结节病发病机制及诊治进展课件.ppt

概 述,结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，常发生于中青年人，主要表现为两肺门淋巴结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的脏器是肺和机体的淋巴系统。,AJRCCM. 1999, 160: 736,遗传易感性,特殊环境暴露,免疫反应,结节病,病因与发病机制,遗传因素 人类白细胞组织相容性抗原（HLA）,病因与发病机制,保护性? HLA-typesDR1DR4,易感性? HLA-typesDR3DR17DR18DR8DR9,Ina et al, Chest. 1989 Martinetti et al, AJRCCM. 1995Berlin et al, AJRCCM. 1997,环境因素 1.感染 病毒(疱疹病毒、EB病毒、逆转录病毒、柯萨奇病毒、CMV) 伯氏疏螺旋体 痤疮丙酸杆菌、痤疮棒状杆菌 结核菌和其他分枝杆菌 组织胞浆菌 肺炎衣原体,病因与发病机制,免疫过程（T细胞驱动的免疫反应 ）2、疾病部位的T细胞聚集和单核细胞的聚集 结节病患者的支气管肺泡灌洗液研究显示和正常患者相比有肺泡巨噬细胞数量的增加 巨噬细胞数量的增长反映了局部增生和外周血单核细胞的募集3、肉芽肿的形成和修复过程,病因与发病机制,临 床 表 现,肺部累及表现（90%病人） 呼吸困难、咳嗽、胸痛：30-50% 咯血：罕见 杵状指：罕见 爆裂音：20% 气道高反应性：20% 胸水、胸膜增厚和钙化、乳糜胸、气胸：罕见,临 床 表 现,肺外受累表现1、上呼吸道结节病（5%-10%） 鼻腔阻塞 鼻痂 鼻腔流血、流涕、流脓 脸部疼痛 喘鸣和失嗅 喉部结节病（约19%） 间接喉镜：特征性的会厌上双侧对称的弥漫性水肿。,临 床 表 现,肺外受累表现2、皮肤损害（25%患者）结节性红斑（erythema nodosum)：提示急性结节病，小腿前面的（也可少见于大腿，臀部，手臂）红色的柔软的温暖的高出皮肤的结节样水肿改变， 6-8周内自然消失；,临 床 表 现,肺外受累表现3、神经性结节病（10%） 周围神经和颅神经损害最常见 脑实质损害大约占神经系统结节病的50% 脑膜受累占20%-40% 脊神经受累1O%脑脊液（CSF）分析（Lym, CD4/CD8，蛋白）并可用来排除结核、真菌,Neurologist. 2010, 16: 2 Curr Opin Pulm Med. 2010, 16: 472,临 床 表 现,肺外受累表现4、心血管受损临床估计：5%、尸检估计：30%最常见：束支传导阻滞(26%)和完全性房室传导阻滞室性心律失常发生率22%-4O% 室性早搏和完全性房室传导阻滞是猝死的主要原因(占67%)心包积液发生率仅为3%，可呈血性超声心动图无特异性（舒张功能障碍，心室填塞以及明显的A波的存在是左心室壁结节病侵犯的特征性表现)即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病患者ECG (24h Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿,临 床 表 现,肺外受累表现6、眼部疾病葡萄膜炎（最常见：虹膜睫状体炎； 多见的双侧典型表现：视神经乳头变形),临 床 表 现,肺外受累表现8、肾脏损害（20%-30%） 肾结石为主要表现9、钙代谢异常 血钙2-10% 尿钙30%10、胃肠道和肝脏损害 胃肠道：1% 活动性肝炎：发热和触痛性肝肿大 肝结节病：类似于原发性胆汁性肝硬化，但抗线立体抗体阴性，AKP和-GT与胆红素和转氨酶成比例升高,诊 断 方 法,影像学检查1、X线胸片检查胸内淋巴结肿大（75-90%)：双肺门及纵隔淋巴结对称性肿大伴有肺内结节状、网状或斑片状阴影；胸内结节分为5期,诊 断 方 法,影像学检查2、CT及高分辨率CT（HRCT）检查CT：部分患者可出现呈弥漫性分布的肺实质性改变，很少形成空洞，一旦形成，则考虑感染或是癌性空洞；HRCT：对于微结节的检出率较普通CT高；改善了对结节和网状病变,增厚的小叶间隔,淡薄的毛玻璃样高密度影的探知水平，对结节病的认知和处理更有价值；,诊 断 方 法,影像学检查肺结节病HRCT典型特征淋巴结肿大: 肺门，纵隔(右侧支气管旁)，双侧、对称、边界清楚；结节: 微结节(直径2-4mm，边缘清楚，双侧)； 大结节(直径5 mm，融合)；淋巴扩散：支气管血管周围，胸膜下，小叶间隔；纤维化: 网状致密影，牵拉性支气管扩张，细支气管扩张，体积减小；肺实质异常改变以上肺和中肺为著,Eur Respir J. 2012, 40: 750,诊 断 方 法,影像学检查肺结节病HRCT非典型特征淋巴结肿大: 单侧，孤立，前和后纵隔 肺泡实变: 肿块样高密度影，团块，孤立性肺结节； 融合的肺泡影 (肺泡结节型) 毛玻璃高密度影 纤维囊性改变：肺大泡, 肺气肿, 蜂窝肺改变（上肺和中肺为著）粟粒样高密度影 胸膜病变:积液，乳糜胸，血胸，气胸，胸膜肥厚，钙化霉菌球, 曲霉球,Eur Respir J. 2012, 40: 750,蜂窝肺,粟粒样高密度影,曲霉肿 新月体征,诊 断 方 法,支气管镜检查2、经支气管镜肺活检： 目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。TBLB不仅对期及期患者有诊断价值，对X线胸片阴性而仅有肺门淋巴结肿大的I期患者也能获得阳性结果TBLB对x线胸片有异常的病例的阳性率为50-80对肺部无异常病例的阳性率有时也可达50-60,诊 断 方 法,支气管镜检查3、经支气管镜淋巴结针吸： 对于肿大的肺门和纵隔淋巴结，可经支气管镜淋巴结针吸技术取得组织或细胞进行检查，总体阳性率在60左右1近年来随着经支气管镜超声引导淋巴结针吸技术(EBUS-TBNA)的应用，淋巴结穿刺阳性率阳性率可达95以上2,1Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004, 21: 1472Chest. 2007, 132: 1298,诊 断 方 法,支气管镜检查4、支气管肺泡灌洗特征及临床意义： CD4/CD85+阳性活检：证实结节病诊断； CD4/CD83.6-5，阴性活检：结节病临床诊断； CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检；CD4/CD8值变化大（敏感性低)50%仍需要行活组织检查（Biopsy）CD4/CD83.5，特异性高50%可以避免Biopsy检查,诊 断 方 法,血清血管紧张素转换酶(sACE)检查sACE由上皮样肉芽肿分泌sACE水平与病情严重程度和体内“肉芽肿负荷”无相关性；活动期结节病sACE升高的阳性率只有50%-75%；sACE在结节病诊断上的敏感性是57%，特异性是90%;,诊 断 方 法,组织病理学检查结节病的典型病理特征是非干酪样坏死性上皮细胞样肉芽肿但缺乏特异性结节病的病理诊断必须和临床相结合，只有在排除了其他与结节病相似的肉芽肿病变（结核病、非典型分枝杆菌病、真菌感染、梅毒、克罗恩病、肿瘤、铍肺、外源性过敏性肺泡炎等）才能作出结节病的诊断。常用的取材部位及方法有：浅表淋巴结活检、支气管镜黏膜活检、经支气管镜肺活检、支气管针吸术以及开胸肺活检和经胸腔镜活检及纵隔淋巴结活检等,结节病活动性判断,1、多系统损害，症状明显或病情进展；2、胸部CT示磨玻璃影，认为它与肺泡炎有关提示病变为活动性；3、18FDG-PET提示活动期结节病灶代谢明显增高；4、肺功能的容量指标及弥散指标下降(VC减少1O%，CO减少1O%），预示病变恶化；5、BALF：淋巴细胞28%或CD4/CD83.5提示结节病处于活动期(肺泡炎) 阶段；6、血清高水平sIL-2预示疾病进展期及激素治疗指征；7、结节病活动期血清腺苷酸脱胺酶（ADA）水平增高BALF中ADA活性(67Ga扫描在肺内显著积聚者)明显高于无肺内显著积聚的结节病患者。,治 疗,绝对适应症：（1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；（2）眼结节病；（3）中枢神经系统结节病；（4）心肌结节病；（5）脾功能亢进；（6）持续性高钙血症。,治 疗,相对适应症：（1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；（2）皮肤病变破损者；（3）鼻、咽、支气管和关节病变者；（4）有较明显全身症状者。,治 疗,糖皮质激素局部治疗虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支气管渗出,治 疗,糖皮质激素全身治疗开始剂量：强的松20-40mg/天，1-3月疗效评价治疗有效者：减至15mg/天，按计划治疗9-12个月如果3个月无效：提示可能存在不可逆的纤维化病变，继续治疗并不能使患者获益，无需继续用药停药后复发16-74%,治 疗,移植 结节病累及单一器官时，移植是合适的 与其他治疗方法相比 1年生存率 62%，3年生存率50%放疗 放疗可能在治疗CNS结节病中有效 一个低剂量的全脑放疗或脊髓放疗可能有效,