 10-30mg/d联合治疗 5/10-15/30mg/d每6月检查1次Bp、UAE等,共4年,ACEI联合CCB进一步降低血压,Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9.,各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P0.001)联合治疗组28.7/17.1(与单药治疗组相比, P0.01),ACEI联合CCB治疗肾脏保护效果更好,Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9.,N=309,高血压糖尿病患者,联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗,CCB联合治疗有效降低难治性高血压肾病患者血压,25020015010050 0,收缩压,舒张压,n=8,mmHg,治疗前 6个月 12个月 24个月,Hetlitz H, Kidney International; Vol 4.Suppl.36 (1992).pp.s-110-3,应用受体阻滞剂，卡托普利，利尿剂，肼苯哒嗪等药物后血压未有效控制的难治性高血压伴肾功能损害患者，加用非洛地平510mg/d,众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联用CCB：RENNAL：77.9%MICROHOPE： 46.3%,CCB:ACEI和ARB的常用配伍药物,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9.N Engl J Med. 2000;342:145-53.,研究显示，CCB还具有非血液动力学方面的作用减轻肾缺血再灌注损伤预防环孢素A导致的肾损伤抑制细胞外基质的沉积刺激内皮细胞产生NO,CCB:非血液动力学方面的作用,CCB:减轻肾脏的缺血性损伤,非洛地平组（45nmol/kg.iv）,Thalen PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1991; 343:411-17,*,*P0.05，与对照组相比,0%,50%,100%,对照组,N=10,N=9，大鼠,大鼠存活率（）,CCB:减轻肾脏的缺血性损伤,Thalen PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1991; 343:411-17,Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34,300,250,150,200,对照组非洛地平组,CCB: 预防环孢素A导致的肾损伤,GFR (ml/min）,50,40,30,20,RPF (ml/min ),50,40,30,20,RPF：肾血浆流量GFR：肾小球滤过率,100,6周,12周,300,250,150,200,100,6周,12周,N=31,N=30P0.05,N=31,N=30,N=27,N=24P0.01,N=27,N=24P=0.05,NS,CCB:抑制细胞外基质的沉积,Roth M, et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:547882,Roth等研究了CCB对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用,CCB:抑制细胞外基质的沉积,Roth M, et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:547882,CCB能抑制I、III、IV型胶原合成CCB能增强MMPCCB能抑制TIMP,CCB:增强内皮细胞的NO合成,Ding YX, et al. Hypertension.1998;32:718-23.,增殖期内皮细胞,静止期内皮细胞,*P0.05*P0.01Felo-5：非洛地平10-5 mol/LFelo-6：非洛地平10-6 mol/LFelo-7：非洛地平10-7 mol/L,非洛地平明显增加内皮细胞NO的生成钙离子依赖性NOS的活性内皮NOS(eNOS)蛋白总量,CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势,CCB可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、B-受体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效，临床上具有较广的应用范围 降压效果明确，迅速、有效，无种族、年龄差别，个体差异较小。疗效不受食盐摄入量的影响，尤其适用于治疗难达标的老年人收缩期高血压,适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群。耐受性好，对钾、尿酸、脂质及糖的代谢没有不良影响。可以用于合并糖尿病、呼吸疾病、外周血管疾病以及脂质紊乱的慢性肾脏病病人。CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量具有减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化作用，在减少心脑并发症方面有一定优势可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压,CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势,实验研究显示，CCB可能具有非血液动力学的肾脏保护作用具有拮抗肾脏缺血再灌注损伤预防环孢素A导致的肾损害等作用抑制细胞外基质的沉积刺激内皮细胞产生NO,CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势,CCB在慢性肾病高血压治疗中的地位,配伍ACEI或者ARB使用,使血压控制达目标值，CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB,目录,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势CCB的使用方法/不良反应/注意事项,使用方法,长效CCB的降压作用是缓慢渐进出现的，用药剂量应从小剂量开始，逐渐加量服药1周左右开始出现明显的降压作用，最大降压效果在用药46周之后若非血压极高需要迅速降压，应逐渐将血压降至目标水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个体情况进行调整。老年人尤其如此，避免降压过度,CCB具有良好的耐受性，大多数副作用是轻-中度的，新型的长效二氢吡啶类CCB的副作用更少,不良反应,不良反应,注意事项,CCB对系统血压的有效控制可以克服其扩张肾脏入球小动脉的弊端，即充分降压达目标值后，并不造成肾小球的高滤过、高灌注，使肾小球内的血液动力学变化得到改善，达到肾脏保护的作用。CCB与ACEI联合应用可起到互补效果，发挥更大的肾脏保护作用长效制剂多为特殊控制/缓释剂型，不能咀嚼或者掰断后服用,心肌梗死急性期、心源性休克、颅内出血与脑卒中急性期颅内压增高患者禁用CCB。合并有严重心力衰竭患者应慎重使用CCBCCB的扩血管作用是逐渐产生的，但与其它外周血管扩张药物合用时仍需谨慎，避免口服后出现急性低血压，特别是有严重主动脉瓣狭窄的病人维持性血液透析患者应用CCB时，需注意药物的蛋白结合率和表现分布容积。长效制剂透析后无需补充给药,注意事项,