绝经后骨质疏松症课件.ppt

绝经后骨质疏松症,骨质疏松定义,全身性骨量减少骨微结构退行性破坏骨脆性增加、骨强度降低骨折危险性加大,骨质疏松症的分类和分型,第一类 原发性 I 型：绝经后骨质疏松症(PMOP) II型：老年性骨质疏松症(SOP)第二类 继发性 继发于多种疾病或服用某些药物第三类 特发性 青少年特发性骨质疏松 妊娠和哺乳期骨质疏松,骨质疏松症 (OP)患病率,- OP是世界常见病之一，在多发病中已居第七 位, 全世界患病人数超过2亿，人口越老龄化，OP发 病率越高。 - 美国绝经后白人妇女54%低骨量；30%已患骨质疏 松，每年 约130万人因OP而骨折，其中椎骨、髋部及腕部骨 分别占54万、25万及24万以上，医疗开支超过百亿美元。 - 在英国 患病率占6%，50岁人群 股骨颈OP:男性5.8%; 女性22.5%. - 欧洲海德堡研究中心调查腰椎变形率:50-82岁居民中为16.4%。 -1998年欧洲骨质疏松协会报告：欧洲女性一生中发生骨松性骨折的危险性为30-40%，男性为10%-15%，欧洲女性髋部骨松性骨折的年发生率相当于乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌三种常见病的总合，男性髋部骨折发生率相当于前列腺癌。,骨质疏松患病率,- 日本OP患病率占人口的7.2%,女性是男性的3-4倍，80 岁以上 妇女患病 率高达83.9%。 - 中国骨质疏松约占大陆总人口的7%。总人数约8700万， - 中国北京50岁以上妇女脊柱骨折患病率为15%。我国有一亿以上50岁 的妇女，依此估算，至少应有150万例脊椎骨折女性患者。 - 昆明市50岁以上妇女脊柱变形（骨折）率为18.4%,集中在70岁以上。 -总体上50岁以上妇女中约20%-25%有一次或一次以上的椎体骨折。 -总的估计是：50-70岁期间骨质疏松的发病率约占1/3以上， 80-90岁约占 2/3或更多，90岁以上超高龄者骨质疏松几不可避免。,昆明女性骨质疏松患病率 ( DXA -2.5SD),年龄 L2-4 neck wards三角 trock - 50岁 36.58% 17.83% 47.13% 18.47% 60岁 51.58% 30.43% 66.30% 29.35 % -,绝经后妇女骨质疏松症的危险因素,1) 高加索或亚洲人种 2) 体形瘦小、苗条 3) 过早绝经：卵巢早衰/卵巢切除 4) 低钙饮食 5) 久坐/静坐的生活方式、缺少日照。 6) 峰值骨量(PBM)低：生长发育期积累的骨峰值低。 7) 不良嗜好：酗酒、吸烟，茶 / 咖啡 过多。 8) 骨质疏松家族史 9）其他：疾病、 药物（糖皮质激素是继发骨质疏松的首要原因）,女性雌激素（estrogen）种类,雌激素 种类 活性比较 雌二醇(E2) 卵巢分泌95% 100% 其余由雌酮/睾酮转化 雌酮 ( E1) 卵巢分泌 30% 雄烯二酮转化 E2肝内转化 雌三醇(E3) E2/E3的代谢产物 10% ,昆明成年女性E2及BMD增龄变化, 年 龄 E2 pg/ml ( X+-S) L2-4 BMDg/cm2(X+-S)A 20-29y 161.5465.50 1.1510.109B 30-39y 122.2644.18 1.1330.113C 40-49y 69.87 35.91* 1.1070.141D 50-59y 9.87 8.40* 0.9620.150*E 60-69y 7.07 3.30* 0.8700.160*F 70-79y 8.97 4.77* 0.8170.171*G 80y 6.13 2.65* 0.7820.150* -*女性40岁后E2及50岁后骨密度均非常显著高峰期一致 （本院内分泌研究室资料）,雌激素对骨代谢的调节作用,参与骨骼的分化. 发育和成熟，青春后期促进骨骺愈合。维持成年骨骼的代谢（成/破骨偶联）平衡和骨量稳定。雌激素影响骨代谢的作用机制：,雌激素影响骨代谢的作用机制,-与成骨细胞（OB)受体结合，促进OB增殖和分泌骨基质。 -与破骨细胞(OC)受体结合，直接抑制OC的骨吸收活性。 -影响骨代谢的局部因子：抑制 I L-1,6 、 PGE等破骨因子；促进 胰 岛素样生长因子(IGF-1). 转移生长因子（TGF-1)等成骨因子的产生， 有利于维持骨量。 抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌和降低骨对PTH的敏感性，减少骨吸收。 促进降钙素(CT)合成。 刺激肾内1a-羟化酶活性活性维生素- D 生成促进肠钙吸收、使 尿钙排泄血钙。,图2 两性PTH及BGP 变化比较 （昆医附二院内分泌研究室资料）,绝经后性激素变化,绝经 卵细胞耗竭/卵巢功能衰竭 E2 下降 90%-95% E1下降50%, E1 /E2 比例升高 T下降 20% ,A（androsterone)下降50%P 由卵巢产生的孕激素全部消失,雌激素缺乏对骨代谢的影响,任何年龄的女性一旦绝经，体内雌激素水平急剧下降，骨丢失呈对数增加，绝经后5年内骨丢失最快，丢失率平均2% /年(本院2.02 %,是绝前的5-6倍)，松质骨丢失皮质骨，故椎体的BMD下降更显著。绝经后E2急剧，对PTH的抑制减弱，继发甲旁亢，破骨细胞活性增强，破骨活动占优势，骨吸收 骨形成。E2使降钙素分泌，导致骨吸收。E21a-羟化酶活性活性维生素D生成血钙降低，刺 激PTH和骨钙释放。后果：低骨量骨质疏松骨折。,绝经后骨质疏松的临床表现,早期或骨折之前症状不明显.出现症状往往已较严重或发生了骨折。1) 骨痛：慢性腰背痛、足跟痛、关节痛，有新鲜骨折时，发生 急性剧痛。2) 驼背或身高变矮：提示多次/多个椎体有压缩骨折。3) 局部压痛或扣击痛。 4) 骨折：好发部位：前臂、脊柱及髋部。发病率随年龄增加而升高。 椎骨骨折往往与暴力关系不甚密切，髋部骨折一般与暴力、跌交有 关，其后果最为严重，15%-20%一年内死亡，50%残废。 5) 其他：疲乏无力、虚弱、肌肉痉挛等。,骨质疏松症的诊断检查（1）,1) 病史采集，症状，体征, 危险因素评估。 2) X 线检查：X线平片，四肢及/或脊柱正侧位，对低骨量或早期骨质疏松不敏感。 主要用于诊断骨折。进一步可做CT 或 MRI。 3) 骨密度测量：双能X线骨密度仪(DEXA)敏感可靠，准确测量BMD,早期发现低骨 量和骨质疏松。 *WHO统一的诊断标准 ，即与同种族、同性别正常年轻人PBM 比较 ,得出T值： 正常：T-score -1 或 (1SD) 低骨量： T值在- 1 -2.5 之间 骨质疏松：T值 -2.5，合并骨折者为严重骨质疏松。 *BMD测定具有预报骨折风险的价值，BMD每低一个标准差，骨折的风险增加2.5倍 ( 1SD约相当于10% - 12%的BMD差异)。 。,骨质疏松症的诊断检查（2）,其他骨密度测定法： 定量超声：提供跟骨，胫骨，膑骨、手指等BMD及骨强度参数。 定量CT(QCT)：可多部位分别测骨小梁和皮质骨密度，主要用于脊柱。 4）鉴别诊断；确诊骨质疏松后，查找有无导致骨质疏松的继发性因素。,骨质疏松症的诊断检查（3）,骨代谢生化标志物： 1， 常用生化指标：血钙，血磷，血镁，24小时尿钙、尿磷。 2，骨转换生化指标： 骨形成 骨吸收 血清骨硷性磷酸酶(BALP) 血清抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP) 血清骨钙素(BGP) 尿吡啶啉 尿I型前胶原羧基端前肽(PICP) 尿I型胶原交联羧基末端肽(ICTP) 尿羟脯氨酸 尿钙 / 肌酐比值 绝经后骨转换指标升高 、老年人降低,绝经后骨质疏松症的防治,原发性骨质疏松症防治：抓两个主要环节。 第一提高峰值骨量 第二降低骨丢失率 提高骨峰值需要从生命早期开始，在骨代谢正平衡时期，力争 获得最高骨量 。 - 充足的营养和运动是骨骼成长的两大要素； 运动是骨重建的原动力，运动全面改善骨密度、骨矿化、骨结构及骨的生物力学强度。 - 科学的生活方式和良好的生活/饮食习惯任何时候对骨代谢都有良好促进作用。降低失骨率和预防骨折是PMOP及老年OP防治的主要目标。 绝经后进行体育锻炼仍可减少骨丢失、提高骨密度和骨强度。 减少跌跤就可减少骨折的发生，如何锻炼依个体情况而定。,骨质疏松的防治药物,骨吸收抑制剂 骨形成刺激剂 钙剂 氟 雌激素 PTH SERMs 雄激素及合成类固醇 降钙素 维生素D及其衍生物 双瞵酸盐 生长激素 中药,骨质疏松症的药物治疗( 1 ),钙剂：钙剂是骨质疏松 防治中最基本的用药。钙的作用：骨矿原料 。 提高血钙，反馈抑制PTH，减少破骨，降低骨 高转换和失骨率对高转换代谢起“镇静”作用。补钙的非骨骼效应。 -荟萃分析经典的临床试验：补钙对绝经后骨质疏松有效，对低钙摄入者更有效。与维生素D及体育锻炼结合补钙的疗效提高。 钙剂有效降低妇女椎体及非椎骨骨折发生率。,骨质疏松症的药物治疗（2）,- 补钙可从围绝经期开始，绝经早期更需要，每日应摄入元素钙1000-1200mg。 国人膳食仅能提供需要量的40%（388.8mg/d) 不足部分需要钙剂补充。-钙摄入超过阈值与骨钙的存留不相关，而且不安全。 中国人最大可耐受量为2000 mg/日。-钙剂的选择：碳酸钙制剂元素钙含量及性/价比高。-钙剂服用方法及注意事项： 每日剂量以元素钙计算；分服吸收率提高； 3. 不与硷性食物或牛奶同服； 4. 睡前服一次提升夜间血钙，抑制PTH，减少骨丢失； 5. 胃切除或胃酸缺乏者不宜用无机钙； 6. 肾病、肾功不良或高龄老人补给活VD; 注意监测血、尿钙。,骨质疏松的药物治疗( 3 ),2) 维生素D: 维生素D和钙是骨质疏松防治的基础用药。 -vitD主要促进肠钙主动吸收3/4的肠钙吸收有赖vitD。 - 绝经后和老年人1a-羟化酶活性降低，活性VD生成减少，直接 补充活性VD（替代了体内羟化），在上述人群中可提高疗效。 - 活性VD还有一定肌肉协调功能。 - 活 性VD尤适用于高龄或肾功能不良者。 - VD剂量；VD3一般400-600iu / 日；1a(OH)D3 首量0.5ug/日， 1,25(OH)2D3(罗盖全）0.25-0.5ug/ 日。,绝经后骨质疏松症的药物治疗(4),3) 雌激素补充疗法 (HRT): 补充 外源性雌激素可全面改善绝经后性激素不足的多系统症状，可使骨吸收与骨形成失衡恢复近绝经前水平。美国、欧洲 应用HRT已有半个多世纪，以前主张如无不良反应可长期应用。 2002年，美国WHI临床大样本RCT研究中期报告公布： 应用CEE0.625mg(Conjugated Equine Estrogen)+MPA2.5mg /d 观察5.6年，结果： 子宫内膜癌、髋部骨折、脊柱骨折及结肠癌的相对危险度为 0.83、0.66、0.66、0.63；而冠心病、乳腺癌、中风及肺血栓相对危险度增加，分别为1.29、1.26、1.41及2.4, 因而引发一场对HRT的国际争论。 目前，有关学界已基本形成共识，国际绝经学会及各国妇产科学会纷纷制定“HRT 临床应用指南”，使HRT更加规范和安全。,绝经后骨质疏松症的药物治疗(5),关于HRT的专家论点:HRT是针对绝经相关健康问题的必要医疗措施。治疗绝经相关症状是HRT的首要适应症。HRT 是预防PMOP的有效方法。对在HRT适应症范围内的妇女进行受益与风险评估，只要益处大于风险，就有应用价值,在出现绝经相关症状后即可应用。采用最低有效剂量和疗程 5年风险增加)。疗程中应进行监控，监控指标和频度依个体情况而定，至少每年一次，以决定是否继续应用。对有子宫的妇女用雌激素加孕激素，无子宫不加孕激 素。HRT不用于心血管疾病的一二级预防.（ERT无CVD风险）。,绝经后骨质疏松的药物治疗(6),HRT的临床应用 适应症：1，绝经相关症状 2，泌尿生殖道萎缩 3，绝经后骨质疏松症 4，卵巢切除患者 禁忌症：1，原因不明的阴道出血或子宫内膜增生 2，怀疑患有乳腺癌或性激素相关的恶性肿瘤 3，活动性动、静脉血栓栓塞性疾病 4，严重肝、肾功能障碍 5，系统性红斑性狼疮 6，血噗啉症、耳硬化症 7，与孕激素有关的脑膜瘤,绝经后骨质疏松症的药物治疗（7）,慎用情况： 1，子宫肌瘤 2，子宫内膜异位症 3，乳腺良性疾病 4，乳腺癌家族史 5，血栓拴塞史或血栓形成倾向 6，尚未控制的糖尿病及严重高血压 7，胆囊疾病、癫痫、哮喘、高泌乳素血症,雌激素 天然 人工 17雌二醇 已烯雌酚 雌三醇 环丙雌二醇 *结合雌激素 *乙炔E3环戊醚 （倍美力CEE) (尼尔雌醇) 戊酸E2,孕激素 孕酮类 睾酮衍生物 黄体酮 决诺酮 * 醋甲孕酮(MPA) 醋决诺酮 醋甲地孕酮 左旋18甲决诺酮 醋氯地孕酮 利维爱（livial)* 环丙孕酮(CMP) 去氧决诺酮 去氧孕烯,绝经后骨质疏松症的药物治疗(8),绝经后骨质疏松症的药物治疗(9),HRT /ERT治疗方法：周期序贯 ( HRT: CEE/MPA)周期联合 ( CEE+MPA周期间断)连续联合（CEE+MPA不间断） 周期单用雌激素(ERT:CEE):无子宫连续单用雌激素（同上）剂量最低有效、无不良反应为度。给药方法：口服、皮贴、阴道。,绝经后骨质疏松症的药物治疗(10),HRT的监测及注意事项1,监测目的: 治疗目标是否达到; 个体风险/受益是否发生改变; 评价是否需要继续治疗或调整方案.2,根患者具体情况确定监测的指标和频度.3,注意事项:为了预防血栓形成,对因病或手术需要长期卧床 者酌情停止HRT 治疗.,骨质疏松症的药物治疗(11),HRT监测内容 疗效监测 安全性监测 症状改善 乳房 月经规律 子宫内膜、卵巢 血脂改善 凝血状态 BMD 体重 记忆力 胆囊 其他同时存在或新发生的疾病,总结HRT的利与弊,受益 风险绝经症状 乳腺癌泌尿生殖道萎缩 心脏事件骨质疏松 中风结肠癌 血栓生活质量 胆囊疾病老年痴呆,骨质疏松药物治疗（12）,4）选择性雌激素调节剂(SERMs): SERMs 是笨丙酚类雌激素受体 (ER)配基，其中雷诺昔芬(raloxifen, RLX)2002年美国FDA批准为防治骨质疏松的第一个SERM制剂。 RLX选择性作用于不同组织的ER,分别产生ER激动剂或拮抗剂效应 ，如对骨、心血管产生类雌激素效应，起保护作用，对乳腺、子宫内膜有抗雌激素效应，故不增加乳癌及子宫内膜癌的危险。预防性研究证明，雷诺昔芬对尚年轻的绝经后妇女，可起到降低骨转换、抑制骨吸收和维持骨正常组织学的作用。 RLX多重结果评估(MORE)试验：7705名PMOP 妇女随机服用 60mg/d 、 120mg /d或安慰剂 ，1年和3年的结果显示: 两组椎体骨折风险分别下降68%和41%；乳腺癌风险下降76%；内膜癌风险未增加，心血管风险生化指标改善，如胆固醇下降； 在有乳腺癌家族史和高危心血管病因素的亚组中受益最大。,骨质疏松药物治疗(13),- 另据报道，雷诺昔芬不影响2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和 血糖控制水平。 - RLX有多种非骨骼效应优于传统的HRT疗法，对需要骨保护而又不宜用 HRT 的绝经后妇女特别有实用价值 。 - RLX对绝经期症状及阴道萎缩无治疗作用，还可能发生潮热反反 应，也有深静脉血栓的风险。 - 雷诺昔芬(Evite) 作为防治绝经后骨质疏松症的药物已于2003年在中国批准上市。 - 剂量；60 mg /天，随时服用。,骨质疏松药物治疗(14),5 )双膦酸盐类(BPS)：BPS是骨羟磷灰石结晶中焦磷酸盐的人工合成类似物。 在体内特别容易积聚在骨转换增高的部位。 BPS主要通过破骨细胞毒性抑制OC的增殖及活性 、并促其凋亡，从而抑制骨吸收，降低骨转换，提高骨密度。 有研究表明：绝经后妇女应用ALN一年，椎体及股骨颈BMD分别增加4.9%及 2.4%；应用五年，椎体与非椎体骨折率分别下降47%和55%。 一组男性原发OP治疗研究，应用两年，椎体和股骨颈BMD 增加5%和2.5%;新发椎体骨折明显下降，其疗效与女性接近。,骨质疏松药物治疗（15）,- BPS 适应症广泛，包括原发性、继发性骨质疏松症，尤适用于 绝经早期有HRT 禁忌者。 继发性骨质疏松症中，变形性骨炎、类固醇性骨质疏松症、恶性肿瘤所致转移性骨病及高钙血症等均有明显疗效。 -BPS禁忌症：低钙血症，严重肾功能不全，食道及胃疾病。 - 服药注意事项：空腹，一大杯水送服，立/坐位30分钟，至少一小时后才可进食 或服用其他药物。 - 现有70mg /片/每周，减少服药次数, 病人依从性大大提高。,骨质疏松药物治疗 (16),双膦酸盐制剂： 1，羟乙膦酸钠(Etidronate, 邦德林):200mg / 片，400mg / 天， 连 用15天， 间歇75天一疗程，间歇期补钙和维生素D，以 免影响骨矿化。 2，阿仑膦酸钠(Alendronate,福善美):10mg /片 /天，70mg /片 / 周， 持续用，半年做一次评估，总疗程可2年以上。 本药疗效强，副作用小，现多用。 3，利塞膦酸钠（ Risedronate) :5mg /片/天，持续用药同前。,骨质疏松药物治疗(17),7) 降钙素(CT)：人工合成的骨吸收抑制激素(鲑鱼和鳗鱼CT),直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，阻止骨钙释出，降血钙， 同时CT具有强效中枢镇痛作用，可明显缓解骨痛。适应症；绝经后骨质疏松和其他高转换型骨质疏松，特别是严重骨松性疼痛或并发急性骨折疼痛者。还有高钙血症，溶骨 性癌转移引起的骨痛，维生素D中毒等。 制剂和用法： 密盖息(鲑鱼CT)针:50u/支,肌注：50u 每 日或隔日一次， 疼痛减轻可延长注射间隔时间；密钙息喷鼻剂200 u/ 天。 益钙宁(鳗鱼CT)针：20u/支，肌注：10-20u, 每周两次。,药物治疗(18),降钙素 (续)； 疗程：一般2至3月，间歇重复应用，同时补钙和维生素D。 长期应用可能疗效下降或造成对骨代谢过分抑制，使 骨质量降低。 不良反应；潮热、发红、恶心、呕吐、腹痛、哮喘、荨麻疹， 偶有过敏反应，极少见过敏性休克。,骨质疏松的药物治疗(19),8）人甲状旁腺激素1-34 (hPTH1-34): 最新研制的高效骨形成促进剂。 hPTH1-34与人PTH1-84具有相同的生物活性。 -人工合成的制剂“特立帕肽”为2002年美国FDA批准的骨质疏松防治药，该药刺激骨转换，其成骨作用取决于小剂量和间歇注射的给药方式。迄今为止，该药对骨小梁的显著成骨作用在许多研究中有高度的一致性。 - hPTH 激活成骨细胞(OB), 促进其分泌I型胶原和骨形成子。此外，还增加OB的数量和阻止 OB凋亡。 动物实验：hPTH1-3420ug/d 皮下注射数周，卵巢切除大鼠骨小梁体积与厚度明显增加；皮质骨也有增加。,骨质疏松药物治疗 (20）,hPTH1-34(续）一项关键的治疗性RCT研究在17个国家99个中心进行，1637名有 椎骨骨折史的绝经妇女，应用20ug/d 、 40ug/d 或安慰剂，12个月后，治疗组椎体骨折分别下降65%和69%， 非椎骨骨折分别下降53%和54%， 腰椎BMD分别上升9%和13%， 股骨近端BMD分别上升3%和6%。骨活检显示：网状骨结构改善，骨量恢复，皮质骨厚度增加，其中40 ug/d亚组改善较明显。 由于hPTH1-34卓越的成骨作用和改善骨结构的特殊功效，使之在抗骨质疏松药物中独站优势，适应症广泛，大有前途。,骨质疏松药物治疗(21),hPTH ( 续) 适应症：高转换与低转换各类型骨质疏松 骨折修复、制动性失骨、 皮质醇增多、 宇航飞行员康复 不良反应少，人体耐受良好，应用得当不会发生高钙血症。 该药的药效机制、合理用药的时间与剂量、对皮质骨的影响、 与 hPTH1-84的比较等还有待深入研究。,骨质疏松药物治疗(22),7) 氟化物：氟离子直接刺激成骨细胞，促进骨形成。氟化物能持久增加骨小梁的骨量和形成新的骨小梁，增加中轴骨 量明显高于外周骨，效应呈剂量依赖关系。氟离子在骨中替代羟磷灰石中的羟离子形成氟磷灰石，能更好的 对抗骨吸收，但骨量增加与骨强度增加并非同步，由于氟化物改变 了骨矿晶体的体积和结构而使骨组织变得更硬。制剂；特乐定咀嚼片，含氟5mg 钙150mg ,1片一日三次。 3 至 6月后可有效改善症状，一年后增加椎骨骨密度，降低椎骨骨折 发生率。不良反应：消化道不适，外周疼痛综合征，应激性骨折。由于其副作用较多，现已少用。,骨质疏松药物治疗(23),8) 雄激素及其他蛋白同化激素：促骨形成剂 促骨胶原形成及 成骨细胞增殖，睾酮部分转化为雌激素 发挥 抗骨吸收作用，对不宜用雌激素的老年妇女可选用。 制剂：甲基高酮、丙酸睾酮、安雄、十一庚酸高酮、 苯丙酸诺龙、葵酸诺龙、康力龙等。 前4种应用过多有男性化副作用。 中成药：仙灵骨葆、骨疏康,骨质疏松的联合治疗方案（24）,谢谢大家！,