第二章 口服药物的吸收课件.ppt

第二章口服药物的吸收,第二章 口服药物的吸收,目的与要求,掌握：1.影响药物消化道吸收的生理因素 2.影响药物消化道吸收的药物因素 3.影响药物消化道吸收的制剂因素 4.药物的跨膜转运机制 5.促进药物吸收的方法熟悉：1.胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程 2.口服药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的原因了解：1.生物膜的结构 2.运用消化道药物吸收特性，设计和开发新药的可能性,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,吸收：药物从给药部位向循环系统转运的过程主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉、肺泡、鼻黏膜的上皮细胞吸收的重要性：除静脉给药不需要经过吸收，对于其他 所有的给药方式，吸收是药物发挥全身作用的首要条件,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,三种制剂的药-时曲线,吸收速度是影响药物毒性或疗效的重要因素,最小中毒浓度,最小有效浓度,时间,血药浓度,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,一、生物膜的结构与性质,生物膜=细胞外表面的质膜+各种细胞器的亚细胞膜,A 细胞膜B 腔膜C 线粒体膜D 消化泡（次级溶酶体）E 内质网膜F 分泌泡,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）生物膜的结构,膜脂(lipid)蛋白质：分为内在蛋白与外周蛋白糖类：大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合,磷脂糖脂胆固醇,磷脂结构式,（一）生物膜的结构经典模型,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,脂质双分子层两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中间形成疏水区膜蛋白分布在脂质层的两侧膜上分布有许多带电荷的小孔，水分能自由通过,（一）生物膜的结构液态镶嵌模型,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性,晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分布，流动性仅是局部的,（一）生物膜的结构晶格镶嵌模型,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）生物膜性质,1.膜的流动性,在膜内作侧向扩散或侧向移动；围绕与膜平面垂直的轴作旋转运动；围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；膜脂沿纵轴的上下振动；在脂双层中作翻转运动；烃链围绕C-C键旋转而导致的异构化运动,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,2.膜结构的不对称性,糖类在膜上的分布全部都处于细胞膜的外侧,膜中蛋白质可分为外周蛋白和内在蛋白,（二）生物膜性质,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）生物膜性质,3.膜结构的半透性,脂溶性药物易通过小分子水溶性药物经含水小孔吸收蛋白质可与药物可逆结合，作为载体,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜转运途径,1.细胞通道转运,2.细胞旁路通道转运,药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收是多数药物吸收的主要途径,一些小分子经过细胞间连接处的微孔（0.40.8nm）进入体循环是小分子水溶性药物的吸收途径,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,二、药物转运机制,被动转运,主动转运,脂溶性水溶性,细胞外 细胞内,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）被动转运,非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，容易透过生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收为此机制。,1.单纯扩散,2.膜孔转运,上皮细胞的微孔是水溶性小分子药物的主要吸收途径。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子，有利于阴离子通过。,被动转运的特点？,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）载体媒介转运,某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度向低浓度扩散的过程具有结构特异和饱和现象促进扩散比单纯扩散速度快得多,1.促进扩散,2.主动转运,借助载体或酶促系统，药物从膜低浓度向高浓度转运。是人体重要的物质转运方式，一些必需物质如氨基酸、单糖、水溶性维生素及一些弱电解质的离子型以此机制转运,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）载体媒介转运,2.主动转运,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜动转运,指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（入胞）或释放到细胞外（出胞）的过程。入胞作用对蛋白质和多肽类药物的吸收非常重要可分为胞饮和吞噬两种方式,出胞,胞饮 吞噬,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜动转运,三、胃肠道的结构与功能,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,胃大肠小肠,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）胃,上皮柱状细胞,肌层,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）小肠,PH值约为6，分十二指肠、空肠和回肠；有许多环状褶襞，其上布满了绒毛，绒毛上有微绒毛，表面积巨大，为消化和吸收的主要部位，各种吸收均有,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,PH值为8，无环状皱襞和绒毛，故吸收面积有限，主要吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便结肠是特殊的给药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。,（三）大肠,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素循环系统因素疾病因素,胃肠液的成分与性质胃排空和胃空速率肠内运行食物的影响胃肠道代谢作用的影响,胃肠血流速度肝首过作用淋巴循环,生理因素,第二节 影响药物吸收的生理因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液的成分与性质,PH值：影响药物稳定性；影响药物解离程度，从而影响被动转运，但不影响主动转运胆酸盐：增加溶解度 酶：酶解作用 粘蛋白：结合阻止吸收,第二节 影响药物吸收的生理因素,（二）胃的排空和胃空速率,胃的排空：胃内容物从幽门排至小肠上部。胃空速率：胃排空快慢。,胃排空速度对药物吸收的影响：主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收药物进入小肠快，起效快 少数在特定部位吸收的药物，如VB2的吸收不耐酸的药物降解，生物利用度,第二节 影响药物吸收的生理因素,（二）胃的排空和胃空速率,影响胃排空的因素,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠内运行,小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。某些药物可影响肠道运行速度： 使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率（灭吐灵），药物吸收结肠的向下推进与混合运动,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）食物的影响,食物能消耗胃肠内水分，使胃黏液减少，固体制剂的崩解、溶出食物可增加胃肠道内容物的黏度，使药物扩散,延缓或减少药物的吸收,-脂肪类食物可促进胆汁分泌，胆酸盐具有表面活性作用，可增加难溶性药物S、-食物降低胃排空可延长溶出较慢的药物在胃内滞留时间-进食后组织器官血流量，药物的生物利用度,促进药物的吸收,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）食物的影响,第二节 影响药物吸收的生理因素,（五）胃肠道代谢作用的影响,消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，会使药物尚未被吸收就发生代谢而失去活性。称为“胃肠道首过效应”。,第二节 影响药物吸收的生理因素,二、循环系统因素,被胃、小肠、大肠吸收的药物随血液循环进入肝门静脉，再进入体循环被转运到机体各部位对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔转运药物）血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量） ； 对小肠吸收影响不明显。,（一）胃肠道血流速度,第二节 影响药物吸收的生理因素,使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。胃肠道 肝门静脉 体循环（酶,细菌） （肝代谢）首过效应 药物代谢 血药浓度 药物疗效首过效应明显的药物有吗啡、哌替啶( 度冷丁) 、可的松、利血平、 美托洛尔、沙 丁胺醇( 舒喘灵) 、硝酸甘油 、肼苯达嗪、哌甲酯( 利他林) 、氟尿嘧啶 、丙米嗪、利多卡 因、青霉素、普萘洛尔、异丙基肾上腺素、阿司匹林等。,（二）肝首过效应,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,从胆汁排出的药物，先贮存在胆囊中，然后释放进入十二肠。有些药物可由小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为葡萄糖醛酸结合后的代谢产物，在肠道菌丛水解成母体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠、肝脏血循环，称为肝肠循环。肠肝循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。,肠肝循环现象在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象；肠肝循环现象在药效学上表现为药物的作用时间明显延长。,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,雌三醇的肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）淋巴循环,对大分子药物的吸收起主要作用经淋巴吸收的药物不经过肝脏脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加淋巴转运对在肝中易代谢的药物的吸收及一些抗癌药的定向淋巴吸收和转运有重要意义,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,胃酸分泌长期减少的贫血患者用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢腹泻时肠内容物快速通过小肠甲状腺机能不足儿童VB2吸收增加幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收手术切除部分小肠的患者，对药物吸收不好肝硬化患者，相当多胃肠道血液通过门脉外循环直接进入体循环而绕过门静脉，药物生物利用度增加,偏头痛、帕金森征、胃溃疡、抑郁症、创伤或手术后，可使胃排空时间延长；甲亢、疤疹样皮炎、小肠憩室及焦虑、兴奋状态，均可使胃肠蠕动增快，缩短胃排空时间。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,1.影响胃排空时间,多种疾病可影响胆汁分泌，因为胆酸盐是脂肪的乳化剂，所以胆汁分泌减少，就使脂肪不能形成微乳粒被吸收而出现脂肪泻，形成多种物质的吸收障碍，除了脂溶性维生素A、D、E、K外，还有维生素B12、叶酸及铁、钙等的吸收，均明显减少。此种病人对脂溶性高的药物（如地高辛）难以吸收，而对略溶于水的药物如头抱拉定则无影响。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,2.影响胆汁分泌,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,3.胃切除术后,胃切除术后病人，由于胃中缺乏内因子（一种糖蛋白），维生素B12 不能与之结合而缺乏保护会迅速地被破坏，于是出现维生素B12吸收障碍，人体贮存的B12约可供用23年，以后，此种病人，应每月补给维生素B12 100ug（每人日需量约为 12ug），否则易出现神经系统症状。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,4.年老体衰多病者,年老体衰及长期多病者，其酶系统及主动吸收机制均低于正常人，其用药量应适当减小，同时也应注意营养物质的适当补给。如老年体弱者，由于血脑屏障减退，安定类药物的用量应低于正常人，如每晚服用一片（2.5mg）即可，如仍按正常人量每晚服二片给药，则次日即有昏昏欲睡之困倦感。这些病人的钙、铁及维生素类的主动吸收也明显减弱，也应适当补充。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,5.肝病患者,由于普萘洛尔在这类病人使用时经肝的首过效应减弱（正常者约为60），于是血清中的有效血浓度急剧升高，使其心脏抑制作用增强而导致心功能不良，进一步使脑供血急剧下降，出现头晕、头疼甚至昏迷等症状，是为普萘洛尔型肝性脑病。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,6.性激素分泌低下者,卵巢功能不全（如巧克力囊肿）及老年妇女等闭经者，其性激素分泌低下或缺失，而维生素D的肾转化必需有性激素参与，故此类病人易由于维生素D的代谢障碍而导致骨质疏松症。此时应及时补给适量的性激素，如尼尔雌醇，也应同时补给适量的维生素D。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,7.慢性肾衰,药物与白蛋白结合的亲和力下降，使得弱酸药物，如青霉素类、两性霉素B、头孢曲松、头孢唑啉、氯霉素、吲哚美辛、苯妥英钠、水杨酸盐、磺胺药、氨茶碱、硫喷妥钠、甲状腺素、华法林等的血浆结合明显减少。肾功能衰竭时对弱碱性及中性药物结合的影响较大。一些药物如西咪替丁、可乐定、芬太尼、利多卡因、吗啡、奎尼丁的血浆结合增大；而洋地黄毒苷、氢化可的松、强的松龙、氨苯蝶啶及依托咪酯的血浆结合则减少；氯丙嗪、氯硝西泮、普萘洛尔、维拉帕米及甲氧氯普胺的血浆结合不改变。,第三节 影响药物吸收的理化因素,解离度,溶出速度,脂溶性,稳定性,Ka值弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。药物的存在状态受pKa与pH共同影响pH值较高的环境中，酸性药物解离多，碱性药物解离少；pH值较低的环境中，酸性药物解离少，碱性药物解离多,第三节 影响药物吸收的理化因素,一、解离度,第三节 影响药物吸收的理化因素,一、解离度,通常未解离型药物分子易于通过胃肠道上皮细胞膜。通常pKa3.0的酸及pKa7.8的碱很容易吸收,第三节 影响药物吸收的理化因素,弱酸性药物（水杨酸）弱碱性药物（奎宁）,弱酸性药物：当PHPka时，分子型比离子型多，易于吸收中性药物和极弱的碱性药物的吸收受PH影响较少,一、解离度,Cu未解离型药物浓度Ci解离型药物浓度,当膜两侧pH不同时： 只有非解离型的药物能够通过脂膜这些非解离型药物在膜两侧的浓度相同在膜两侧，非解离型药物与解离型药物依据药物的解离常数和环境pH形成化学平衡膜,一侧pH的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化,第三节 影响药物吸收的理化因素,第三节 影响药物吸收的理化因素,二、脂溶性,评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w)药物脂溶性 , 吸收药物脂溶性太大 , 难以从类脂膜中游离出来，吸收,第三节 影响药物吸收的理化因素,三、溶出速率,药物吸收过程： 固体制剂崩解药物溶出生物膜吸收药物溶出理论：药物与溶剂间的吸引力固体药物粒子间的内聚力溶出速率的表示Noyes-Whitney方程：dC/dt = KSCs,1）难溶或难吸收的药物；2）治疗量与中毒量接近的药物；3）要求速效或长效的制剂；4）用于治疗严重疾病或急救用的药物等,第三节 影响药物吸收的理化因素,三、溶出速率,必须进行溶出度试验的情况,第三节 影响药物吸收的理化因素,弱酸性药物在碱性溶液中S增加弱碱性药物在酸性溶液中S增加,稳定型亚稳定型无定型可能引起晶型转变的工艺过程：熔融和加热、粉碎与研磨,水合物无水物有机溶媒化物：溶解度，溶出速度，血药浓度，疗效,Cs,多晶型,S,溶剂化物,粒子表面积溶出速度吸收难溶药微粉化疗效 剂量螺内酯，检查粒度10um90%,影响溶出速率的因素,石墨,氯化钠,第三节 影响药物吸收的理化因素,四、稳定性,胃肠道中的酶、pH使药物在吸收前即被降解而失去活性不能口服，注射或其它给药方式如青霉素制成冻干粉针，硝酸甘油舌下片增加药物在胃肠道中稳定性的手段：包衣、制成前体药物,第四节 影响药物吸收的剂型因素,崩解是指固体制剂在检查时限内全部崩解溶或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的囊壳外，应通过筛网崩解是药物释放、吸收的前提，但不能客观地反映药物吸收的情况。,第四节 影响药物吸收的剂型因素,一、固体制剂的崩解与溶出,（一）崩解 disintegration,第四节 影响药物吸收的剂型因素,崩解时限,第四节 影响药物吸收的剂型因素,（二）溶出 dissolution,溶出度：是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。凡规定检查溶出度的片剂，不再进行崩解时限检查.,.溶出度的测定,溶出度测定方法：转篮法、桨法溶出介质：人工胃液、人工肠液、蒸馏水，370.5操作条件：容器、转速,第四节 影响药物吸收的剂型因素,.溶出度的测定,第四节 影响药物吸收的剂型因素,（二）溶出 dissolution,2、溶出度参数,用以描述药物在体外溶出或释放的规律比较不同原料、处方、工艺、剂型等对制剂质量的影响寻找与体内参数相关的体外参数，控制制剂质量,.固体药物制剂溶出标准的制定,第四节 影响药物吸收的剂型因素,气体制剂液体制剂固体制剂半固体制剂,气雾剂粉雾剂喷雾剂,均相非均相,低分子真溶液高分子溶液（亲水胶体溶液）,疏水胶体溶液乳液混悬液,散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、膜剂、丸剂,软膏剂、栓剂,药物剂型的重要性,改变药物的作用性质,改变药物的作用速度,降低药物的毒副作用,影响疗效,硫酸镁,氨茶碱,脂质体、微球、微囊,第四节 影响药物吸收的剂型因素,第四节 影响药物吸收的剂型因素,剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量口服剂型中药物的生物利用度顺序大致为: 水溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片剂,一、剂型与药物吸收,第四节 影响药物吸收的剂型因素,（一）液体制剂,吸收最快，生物利用度高粘度渗透压增溶作用络合物的形成药物稳定性,粒子大小晶型附加剂分散介质种类分散介质黏度药物相互作用,生物利用度较高油相被吸收，吸收胆汁分泌，吸收油脂性药物可通过淋系统吸收O/W型中的油相有很大表面积，分配速度乳化剂可改变肠道黏膜性能，吸收,溶液剂 乳剂 混悬剂,第四节 影响药物吸收的剂型因素,（二）固体制剂,生物利用度较高不经崩解过程，吸收较其他固体制剂快粒子大小辅料作用贮存条件,囊壳破裂后药物迅速分散通常有1020min滞后贮存条件(25，45%),散剂 胶囊剂 片剂,第四节 影响药物吸收的剂型因素,二、制剂对药物吸收的影响,辅料的影响,粘合剂稀释剂崩解剂润滑剂增粘剂表面活性剂,相互作用,胃酸调节络合作用吸附作用固体分散作用包合作用,1.制剂处方对药物吸收的影响,第四节 影响药物吸收的剂型因素,1.黏合剂,过量的黏合剂能延缓片剂的崩解崩解速度：5%淀粉浆10%阿拉伯胶浆2%PVP国内生产的复方磺胺甲基异唑片原用淀粉浆为粘合剂,改用新辅料羟丙基纤维素后使溶出率从20min的40%50%上升至80%,2.稀释剂,对主药的吸附和分散作用三硅酸镁和碳酸镁（不溶性）能吸附阿托品亲水性稀释剂加到疏水性药物中起到分散作用,（一）辅料的影响,第四节 影响药物吸收的剂型因素,3.崩解剂,品种、用量,五种淀粉分别与水杨酸钠制成片剂，溶出速度：可压性淀粉马铃薯淀粉玉米淀粉葛粉米淀粉。,第四节 影响药物吸收的剂型因素,4.润滑剂,硬脂酸镁、滑石粉度米芬咽喉片用硬脂酸镁作润滑剂时最低抑菌浓度为1：3860；改用滑石分后最低抑菌浓度为1：100 000,5.增黏剂6.表面活性剂,影响胃排空速率或通过肠道速率减缓了药物分子到达吸收表面的扩散速度。,提高有效表面积，增加药物的湿润性，吸收增加溶解度，吸收溶解消化道上皮细胞膜脂质，渗透性，吸收与某些药物形成复合物，吸收或,第四节 影响药物吸收的剂型因素,第四节 影响药物吸收的剂型因素,（二）药物间或药物与辅料间的相互作用,1.胃酸调节,长期应用H2受体拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和奥美拉唑、兰索拉唑、洋托拉唑、雷贝拉唑等时，能明显抑制胃酸分泌，pH升高，从而降低酮康唑的胃肠道吸收。抗酸剂会降低西咪替丁和雷尼替丁的吸收同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收会受到影响同时服用阿司匹林与碳酸氢钠，可使阿司匹林吸收量,第四节 影响药物吸收的剂型因素,2.络合作用,药物+络合剂=络合物,络合作用对吸收的影响取决于络合程度络合程度小对药物的吸收影响小大分子化合物与药物间的络合作用一般是可逆反应例外：苯丙胺+羧甲基纤维素二价或三价离子与四环素类抗生素或喹诺酮类抗生素同时服用，会生成难溶络合物，达不到有效抗菌浓度,第四节 影响药物吸收的剂型因素,3.吸附作用,物理吸附从溶液中将药物分子除去并转移到“活性”固体表面，溶液中药物与被吸附药物间存在平衡关系。,化学吸附吸附为不可逆反应，药物与“活性”固体表面存在很强的键合作用，对药物的吸收产生显著影响。,第四节 影响药物吸收的剂型因素,4.固体分散作用,固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。药物在载体中的粒径在0.0010.1m之间。 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性或肠溶性材料中呈固体分散体。用疏水性、肠溶性或脂质材料制备固体分散体，则延缓药物释放。,第四节 影响药物吸收的剂型因素,5.包合作用,包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound)的技术。药物被包合后，通常溶解度、溶出速度得到改善，药物吸收增加,第四节 影响药物吸收的剂型因素,2.制备工艺对药物吸收的影响,混合,制粒,压片,包衣,用溶媒分散法将小剂量药物配成溶液再与辅料混合,不同制粒方法得到的颗粒疗效有差别,压力，崩解时间，溶出速度,包衣材料种类与用量药物溶解性能,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统基本理论,定义与分类,1.定义,生物药剂学分类系统（BCS）是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。BCS根据溶解性与渗透性将药物分为四类。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统基本理论,定义与分类,2.分类标准溶解性,判断标准：药物的最大应用剂量能在37，pH17.5范围内，在不大于250ml的水性缓冲介质中是否能够完全溶解。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统基本理论,定义与分类,2.分类标准渗透性,判断标准：在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达90%以上的药物。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,二、BCS与口服药物制剂设计,（一）基本思路,根据对BCS的认识，我们可清楚地知道药物肠道吸收的限速过程。在对不同类别药物进行制剂设计时，可根据BCS理论，选择合适的剂型，并通过处方、工艺优化，合理地设计剂型或制剂，有针对性地解决影响药物吸收的关键问题。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统,型药物,药物吸收好只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题免做生物学实验,第五节 口服药物吸收与制剂设计,型药物,药物的溶出是吸收的限速过程为提高生物利用度，常用以下方法：,制成可溶性盐类选择合适的晶型和溶媒化物加入适量表面活性剂用亲水性包合材料制成包合物增加药物表面积增加药物在胃肠道内的滞留时间抑制外排转运及药物肠壁代谢,固体分散技术自微乳化技术纳米技术,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统,型药物,生物膜是吸收屏障可采用以下方法促进药物跨膜：,制成微粒给药系统增加药物在胃肠道的滞留时间制成前体药物，改善药物脂溶性加入促渗剂,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统,型药物,药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素常考虑IV给药,第五节 口服药物吸收与制剂设计,二、促进药物吸收的方法,制成盐类制成无定型药物加入表面活性剂用亲水性包合材料制成包合物,（一）提高药物溶出速度,.增加药物的溶解度,（二）加入口服吸收促进剂,.增加药物的表面积,第五节 口服药物吸收与制剂设计,三、控制药物释放剂型设计,（一）速释制剂,辅料的作用加快了药物的溶解释放，使药物吸收速度提高，起效快，可用于急症疾病的治疗口崩片、口溶片、固体分散技术、分散片、泡腾片,第五节 口服药物吸收与制剂设计,（二）缓释、控释制剂,剂量大小dosage,Ka解离度水溶性,分配系数,稳定性,单剂量不超过0.51g,溶解度不得低于0.1mg/ml,决定药物能否有效通过生物膜,稳定性差的可制成固体药物；在胃中不稳定的药物可将释药推迟到小肠部位。,影响口服缓释、控释制剂设计的因素,在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,药物的代谢,半衰期24h的药物，如华法林，无制成缓释制剂的必要。,生物半衰期,释药速度必须比吸收速度慢本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。对于吸收差的药物，除了延长其在胃肠道的滞留时间，还可以用吸收促进剂,生物因素,药物的吸收,第五节 口服药物吸收与制剂设计,（二）缓释、控释制剂,第五节 口服药物吸收与制剂设计,（三）迟释制剂,口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,分为胃内漂浮型、胃内膨胀型、胃壁黏附型对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。表现剂型：胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等,1.胃定位释药系统,第五节 口服药物吸收与制剂设计,2.口服小肠释药系统,该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。,第五节 口服药物吸收与制剂设计,3.口服结肠定位释药系统,口服结肠定位释药系统是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘、高血压等有一定意义。,分类,Diagram 2,用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的,是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物，使药物在结肠部位发挥疗效。,利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型,Diagram 2,时控型,H敏感型,生物降解型,第五节 口服药物吸收与制剂设计,3.口服结肠定位释药系统,