遗传性大肠癌课件.ppt
遗传性大肠癌 Hereditary Colorectal Cancer,学习目标,通过本课程，了解大肠癌的构成及如何发现遗传性大肠癌掌握家族性腺瘤性息肉病的诊断和预测及处置原则通过病例分析掌握遗传性非息肉病性大肠癌的诊断及处置原则。了解诊断HNPCC有关的分子生物学检测技术重点掌握各种遗传性大肠癌的监测和随访,主要内容,一、概述,二、家族性腺瘤性息肉病,三、遗传性非息肉病性大肠癌,四、幼年息肉病综合征,五、黑斑息肉,一、概 述, JPS ?%,大 肠 癌 的 构 成,遗传性大肠癌,家族倾向20,明确遗传5-10常染色体显性方式遗传,幼年性息肉病 Juvenile Polyposis(JPS),黑斑息肉病综合征 PeutzJeghers (PJ),遗传性非息肉病性大肠癌 HereditaryNonpolyposis colorectal Cancer (HNPCC),家族性腺瘤性息肉病 Familial adenomatous polyposis（FAP),如何发现遗传性大肠癌,1.癌症家族史：家系谱；癌的部位；患癌年龄；有无多原发癌；临床表现；有无癌前病变,2.依据临床表现确定遗传性大肠癌综合征的分类及处置原则,先证者及高危亲属的DNA试验和遗传学劝告,遗传学预测和干预治疗,二、家族性腺瘤性息肉病,Familial adenomatous polyposis (FAP),家族性腺瘤性息肉病（FAP）,临床表现：,可以出现腹泻、贫血等肠道症状,胃、肠镜检查：结肠成百上千个腺瘤性息肉，胃、小肠、壶腹周围也可见到息肉，甚至癌,肠外表现：双侧先天性视网膜色素上皮增生,胰、胆和肾上腺肿瘤；甲状腺癌,肝母细胞瘤；肠系膜纤维瘤,图片,FAP的变异型,Gardner综合征：FAP伴发骨瘤、皮脂腺囊肿、脂肪瘤、纤维瘤减弱型FAP（AFAP）:较少的结肠息肉（100），胃底息肉及FAP的肠外表现Turcot综合征：FAP伴发脑髓母细胞瘤,诊断和预测,诊断方法：联合内镜检查及遗传学试验遗传学预测：根据先证者APC基因突变位点，检测未患病健康家系成员，可预测他们的将来,筛检与监测,APC基因携带者应从10-12岁开始，进行结肠镜筛检。APC基因突变阴性者，在18、25和35岁各行1次乙状镜检查对于不了解基因突变情况的家族成员，10-15岁每年进行一次乙状结肠镜检查，26-35岁每2年，36-50岁每3年1次结肠镜检查上述人员均要进行上消化道检查注意甲状腺瘤和肝母细胞瘤（胎甲球蛋白和B超）,处置原则,FAP患者：,全结肠切除/次全切除,APC基因携带者：,结肠镜发现息肉或镜下切除；绒毛状腺瘤或中度以上异型增生，每2-3个月一次肠镜随访，环腔息肉或多发息肉应切除结肠,处置原则,关于化学预防：,多数文献报告阿司匹林/舒林酸/COX-2抑制剂可预防FAP癌的发生，也有人认为小剂量阿司匹林有一定疗效，也有报告认为效果不确切，尚需临床论证,我们的治疗经验：,明确诊断息肉恶变全结肠切除/次全切除化学干预长期维持及监测,图片,三、遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）,遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）,临床表现：无特殊的临床表现。然而这种大肠癌有如下特点：,具有显著的家族聚集倾向（也可为肠外癌）,肿瘤多位于右半结肠,发病年龄轻,易于出现同步癌和异时癌,肿瘤分化较差,癌前病变为扁平腺瘤，癌变速度较快,预后相对较好,图片,图片,HNPCC的变异型,Muir-Torre综合征：,大肠癌/腺瘤；皮脂腺瘤/角化棘皮瘤/皮样囊肿,Turcot综合征（与FAP不同）：,大肠癌/腺瘤伴脑胶质细胞瘤,HNPCC发生的分子遗传学基础,2P16_hMSH2（60%）3P21_hMLH1（30%）2q31_hPMS17q11_hPMS22P16_hMSH6,错配修复基因突变：,MMR 基因核苷酸突变序列举例,HNPCC临床诊断标准,Amsterdam l诊断标准：,至少累及两代人,1个大肠癌在50岁以前发病,家族中有3个以上组织学证实的大肠癌，其中之一是另外2个的一级亲属,排除了FAP,Amsterdam l l诊断标准：,增加了HNPCC伴随癌，其余与l标准同,伴随癌：胃、子宫内膜、肺、卵巢、胰腺、肝胆、皮肤、泌尿等,Bethesda指南*,1. 符合Amsterdam标准2. 发生两个HNPCC相关癌的个体（包括同步或异时癌）3. 大肠癌患者的一级亲属在45岁以前诊断为大肠或子宫内膜癌/40岁以前诊断为大肠腺瘤*进行MSI检查的指征,诊断HNPCC有关的分子生物学检测技术,微卫星检测,微卫星检测,错配修复基因测序,DHPLC 依靠温度分离异源、同源二聚体,DHPLC 依靠温度分离异源、同源二聚体,HNPCC家系高危个体的筛见检及临床干预,筛检家系中的一级亲属的突变基因 “健康成员”携带突变基因,进行消化道内镜检查及其它检查,镜下肿瘤切除-预防肿瘤发生,临床干预提示:HNPCC家系遗传学筛检有助于大肠肿瘤的早期发现和早期治疗,癌前病变,图片,“非提起征” 阴性浸润深度限于粘膜（m）层或粘膜下浅层（sm1）的癌可以EMR切除,病例,家系图,家系图,家系图,关于HNPCC腺瘤,对“非息肉”的误解右半结肠的扁平腺瘤小，但呈现晚期表现（绒毛状、高度异型增生）预示HNPCC腺瘤进展快HNPCC癌预后好于散发性大肠癌,临床随访与监测的价值,HNPCC家族相关癌的发生率：累计到70岁以前，结肠癌82%，子宫内膜癌60%，胃癌30%，卵巢癌12%，膀胱、输尿管癌4%，脑肿瘤3.7%，肾3.3%，胆系2%一个15年的前瞻性研究表明：HNPCC家族的儿童，每3年一次结肠镜检查，发生结肠癌的危险减少了62%；在随访期间，几乎未发现因结肠癌死亡者,处置原则,HNPCC患者：,切除结肠，做回肠直肠吻合，每年结肠镜监视余下的直肠,基因携带者：,切除所发现的息肉，甚至预防性切除结肠和回肠直肠吻合,关于化学预防：,阿司匹林/舒林酸/COX-2抑制剂预防HNPCC癌的作用说法不一，尚需临床论证,关于HNPCC研究的意义,符合Amsterdam标准的家系：45-64%发现MMR基因种系突变，提示近半数HNPCC的易感基因尚待发现/检测方法学仍存在问题符合Amsterdam标准的家系95%有MSI，而散发性大肠癌15%有MSI 。散发性大肠癌的发生途径可能存在与HNPCC相似之处,四、幼年息肉病综合征,Juvenile Polyposis JPS,发病情况,JPS是一种罕见的以消化道多发错构瘤息肉为特点的综合征此综合征只占幼年性息肉病的1/21/3，约2/3有多个幼年性息肉的患者没有此疾病的家族遗传,临床特点和处置,发生的比例大约是FAP的十分之一,临床特点：,结直肠多发,幼年性息肉多,但也可侵及胃和小肠。常有贫血、腹泻和失蛋白肠病、杵状指表现。 为错构瘤性，不典型幼年性息肉中有一半出现腺瘤发育异常，增加了结直肠癌的危险度。癌变率比一般人群高12倍；如存在胃息肉，非常易于癌变,临床特点和处置,处置：,对所有可见的结直肠和上消化道息肉内窥镜下反复切除，在回肠直肠吻合后，病人结肠中的大量的息肉也应切除,分子遗传学：,SMAD4；PTEN；BMPRIA基因突变,图片,JPS的变异型,Cowden病：,临床表现：,为PTEN的种系突变,面部皮脂腺增生，舌纤维瘤，甲状腺结节/癌，乳腺癌,Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征：,小头、生殖器色素沉着和缓慢发展的精神运动障碍,五、黑斑息肉Peutz-Jeghers综合征,以消化道错构瘤性息肉和黏膜肢端色素沉着为特点的常染色体显性遗传病近年来发现患者全身恶性肿瘤发生率明显高于正常人,发病特点,临床特点及监测,临床表现：,肠道错构瘤及皮肤、粘膜色素沉着（肠道和肠外如乳腺、子宫、胰腺、肺等脏器均可恶变）,突变基因：,LKB1基因,筛检：,从10岁开始，每2年一次，上、下消化道内镜检查（小肠钡餐），从26岁开始注意乳腺、盆腔、睾丸检查，从30岁开始B超排除胰腺癌,图片,PJ临床处置,PJ患者应定期进行内窥镜检查主要的处置难点在小肠。可利用内窥镜技术，包括新出现的小肠内窥镜检查和息肉切除术对这些息肉进行更广泛的监测和切除GI道外癌的发生的危险度明显增加，应对PJ中的乳腺癌，胰腺癌，妇科肿瘤及男性睾丸病变进行监测,大肠癌家族史的危险性,家 族 背 景患 癌 危 险美国一般人群一生患大肠癌的危险 6%1个一级亲属患大肠癌 2-3倍2个一级亲属患大肠癌 3-4倍有50岁以前患大肠癌的一级亲属 3-4倍一个二级或三级亲属患大肠癌 1.5倍两个二级亲属患大肠癌 2-3倍1个一级亲属患大肠腺瘤 2倍,小 结,家族性腺瘤性息肉病可以出现腹泻、贫血等肠道症状，APC基因携带者应从10-12岁开始，进行结肠镜筛检遗传性非息肉病性大肠癌具有显著的家族聚集倾向（也可为肠外癌），伴随癌：胃、子宫内膜、肺、卵巢、胰腺、肝胆、皮肤、泌尿等HNPCC患者处置原则是切除结肠，做回肠直肠吻合，每年结肠镜监视余下的直肠,谢 谢 ！,
