胰腺癌放射治疗新进展课件.ppt

胰腺癌放射治疗新进展,胰腺癌放射治疗新进展,（一）诊断及生物学特点（二）放疗技术和方法（三）可切除胰腺癌的放疗（四）不可切除胰腺癌的放疗（五）病例分析及小结,胰腺癌放射治疗新进展 (一）诊断及生物学特点,胰 腺 癌 流 行 病 学,胰腺癌在美国是第四位引起癌症相关死亡的疾病，在我国有统计资料表明，胰腺癌的发病率已上升为第七位; 早期常无症状，中期出现一些症状也无特异性，较难早期发现，所以临床确诊者多数已晚期，其恶性度高、预后差，是死亡率最高、生存期最短的恶性肿瘤之一。,胰 腺 癌 流 行 病 学,年龄：45岁后发病率明显升高；性别：女性与男性发病率为1.0比1.3；种族：黑人男性发病率为14.8/10万，总人群为8.8/10万;其它危险因素：慢性胰腺炎 吸烟 糖尿病 遗传性因素,胰 腺 癌 的 生 存,全世界每年胰腺癌死亡25万，2007年美国胰腺癌新病例37,170 ，死亡33,370，年死亡率近90； 总的5年生存率约4，外科能手术的仅20，其中位生存期1318个月，5年生存率也仅10%25；4050为局部进展期胰腺癌中位生存期610个月，有30%40%为转移性胰腺癌，由于缺少有效的治疗手段预后很差，中位生存期仅36个月；目前放化疗，特别是与健择有关的放化疗能使局部缓解率达到50；大多数随机对照研究已否定过度手术对生存的优势（更激进的根治切除和扩大淋巴结清扫）。,发 生 部 位 及 病 理,胰腺是一种既有内分泌细胞又有外分泌细胞的腺体，但胰腺的恶性肿瘤绝大部分来自外分泌细胞，且主要来源于胰腺的导管细胞；病理组织学以胰腺导管腺癌最多见，约占胰腺癌的80以上，大多数为高分化导管腺癌，其组织学特征决定了胰腺癌对放化疗的不敏感性，其它病理类型有胰腺腺泡细胞癌、粘液囊腺癌、粘液性腺癌、腺鳞癌、多型性癌等少见类型； 胰腺癌可发生于胰腺的任何部位，其中以胰头部最多见（约60），其次体部（约25），尾部较少（约5），另有约1为弥漫性或多灶性癌肿；国际抗癌联盟（UICC）按病变部位将胰腺癌分为胰头癌、胰体癌、胰尾癌和全胰癌。,分 子 生 物 学 特 点,胰腺胚胎抗原（POA）、癌胚抗原CA199等在胰腺癌细胞中的染色阳性率较高，对胰腺癌的诊断和治疗有一定帮助；目前发现有4种与胰腺癌相关的抑癌基因(p16, p53, DPC4和BRCA2)，它们在胰腺肿瘤的发生率为5095；癌基因分子生物学研究发现胰腺癌病人的K-ras癌基因突变率较高， 约90 ；Motojima等用PCR技术检测53例胰腺癌病人，发现46例（87）病人的原癌基因K-ras的第十二位密码子发生了点突变，由GGT（甘氨酸）突变成为GAT（天冬氨酸），这些突变在癌变早期就已出现，与预后无关；研究者还发现胰腺癌病人中抑癌基因如P53和APC等也发生突变。,分 子 生 物 学 特 点,胰腺癌细胞易纤维化粘连，被肌纤维样母细胞、胶原、纤维结合蛋白组成的高密度间质包绕，侵袭性强，对放、化疗敏感性差（Langenbecks Arch Surg. 2008 Nov;393(6):891-900.） ；Bednar 报道近来有证据支持存在人胰腺癌干细胞，是肿瘤的起源和进展，抵抗放疗或化疗诱导的细胞死亡；目前还不清楚胰腺癌干细胞自身更新和抵抗标准治疗的机制，没有更新、更有效的治疗（J Cell Biochem. 2009 May 1;107(1):40-5.）。,分 子 生 物 学 特 点,上皮生长因子受体（EGFR）家族：4个成员EGFR (HER-1 or ErbB1), HER-2 (ErbB2), HER-3 (ErbB3) 和 HER-4 (ErbB4);其成员在上皮来源的肿瘤中常过表达，在胰腺癌中其不同成员表达不一；血管生长因子受体（VEGF）家族：6个成员(VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,VEGF-E，胎盘生长因子)。,胰腺癌分子生物学突变机率及作用,K-RASS突变 9095 抵抗调亡，肿瘤增值增加， 侵润、转移、吸烟者更常见EGFR 3060 早期侵润，降低生存，预后差， 对放、化疗抵抗HER-2 1082 增加转移机率，降低生存，耐药HER-3 60 进展期，降低术后生存HER-4 原发非转移肿瘤，抗转移作用VEGF 8993 术后过早复发，出现肝转移， 预后差VEGF-C 7093 出现淋巴结转移,分 子 靶 向 药 物 联 合 放 疗,EGFR抑制剂对胰腺癌细胞直接毒性小，降低放、化疗后的DNA修复，增加其疗效；Gefitinib，酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ，被证明在临床III期研究中联合健泽有适度的生存优势，是唯一美国FDA批准用于进展期胰腺癌治疗的靶向药物。 III期研究表明联合健择与单用健择相比 中位生存期（ 6.24 与 5.91个月 ，p=0.038)、1年生存率（ 23% 与 17% ，p=0.023)，疾病控制率 （55.7% 与 49.2% ，p=0.07)均有改善；Chang BW：EGFR抑制剂联合健泽显示出放射增敏和抗转移的作用。JOP. 2009 May 8;10(3):231-6.,临 床 症 状 及 体 征,常见症状：疼痛 、黄疸、厌食、体重减轻、脂肪泻； 肿瘤的部位不同初始症状有差异，体尾部胰腺癌多表现为疼痛和体重减轻，胰头癌典型表现为脂肪泻、体重减轻和黄疸；晚期胰腺癌：腹部肿块，腹水，有时在锁骨上或直肠前触及肿大的转移淋巴结； 腹膜侵犯更常见胰体、胰尾，肝或腹膜转移的发生率在胰体和胰尾75高于胰头33；对于最近有过难以解释的血栓性静脉炎或之前有胰腺炎发病史，或新近出现非典型糖尿病应该引起重视。,诊 断 及 分 期 检 查,CT扫描：可以判断疾病分期，并对是否能手术提供判断信息，经CT评价无法切除的肿瘤超过90的病人术中无法切除； 对小于2cm 的肿瘤或腹膜小结节转移诊断不可靠；如发现有远处转移、邻近器官的侵犯，血管被包裹或侵犯，以及淋巴转移则手术不能切除肿瘤；能在CT引导下进行经皮细针穿刺活检明确诊断，在确定疾病范围方面好于超声或动脉造影，但后者可以提供补充资料；ERCP（胆管胰腺腔内逆行造影术）：可以确定梗阻的部位和长度，通常胰腺癌在胰管内表现为不规则狭窄，胆管和胰管的梗阻导致两者扩张，常反映为双管征。胰管刷片细胞学检查可提供定性诊断，敏感率3362，特异性达到100；,诊 断 及 分 期 检 查,MR：非损伤性检查，近来Maganser研究25例胰周围癌，用MR诊断出96的胆汁梗阻水平，准确率达到84。内镜超声：对诊断胰腺恶性肿瘤准确率7592，并能引导针吸活检，对于探测小于3cm的胰腺肿瘤、T、N分期及评价可切除性优于CT；内镜超声细针抽取肿瘤标本可提高肿瘤的确诊率，而避免象CT、B超引导活检那样引起潜在的肿瘤腹膜种植；并能行胆管胰造影术，放置胆管支架缓解梗阻和新的辅助治疗，如近距离治疗和瘤内注射药物；,诊 断 及 分 期 检 查,B超：费用低，敏感性和特异性超过90%，并可在超声引导下行细针穿刺活检明确诊断，但其准确性受操作人员技术、病人肥胖和胃肠道气体的影响，通常作为筛查或CT的补充检查；PET-CT：利用肿瘤细胞对F18-FDG（18氟脱氧葡萄糖）高代谢的特点来获得功能成像，是目前最先进的无创性诊断检查；对无法得到病理诊断者是最好的诊断依据； Lemke 等研究104例可疑胰腺肿瘤患者，PET-CT的融合技术对检测出恶性肿瘤比单独运用PET或CT有更高的敏感性(94% vs. 89% vs. 77%)，但没有提高特异性(64%)；,诊 断 及 分 期 检 查,腹腔镜分期检查来除外腹腔内转移及判断是否能手术切除，局部进展期的患者，如腹膜冲洗液或腹膜活检阳性，其预后和远处转移者相同，这些患者更适于进行全身性治疗；CA199：有助于胰腺癌诊断和随访。,美国癌症联合委员会（AJCC）胰 腺 癌 TNM 分 期,原发肿瘤（T）Tis： 原位癌； T1： 肿瘤小于2厘米； T2： 肿瘤大于2厘米； T3： 肿瘤侵及胰腺以外组织， 但没有侵及腹腔动脉或肠 系膜上动脉； T4： 肿瘤侵及腹腔动脉或肠 系膜上动脉。局部淋巴结（N）Nx： 局部淋巴结转移未知； N0： 无局部淋巴结转移； N1： 有局部淋巴结转移。,远处转移（M）Mx：远处转移未知； M0：无远处转移； M1：有远处转移。 最终分期IA期： T1N0M0； IB期： T2N0M0； IIA期： T3N0M0； IIB期： T13N1M0； III期： T4任何NM0； IV期： 任何T任何NM1。,胰 腺 癌 可 切 除 标 准摘 自 NCCN,可切除（头、体、尾）： 无远处转移 腹腔动脉和肠系膜上动脉(SMA)旁有明显的脂肪间隙 清晰的肠系膜上静脉(SMV)/肝门静脉临界性可切除（头、体部胰腺癌）： 肠系膜上静脉/肝门静脉单侧明显受侵 肿瘤紧邻肠系膜上动脉 来自肝动脉的胃十二指肠动脉被肿瘤包裹 侵及结肠（尾部） 肾上腺、结肠或肾脏受侵无法切除： 远处转移 肠系膜上动脉或腹腔动脉被肿瘤包裹,胰 腺 癌 转 移 的 特 点,（一）转移出现早 日本 T1期 30病人淋巴结转移T2期 70淋巴结或血性转移,胰腺癌转移的特点,（二）沿神经分布转移 Kayahara 34例 97沿神经分布转移 76沿淋巴道转移 Parviz 动物模型 沿神经转移为88 淋巴转移为31 血性转移为2,（三）发生部位不同 其转移途径也有区别,胰腺癌转移的特点,未行放疗或化疗的胰腺癌术后失败模式,失败发生率 作者 病人数 局部 腹膜 肝脏Tepper等 26 13(50%) NA NAGriffin等 36a 19 (53%) 11(31%) 16(44%)Whittington等 29 22 (85%) 6(23%) 6(23%)Ozaki 14 12 (86%) 5(36%) 11(79%)Westerdahl等 74 64 (86%) NA 68(92%) NA, 无报道。a其中10位患者接受了外照射放疗。,失 败 方 式,KANSAS大学31例根治切除100有腹腔失败；73有局部失败；42有腹膜失败；62有肝失败；27有腹腔以外转移。,尸检80局部复发；66肝转移；53腹腔扩散；47淋巴复发。,健择对胰腺癌的疗效,健择(Gemcitabine,吉西他滨) 97年美国FAD批准其为治疗胰腺癌的第一线药物， 称其为金标准。,临 床 受 益 反 应CBR （Clinical Benefit response ）,至少下列一项指标好转（持续4周或以上），而且无任一指标恶化 镇痛药用量减少50 疼痛强度减轻50体力状况改善 20,镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加 7（持续4周或以上），非体液潴留。,实 验 室 研 究,体外证明健择在胰腺癌 细胞系有放射增敏作用；给非细胞毒性浓度的健择能增强放疗作用1.7-1.8倍；给健择2小时后，辐射增敏作用可持续2448小时。,放化结合健择的最大耐受剂量 ?,1996年多中心期研究局部进展肿瘤不可切除或潜在可切除方法放疗50.4Gy（1.8Gy/次）,健择每周1次最初的治疗野（39.6Gy）包括肿瘤体积周围3cm缩野照射野（10.8Gy）肿瘤边缘减少到2cm健择开始剂量300mg/m2,放化结合健择的最大耐受剂量 ?,结果骨髓和胃肠道毒性的剂量限制为700mg/m2600mg/m2的6人中，3/6病人有PR 2人出现十二指肠狭窄快速放疗（30Gy/3Gy/f）时大于300mg/m2观察到明显的胃肠道毒性反应,小 结,发病率呈逐渐上升趋势；早期诊断困难，手术切除率低；生物学行为侵袭性强、转移早，预后差。,Thank You ！,