血液透析的抗凝方法PPT完整版课件.ppt

血液透析的抗凝方法Ppt,血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者的数量逐年上升。,血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂 。,应用抗凝剂的目的,？,血液透析应用抗凝剂的目的,保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。,提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行,炎症引起凝血,活性氧内毒素,肝脏合成FbgATPC,IL-6,TF,TNF-,IL-1,血栓形成,血液高凝,PGI2 TFPI TM tPA vWF TF PAI-1,中性粒细胞活化,内皮细胞损伤,单核细胞活化,凝血促进炎症,内、外源凝血途径,血小板Ca+cAMP,PDGF5-HT ,G蛋白耦联,IL TNF ET PG ,凝血酶,凝血酶受体,中性粒细胞,内皮细胞,单核细胞,血小板积聚释放反应,PKCMAPKNFB,炎症反应,平滑肌、系膜细胞,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内皮细胞、炎症细胞,增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWF、TSP、t-PA、PAI-1、IL-8、ICAM-1,凝血酶通过纤维蛋白的作用,有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相容性。,尿毒症患者的凝血状态,众多的研究表明尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT 、FPA水平和PIC、Ddimer水平以及PF4、TG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。 以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。 尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 。,？,为什么,血浆凝血酶原活动度(%)Kaizu,et al.透析中心4 4%肝素盐水冲洗部分凝血活酶时间（APTT）不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应适当减量。合理选择抗凝药物的使用方式局部枸橼酸盐抗凝法使用方法不同方式LMWH对血块凝结率（CR)的影响透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血仪即时检测因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。血浆活化部分凝血酶原时间(s)合理选择抗凝药物的使用方式血浆活化部分凝血酶原时间(s)抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别35mmol/L，才具有有效抗凝作用，因此如果不检测游离钙离子浓度就减少枸橼酸钠用量可能达不到抗凝效果该剂量能有效抑制血液净化过程中的凝血活化，且不对机体内的凝血活性产生明显影响。合理选择抗凝药物的使用方式35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。,内皮细胞的生理抗凝血功能,PGI2,NO,分解ADP,TFPI,肝素样物质,TM,PC,APC,PS,分解a、a,tPA,抑制血小板集聚,抑制凝血,促进纤溶,AT,内皮功能,损伤的内皮细胞促进凝血,vW因子,PAF,TF,凝血酶原,凝血酶,PAI-1,促进血小板集聚,增强凝血活性,抑制纤溶,聚集Va、Xa,内皮功能,尿毒症患者凝血亢进的机制,免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放,单核、巨噬细胞释放凝血活化因子,GBM损伤、胶原暴露,组织因子释放,内源性凝血系统活化,外源性凝血系统活化,内皮细胞损伤、活化,系膜细胞、炎症细胞释放IL1、TNF,免疫性炎症,尿毒症毒素等,大量蛋白尿,尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多,凝血亢进,尿毒症患者常常合并出血倾向,尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。,尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。,我国血液透析中抗凝剂应用的现状？,患者男性 358人，女性 367人，年龄 56.615.0岁透析年限39.774.75(m)透析方式HD 697人 (96.14%)； HDF 28人(3.86%)透析频率HD 2.570.5 (次/周)；HDF 0.430.8(次/月),采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连4城市5家医院6个血液净化中心，725例维持性血液透析患者的抗凝治疗方案与相关问题,凝血指标检测一般情况,部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，建议无出血倾向的血液透析患者维持在0.凝血酶生成PF1+2、TAT纤溶酶生成PICNippon Rinsho 2004仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT 、FPA水平和PIC、Ddimer水平以及PF4、TG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。Kaizu,et al.药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。血浆D-二聚体(g/ml)大剂量的肝素抗凝效果充分，但透析过程中和透析结束后均有出血风险；透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血仪即时检测抑制免疫复合物介导疾病的作用推荐给予初始剂量，然后持续追加。合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况不同疾病抗凝剂应用情况在透析结束前1h，停止追加肝素Romao,et al.,出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况,抗凝剂应用一般情况,*：普通肝素预冲 透析中心4 4%肝素盐水冲洗 透析中心5 2%肝素盐水保留15分钟，引血时弃去 透析中心6 2%肝素盐水保留20分钟，500ml生理盐水冲洗,同一家医院,？,LMWH的剂型情况,不同疾病抗凝剂应用情况,原发疾病,合并症,小 结,仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关,目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,凝血、纤溶的生理过程,a,a,a,a + a,a + a,凝血酶原,炎性细胞浸润组织损伤,胶原、激肽,TF,+,TFPI,（-）,凝血酶,PF1+2,PC,APC,PS,a, a,（-）,TM,TAT,ATIII,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,稳定纤维蛋白,XIII,XIIIa,FPA,PAI-1,tPA、uPA,（-）,纤溶酶原,纤溶酶,2PI,PIC,FDP,D-dimer,凝血、纤溶的分子指标,凝血系统 纤溶系统启动因子TF、a、a启动因子tPA、uPA启动抑制因子TFPI启动抑制因子PAI1凝血酶生成PF1+2、TAT纤溶酶生成PIC凝血酶活性FPA纤溶酶活性FDP Ddimer Ddimer凝血抑制因子AT、PC纤溶抑制因子2PI PS内皮细胞损伤 TM、vW因子,目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向,血小板功能检测,全血血小板计数血小板释放功能2血小板球蛋白(2TG)血小板4 因子(PF4)血小板活化全血GMP140（P选择素）P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异,血小板功能检测,血小板集聚功能诱导剂肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽方法富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪,如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态,动脉针管端反映体内凝血状态,静脉针管端反映体外循环凝血状态,选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140,检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。,血液透析前需要检测的指标,血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物和纤维蛋白肽A 精确了解患者凝血状态,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,激活全血凝固时间（ACT）可用于普通肝素的监测和指导选择剂量，但并不适用于LMWH。血液透析应用抗凝剂需要注意的问题保持良好体外循环状态。正确评价血液透析患者的凝血状态目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗低分子肝素药理作用特点的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素诱发的血小板减少症（HIT）首剂量应随血液引流到滤器而从肝素泵注入，不应提前静脉注入患者体内。Nippon Rinsho 200460 IU/kg组法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射选择抗凝方案前需要考虑的问题药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。透析中心6 2%肝素盐水保留20分钟，500ml生理盐水冲洗不同方式LMWH对血块凝结率（CR)的影响肝素 / LMWH（%）血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。合理选择抗凝药物的使用方式因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。Nippon Rinsho 2004,选择抗凝方案前需要考虑的问题,出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓,选择抗凝方案前需要考虑的问题,凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜,常用血液透析的抗凝技术,无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班,各有什么特点？,不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ）,主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。,无肝素透析安全吗,？,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。,Romao,et al. NDT 1997,Ambuhl,et al. NDT 2001,无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险,血液透析常用的抗凝药物,增强凝血抑制因子活性药物肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物阿司匹林等,各种抗凝药物特点,？,肝素,普通肝素（heparin）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强AT与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，AT可与a结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。,肝素药理作用特点,肝素药理作用的研究进展,抗凝、抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用 对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢,肝素药理作用特点,肝素的副作用,出血倾向肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险,肝素药理作用特点,肝素诱发的血小板减少症（HIT）,因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象,肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗体（HIT）,复合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,HDF 28人(3.血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素或LMWH此时，无论普通肝素还是LMWH的抗凝效果均不佳；因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。透析过程中患者有一定出血风险，但透析结束后患者无明显出血风险。保持良好体外循环状态。肝素 / LMWH（%）部分凝血活酶时间（APTT）不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应适当减量。药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。选择抗凝方案前需要考虑的问题大剂量使用有诱发低血压的危险透析方式HD 697人 (96.血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素或LMWH选择抗凝方案前需要考虑的问题枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。血浆D-二聚体(g/ml)无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,应用肝素治疗的患者1%5%在心脏外科HIT抗体阳性率20%50%，但HIT发病小于2%普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0%1.2%（在日本约4%）,HIT的流行病学,Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002,Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996,肝素药理作用特点,应用肝素治疗后510日内血小板下降50%以上或降至10万/l以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常,HIT的诊断,肝素药理作用特点,停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。,HIT的治疗,肝素药理作用特点,低分子肝素（LMWH）：,低分子肝素药理作用特点,分子量200012000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。,ATIII,五聚糖,标准肝素,Xa因子,IIa因子,低分子肝素,低分子肝素抗凝机制,LMWH较普通肝素的优势,不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。,低分子肝素药理作用特点,钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。,局部枸橼酸盐抗凝法,阿加曲班（Argatroban）,为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。,主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢半衰期为1520分钟本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶Argatroban监测指标为APTT，其血中浓度与APTT 呈直线关系。大剂量使用有出血的危险,阿加曲班（Argatroban）,选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。,选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。,甲磺酸萘莫司他（Futhan）,为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶、活化的凝血因子X、以及纤溶酶，抑制磷脂酶A2而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。 在血中和肝脏代谢，半衰期58分钟，血液透析可清除40%（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。,由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短，因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。,选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。,甲磺酸萘莫司他主要副作用,高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险,如何合理选择抗凝剂？,合理选择抗凝药物,临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶活性在50%以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常选择LMWH作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和/或骨代谢的异常,合理选择抗凝药物,临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶活性在50%以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物,合理选择抗凝药物,临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆D双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50%以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,血液透析时肝素的应用,肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量 初始量2030mg（25003750IU） 维持剂量510mg（6251250IU）/小时,该剂量合理吗,？,肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,动、静脉针端,该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,结 论,对于60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量2434mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,肝素有效剂量的研究,15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。周一或周二进行研究。分组 大剂量组（50mg）首剂 45 IU/kg（25mg），追加 16 IU/kg（8mg） 小剂量组（35mg）首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg） 小剂量 + 普通肝素预冲组 小剂量组基础上，4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗在透析结束前1h，停止追加肝素透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血仪即时检测,不同方式肝素对血块凝结率和ACT的影响,大剂量的肝素抗凝效果充分，但透析过程中和透析结束后均有出血风险；小剂量肝素也具有充分抗凝，透析过程中有出血风险，但透析结束后无出血而风险；肝素预冲无影响,普通肝素合理剂量,一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。,肝素作为抗凝剂的问题,由于普通肝素可增强抗凝血酶对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶的存在，先天性或后天性抗凝血酶缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险,低分子肝素有效剂量？,法安明 7.510IU/kg/hr（60kg患者透析4小时法安明总量18002400IU）使用时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,法安明1015IU/kg/hr（60kg患者透析4小时法安明总量24003600IU）使用时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,动、静脉针端,该剂量能有效抑制血液净化过程中的凝血活化，且不对机体内的凝血活性产生明显影响。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,LMWH有效剂量的研究,15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。以普通肝素作为基础抗凝治疗2周；周一或周二进行研究。分组 80 IU/kg组法安明 80 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg组法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 60 IU/kg + 普通肝素预冲组 法安明 60 IU/kg，血液透析前30分钟静脉注射 4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血， Sonoclot凝血仪即时检测,不同方式LMWH对血块凝结率（CR)的影响,不同方式LMWH对活化凝血时间（ACT）的影响,普通肝素入血,小 结,血液透析前 80 IU/kg 法安明静脉注射，可达到充分抗凝；但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。用于血液透析该剂量过大。血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射，可达到一定抗凝作用；并且透析过程中和透析结束后，患者均无明显出血风险。推荐应用。血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射 + 普通肝素预冲，可达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结束后患者无明显出血风险。推荐用于伴有高凝倾向的患者。,4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.250.35mmol/L静脉端给予0.056mmol/L（10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中）40ml/h，控制CRRT管路动脉端游离钙离子浓度1.01.35mmol/L。应依据游离钙离子的检测相应调整剂量,局部枸橼酸盐抗凝法使用方法,存在的问题,医用枸橼酸钠制剂获得困难代谢性碱中毒高钙、低钙血症高钠血症钙离子作为机体重要的第二信使，是否会产生其他效应？,局部枸橼酸盐抗凝法,先天性或后天性抗凝血酶缺乏的患者应用肝素诱发血小板减少症的患者。具有出血倾向的患者。,阿加曲班在血液净化的应用,血液透析时给药方法 初始量250g/kg，维持量2g/kg/min 2g/kg/min持续给药 对肝素诱发血小板减少的患者0.52g/kg/min持续给药。,阿加曲班在血液透析的应用,血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量,药品使用书的推荐剂量一般2545mg/小时，推荐剂量34mg/小时。,是否合适,？,甲磺酸萘莫司他0.7mg/kg/hr（60kg患者透析4小时总量168mg）使用时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,甲磺酸萘莫司他1.0mg/kg/hr（60kg患者透析4小时总量240mg）使用时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该剂量可抑制血液净化过程中的凝血活化，不影响体内凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,合理选择抗凝药物的使用方式,普通肝素分子量500020000 D，很少为滤器清除。推荐给予初始剂量，然后持续追加。尿毒症患者普通肝素半衰期30分钟1小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，建议在透析结束前1小时30分钟停止追加剂量。低肝素分子分子量3000120000D，滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉注射药物作用高峰时间为30分钟，推荐血液透析开始前30分钟给病人单剂量静脉注射，不追加剂量。,凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要,合理选择抗凝药物的使用方式,阿加曲班半衰期为1520分钟。合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前20分钟停止追加剂量，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；管路静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。枸橼酸钠必须从滤器前持续输入，直至透析结束。,合理选择抗凝药物的使用方式,甲磺酸萘莫司他半衰期为68分钟。合理应用更易达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前10分钟停止追加剂量，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,血液透析应用抗凝剂需要注意的问题,由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合并症的不同，血液透析患者间血液凝血状态差异较大；因此，血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。而对于某个患者来说，每次透析过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次透析过程都监测凝血状态，仅需要定期（13个月）评估。,无论普通肝素还是LMWH，本身均无抗凝作用，其抗凝作用依赖于抗凝血酶存在，对于抗凝血酶缺乏或减少的患者，普通肝素和LMWH无抗凝作用或抗凝作用低下。由于抗凝血酶分子量与白蛋白相近，因此肾病综合症或长时间大量蛋白尿的患者，经常发生抗凝血酶活性低下。此时，无论普通肝素还是LMWH的抗凝效果均不佳；可输入抗凝血酶制剂或新鲜血浆给预纠正。,部分凝血活酶时间（APTT）不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用，APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险，此时应适当减量。激活全血凝固时间（ACT）可用于普通肝素的监测和指导选择剂量，但并不适用于LMWH。,鱼精蛋白仅能与具有1618个糖链以上的肝素结合，鱼精蛋白不能中和小分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用，仅能中和LMWH制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用。因此，鱼精蛋白可完全中和LMWH引起的凝血时间延长作用，只能中和25%50%的抗凝血因子Xa作用。1mg鱼精蛋白可抑制达肝素钠100 IU抗Xa活性。,滤器后的游离钙离子浓度只有达到0.250.35mmol/L，才具有有效抗凝作用，因此如果不检测游离钙离子浓度就减少枸橼酸钠用量可能达不到抗凝效果输注速度应根据血流量进行调整（剂量匹配）建议使用低钠和无碱基透析液，以减少代谢性碱中毒和高钠血症的发生如果患者大量输入血液制品，因血液制品中含有枸橼酸钠，因此更需要检测游离钙离子浓度，并调整枸橼酸钠用量合并肝功能不全或肺功能不全的患者应慎用,阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择阿加曲班作为抗凝药物，因为此时阿加曲班半衰期明显延长而丧失其优点。首剂量应随血液引流到滤器而从肝素泵注入，不应提前静脉注入患者体内。应持续追加，不应间断追加。血液透析过程中如管路动脉端血液APTT明显延长，应减量或暂时停止追加20分钟。,血液透析抗凝治疗存在的问题,LMWH如何追加剂量？理论上肾功能不全时LMWH血浆半衰期为46小时，所以血液透析无需追加剂量，CBP如何追加？未与抗凝血酶结合的LMWH制剂中的分子量较低部分可被滤器清除，从而将LMWH变成普通肝素。因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加，这是不合理的。LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，建议无出血倾向的血液透析患者维持在0.51.0 IU抗Xa/ml；伴有出血倾向的血液透析患者维持在0.20.4 IU抗Xa/ml。抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。,LMWH用于血液净化存在的问题,血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。应用LMWH静脉注射时，血液透析管路和滤器的凝血活性强于患者体内的凝血活性，因此LMWH不符合理想抗凝剂的要求。尿毒症患者LMWH的半衰期延长，使得使用LMWH进行血液透析结束后8小时内具有出血倾向。,血液透析理想的抗凝剂,充分抗凝作用不影响体内凝血状态较短半衰期，血液透析结束后抗凝作用迅速消失价格低廉来源充足,目前没有理想抗凝剂,！,血液透析抗凝治疗的问题,抗凝剂选择、剂量和使用方式缺乏标准化缺乏偱证医学资料临床医生对凝血机制和抗凝药物的特点认识不足缺少理想的抗凝药物,