脂类代谢医学知识课件.ppt

不饱和脂肪酸的命名和分类 脂类的消化和吸收 甘油三酯代谢 磷脂的代谢 胆固醇代谢 血浆脂蛋白代谢,第四节磷脂的代谢,Metabolism of Phospholipid,甘油磷脂的代谢鞘磷脂的代谢,组成、分类及结构甘油磷脂的合成甘油磷脂的降解,化学组成及结构神经鞘磷脂的合成神经鞘磷脂的降解,概 述,磷酯 含磷酸的脂类,分类 甘油磷脂 由甘油构成的磷酯 （体内含量最多的磷脂） 鞘 磷 脂 由鞘氨醇构成的磷脂,甘油磷脂与鞘磷脂的分子组成,（四）神经鞘磷脂和卵磷脂在神经髓鞘中含量较高, 磷脂在体内的重要生理功能,（一）磷脂是构成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于细胞膜中 心磷脂是线粒体膜的主要脂质,（二）磷脂酰肌醇是第二信使的前体,（三）缩醛磷脂存在于脑和心肌组织中,一、甘油磷脂的代谢,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构,X,X = 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,组成：甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物等,结构：,机体内几类重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine),心磷脂 (cardiolipin),甘油磷脂的结构特点,亲水头(hydrophilic head),疏水尾(hydrophobic tail),双性化合物,磷脂双分子层生物膜的骨架,（二）甘油磷脂的合成,合成部位： 全身各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，以肝、肾、肠等组织最为活跃。 合成原料及辅因子脂酸、甘油：由糖代谢提供多不饱和脂酸：从植物油摄取磷酸盐：由ATP提供含氮化合物：从食物摄取或体内合成CTP：构成活化的中间物,合成基本过程,（1）甘油二酯合成途径 磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺主要通过此途径合成，甘油二酯是合成的重要中间产物，胆碱和乙醇胺由活化的CDP-胆碱及CDP-乙醇胺提供,转移酶,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）,磷脂酰胆碱（卵磷脂）,甘油三酯,（2）CDP-甘油二酯合成途径,磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂由此途径合成，活化的CDP-甘油二酯是合成这类磷脂的直接前体和重要中间物,磷脂酰肌醇,磷脂酰丝氨酸,二磷脂酰甘油（心磷脂）,磷脂体内分布广，甘油磷脂鞘磷脂。无甲前脑乙醇胺（甲基 前体 脑磷脂）外围三甲胆如卵（外围有三个甲基 胆碱 卵磷脂）二酯途径大多管（甘油二酯途径能生产大多数）司机开车无二心（丝氨酸 肌醇 二磷脂酰甘油）胞二酯径一生三（CDP甘油二酯途径能生产以上三个）,磷脂酰乙醇氨,或羧化,甘油磷脂的其他合成方式,磷脂交换蛋白（phospholipid exchange proteins）,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白。不同的磷脂交换蛋白催化不同种类的磷脂在膜之间进行交换，合成的磷脂即可转移至不同细胞器膜上，从而更新其磷脂。,磷脂交换蛋白将在滑面内质网合成的磷脂转运到过氧化物酶体,二软酯酰胆碱：,R1、R2为软脂酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,（三）甘油磷脂的降解,磷脂酶类(phospholipase):A1，2： 甘油磷脂的1，2 位酯键；B1：溶血磷脂1的1 位酯键；B2: 溶血磷脂2的2 位酯键；C： 甘油磷脂的3 位磷酸酯键；D：磷酸取代基间的酯键,溶血磷脂2,溶血磷脂1,二、鞘磷脂的代谢,（一）鞘脂(sphingolipids)的化学组成及结构,以鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇为骨架，一分子脂酸以酰胺键与鞘氨醇的氨基相连。按其含磷酸或糖基分为鞘磷脂及鞘糖脂两类。,X磷酸胆碱 、磷酸乙醇胺、单糖或寡糖,（二）鞘磷脂的代谢,神经鞘磷脂(sphingomyelin) ： 含量最多的鞘磷脂，由鞘胺醇、脂酸及磷酸胆碱所构成。是构成生物膜的重要磷脂，常与卵磷脂并存于细胞膜的外侧。,1. 鞘氨醇的合成：,（神经酰胺）,2. 神经鞘磷脂的合成,神经鞘磷脂的降解： 神经鞘磷脂 磷酸胆碱 + 神经酰胺,神经鞘磷脂酶(溶酶体中),先天性缺乏神经鞘磷脂酶，鞘磷脂不能降解而沉积，引起肝、脾肿大及痴呆等症状。,第五节胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterol,胆固醇的合成胆固醇的转化,合成部位合成原料合成基本过程合成的调节,* 胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构环戊烷多氢菲,概 述,动物胆固醇(27碳),* 胆固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,* 胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布：广泛分布于全身各组织中大约 分布在脑、神经组织肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多肌肉组织含量较低肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：游离胆固醇胆固醇酯,胆固醇（cholesterol，Ch）,胆固醇酯（cholesterol ester，CE）,一、胆固醇的合成,（一）合成部位 肝是主要场所。胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上（二）合成原料 乙酰CoA、ATP、NADPH等,三个阶段 1. 甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA) 的合成 2. 鲨烯(squalene)的合成 3. 胆固醇的合成,（三）合成基本过程：,1. 甲羟戊酸的合成 HMG CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶；此过程在胞液和内质网进行。,2. 鲨烯的合成,3. 胆固醇的合成,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,胆固醇合成的总反应：,（四）胆固醇合成的调节,限速酶：HMG CoA还原酶HMG CoA还原酶的昼夜周期节律性午夜活性最高，中午最低活性受磷酸化修饰调节磷酸化而丧失活性,胆固醇合成的调节,二、胆固醇的转化,转变为胆汁酸 在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路 转化为类固醇激素 转化为7-脱氢胆固醇，后者经紫外光照射转变为维生素D3,胆固醇,胆固醇代谢,第六节血浆脂蛋白代谢,Metabolism of Lipoprotein,血脂 血浆脂蛋白的分类、组成及结构 血浆脂蛋白代谢 血浆脂蛋白代谢异常,一、血 脂,定义 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织 合成后释放入血,正常血脂有以下特点,血脂水平波动较大，受膳食因素影响大血脂成分复杂通常以脂蛋白（lipoprotein）的形式存在，但游离脂肪酸是与清蛋白构成复合体而存在,乳糜样血清,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,（一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法：根据电泳迁移率不同而分开。-脂蛋白（ - LP） 前-脂蛋白（pre -LP) -脂蛋白（ -LP)乳糜微粒（CM）,2. 超速离心法：根据密度不同而分开,高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（LDL）极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜微粒（CM）,CM,前,电泳法,中密度脂蛋白(IDL)： VLDL 在血浆中的代谢产物，密度在VLDL和LDL 之间HDL: HDL1、HDL2、 HDL3,（二）血浆脂蛋白的组成 各类血浆脂蛋白均含蛋白质及TG、PL、Ch、CE等脂质，但其组成比例及含量却不相同。,乳糜微粒颗粒最大，含TG最多，蛋白质最少; VLDL含TG亦多, 蛋白质含量高于CM; LDL 含Ch及CE最多; HDL含蛋白质最多，约50%，故密度最高， 颗粒最小,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,（三）载脂蛋白,载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A: A、A、A 、A Vapo B: B100、B48apo C: C、C、C、Capo Dapo E,定义：,种类（20多种）,结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构,载脂蛋白的功能,调节脂蛋白代谢关键酶活性,参与脂蛋白受体的识别apoB100 apoB，E受体（LDL受体）apoE LDL受体 apoE受体（LRP） apoA HDL受体修饰的apoB100 清道夫受体,参与脂质交换胆固醇酯转运蛋白（CETP） 磷脂转运蛋白（PTP）,作为连接蛋白apoD可作为LCAT与apoA之间的连接蛋白，构成apoA-apoD-LCAT复合物，与胆固醇的酯化有关。,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（四）血浆脂蛋白的结构,三、血 浆 脂 蛋 白 代 谢,LPL：脂蛋白脂肪酶HL：肝脂肪酶ACAT：脂酰CoA-胆固醇脂酰转移酶LCAT：卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶CETP：胆固醇酯转运蛋白PTP：磷脂转运蛋白,（一）乳糜微粒的代谢,1. 来源： 由小肠粘膜细胞合成，经淋巴入血。 2. 功能： 血中外源性TG及胆固醇的运输形式。,CM代谢过程,（二）VLDL的代谢,1. 来源： 主要由肝细胞合成，分泌入血，少量来自小肠。2. 功能： 血中内源性TG的运输形式。,VLDL代谢过程,（三）LDL的代谢,1. 来源：由VLDL转变而来2. 代谢途径： LDL受体代谢途径 LDL的非受体代谢途径,LDL受体代谢途径,游离胆固醇的代谢调节作用,抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本身合成胆固醇在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白的合成，减少细胞对LDL的进一步摄取激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶(ACAT)的活性，使游离胆固醇酯化为胆固醇酯在胞液中存贮,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL 的 代 谢,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解（肝脏是主要器官），1/3由清除细胞清除。,LDL的生理功能： 转运肝合成的内源性胆固醇。,（四）HDL的代谢,1. 来源： 主要由肝细胞合成，此外，小肠也可合成少量，还有血浆中CM、VLDL 脂解过程中所释放的磷脂、胆固醇及apo也可产生新生的HDL。2. 功能： 将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢（逆向转运）。,胆固醇逆向转运(RCT) 分三个阶段进行：, 胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出（前1-HDL作为FC接受体促进细胞胆固醇外流 ） HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运肝脏清除胆固醇,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。,2261个氨基酸残基,含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构,跨膜域,ATP结合部位, 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT：卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶 （由apo A激活） 作用：,CETP（胆固醇酯转运蛋白）： CE由HDL转移至VLDL及LDL，TG由VLDL转运至HDL,PTP（磷脂转运蛋白）： 磷脂由VLDL 转移至HDL，加强CETP的作用,apo D： CE由HDL表面转移至内核,HDL在血浆LCAT、apo A、apo D、CETP以及PTP的共同作用下，使HDL由肝外细胞接受的FC不断被酯化，酯化的胆固醇约80转移至VLDL和LDL，20进入HDL内核。,肝脏清除胆固醇,肝细胞膜上存在HDL受体、LDL受体及特异的apo E受体，可以摄取HDL、LDL以及IDL、CM残粒，并将其中的CE水解为游离胆固醇，合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL代谢过程,脂蛋白代谢三种关键酶的比较,血浆脂蛋白的分类、组成及功能,四、血浆脂蛋白代谢异常,1. 高脂蛋白血症血脂高于参考值上限。,成人 TG 2.26mmol/l 或 200mg/dl（空腹1416h） 胆固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl 儿童 胆固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl,诊断标准,分类 按脂蛋白及血脂改变分六型, 按病因分： 原发性(病因不明) 继发性(继发于其他疾病),2. 动脉粥样硬化,动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)指一类动脉壁的退行性病理变化，是心脑血管疾病的病理基础，发病机理十分复杂。,（1）LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基础之一是大量脂质沉积于动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细胞等吞噬形成泡沫细胞。血浆LDL水平升高往往与AS的发病率呈正相关。,（2）HDL具有抗AS作用,血浆HDL浓度与AS的发生呈负相关。,（1）肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了动脉壁胆固醇含量；（2）抑制LDL氧化的作用。,机制：,3. 遗传性缺陷,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,【掌握】,【熟悉】,【了解】,磷脂的分类，甘油磷脂的组成、分类和结构，合成部位及原料；胆固醇合成的部位、原料、限速酶及调节，胆固醇的转化产物；血脂的概念，血浆脂蛋白的分类、组成和功能。,甘油磷脂的降解：磷脂酶类对甘油磷酯的水解及产物的作用；胆固醇合成的主要步骤；血浆脂蛋白的结构，载脂蛋白的功能，某些载脂蛋白对脂肪酶活性的激活作用；血浆脂蛋白的代谢，血浆脂蛋白代谢异常。,鞘磷脂的化学组成和结构，神经鞘磷脂的合成。,