第四章 天然药用高分子材料及其衍生物课件.ppt

,天然药用高分子辅料是指自然界中存在的可作药物制剂辅料的高分子化合物，它们有淀粉、纤维素、阿拉伯胶、甲壳素、海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋白等。植物、动物和藻类是提取、分离和加工天然药用高分子材料的最重要来源。 天然药用高分子材料及其衍生物,有的溶于水,有的不溶于水,有的可被人体消化吸收,有的则仅能外用。 绝大多数天然药用高分子材料无毒、安全 、性能稳定 、价格低廉,因此是选择药用辅助材料时不可忽视的部分。,随着现代制药工业中新剂型或制剂的不断出现以及人们对其性能要求的逐渐提高，许多天然高分子材料的性质已经不能适应这种需要。因此有必要进行结构上的修饰或物理、化学与生物方面的改性处理，使其更好地符合药物和制剂工业生产的特殊需求。在上述改性过程中，天然高分子通过结构修饰、分子切断、重排、氧化或分子内引入取代基，使其原有性能得到加强或产生为我所需的新性能,天然药用高分子按其化学组成和结构单元来讲，可分为：多糖、蛋白质和其它类型。其中:1)多糖类天然高分子是糖基间通过苷键连接而成的高分子聚合物，在医药和食品辅料中用的最多的是：淀粉、纤维素、阿拉伯胶，其次是海藻酸、甲壳素、果胶等。2）蛋白质类天然营养高分子主要是利用动物原料制取的L-氨基酸化合物、明胶以及白蛋白等。,Chapter 4 天然药用高分子材料,本章内容,第一节 淀粉及其衍生物,概述,一 天然药用高分子材料的定义自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物衍生物：物理、化学、生物改性加工产物,结构破坏,分子切断重排氧化引入取代基,植物、动物、藻类,二 天然药用高分子材料的分类1 化学组成：多糖类、蛋白质类、其它2 原料来源：淀粉、纤维素、甲壳素及其衍生物3 加工制备：天然、生物发酵酶催化、衍生物,三 天然药用高分子的特点共性：无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、生物相容性好、价格低廉传统制剂特殊：现代剂型和给药系统 缓控释制剂、纳米药物制剂、靶向给药系 统和透皮治疗系统,多糖类天然药用高分子,关于多糖定义：多个单糖分子脱水、缩合苷键连接均多糖：一种糖基聚合而成淀粉、纤维素、甲壳素 中性多糖杂多糖：两种或两种以上糖基聚合而成果胶、海藻酸 酸性多糖特点：分子量大、无定性粉末或结晶，苷键可水解，无甜味，有旋光性，无变旋现象,第一节 淀粉及其衍生物,一.淀粉二.糊精三.预胶化淀粉四.羧甲基淀粉钠,第一节 淀粉及其衍生物,一 淀粉（一） 来源与制法 绿色植物的须根和种子中，根据植物种类、部位含量不同,各以特有形状的淀粉粒而存在。 玉米、麦和米中,约含淀粉75%以上 马铃薯、甘薯和许多豆类中淀粉含量也很多,淀粉生产的主要物理过程,(1)原料预处理将玉米筛选,风力除尘,水洗,磁力吸铁,除去机械性杂质。(2)浸泡用0.25%0.30%的亚硫酸,于4850将玉米浸泡2天以上,使玉米软化并除去可溶性杂质。(3)粗破碎将脱胚机使玉米破碎成10-12瓣，但不能损坏芽，用分离器分离去胚芽。(4)细研磨将玉蜀泰稀浆用锤式粉碎机及金刚砂磨进行细研磨,用曲筛、转筒等设备过筛，得粗淀粉乳(5)分离、脱水、干燥将粗帆经细斜槽和真空吸滤器分离去蛋白质,于低压低温干燥,经粉碎过筛可得水分在13%的淀粉。,淀粉粒超大分子结构模型环层结构局部结晶网状结构骨架：支链分子包含分布：直链分子结晶区：2550无定形区：其余,1 结构 （1） 直链淀粉1020胶淀粉 （2 ) 支链淀粉8090糖淀粉结构单元： D吡喃型葡萄糖基,（二）化学结构,葡萄糖以 ，苷键聚合而成的线性聚合物； 平均聚合度为8003000；相对分子质量 约为128000480000空间结构：分子内氢键作用链卷曲右手螺旋形，6个葡萄糖形成一个螺旋直链淀粉在玉米、马铃薯等的淀粉中的含量约占。 能溶于热水而不成糊状，相对分子质量比支链淀 粉小。是在直链上有少数支链；每隔15个单元分支,直链淀粉,结构特点：支链淀 粉用麦芽糖酶催化水解，生成（）麦芽糖，说明支链淀粉的结构与直链淀由粉是类似的，是 ，苷键聚合而成的。支链淀粉是由大约 个葡萄糖单体用 ，苷键连结起来的许多短链组成的，短链连结处是用 ，苷键互相连结起来的。平均分子量：110510 聚合度 5-100万,支链淀粉,7,8,-1,4-苷键,-1,6苷键,-1,4-苷键,直链淀粉的成键特征,支链淀粉的成键特征,淀粉是葡萄糖的聚合物,每个葡萄糖单元中含有2个仲醇和1个伯醇,在每一个分子的末端单元,有3个仲醇和1个伯醇,而首端单元含有2个仲醇和1个伯醇,1个内缩醛羟基,这些醇基与一般醇类(如甲醇,乙醇)一样能进行酯化或醾化反应,20世纪以来将淀粉改性为醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、琉泊酸酯、泊酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基醚、氧乙基醚、等的衍生物相继取得成功,但对其性能的研究还不充分,它们在医药和其他工业方面的应用远不如纤维素衍生物广泛。,（三）性质,玉米淀粉为白色晶性粉末，无臭，如生产时蛋白质分离不充分，则易变质，有臭气和酸味。淀粉颗粒在显微镜下可见为多角形或球形，大小在335m，淀粉不溶于水、乙醇和乙醚等，但吸湿性很强，淀粉的表面由于其葡萄糖单元的羟基排列于内侧，故其呈微弱的亲水性并能分散于水，与水的接触角为80.5o-85.0o。在常温常压下，淀粉有一定的平衡水分，谷类淀粉为10%12%，薯类-淀粉为17%18%。,二者在水中容易分离 在淀粉粒中，支链淀粉构成有序的立体网络，其中间为直链淀粉所占据，形成固体溶液，在热水中，处于无序状态的螺旋结构的直链淀粉分子，伸展成线形，脱离网络，故而分散于水，而分离了直链淀粉以后的溶胀淀粉粒，在热水中加热并加搅拌后可形成稳定的粘稠胶体溶液，冷却后仍不变化，这种支链淀粉经脱水干燥后，粉碎成粉未，仍易在凉水中溶胀并分散成胶体溶液；而分离出来的直链淀粉分散液虽经同样干燥，在热水中也不复溶。,淀粉糊化,淀粉粒中的淀粉分子有的处于有序态(晶态)，有的处于无序态(非晶态)，在偏光显微镜下呈现双折射现象是晶态结构的反映。淀粉在水中加热至60-70，开始膨化，至糊化温度时(7075)，瞬时大量膨化，体积增加数倍,此时双折射消失，淀粉粒破裂，视浓度不同，可形成糊、凝胶或溶胶。淀粉形成均匀糊状溶液的现象称为糊化。淀粉糊化温度因品种而异，玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉的糊化温度范围较窄，玉米淀粉6272吧，马铃，薯淀粉5666。直链淀粉占有比例大时，糊化困难，甚至置高压锅内长时间热处理也不溶解；支链淀粉占有比例大时，较易使淀粉粒破裂。其它影响糊化的因素有搅拌时间、搅拌速度、酸碱度和添加的化合物等。 糊化后的淀粉又称化淀粉，将新鲜制备的糊化淀粉浆脱水干燥，可得易分散于凉水的无定形粉末，即可溶性淀粉，速溶淀粉制品制造原理就是使淀粉化。,淀粉老化,淀粉凝胶经长期放置，会变成不透明甚至发生沉淀现象，称为“老化”或“退减”作用。其原因是由于淀粉分子有很多一OH，放置后分子彼此间吸引并通过氢键与邻近分子结合，它们与水的亲和力低，故易于从水溶液中分离，浓度低时生成沉淀，浓度高时，由于氢键作用，糊化的淀粉分子又自动排列成序，形成致密的三维网状结构。故老化可视为糊化的逆转，但老化不可能使淀粉彻底逆转复原成生淀粉的结构状态。老化最适宜温度在24,高于60或低于-20都不会老化。含水量在30%-60%的淀粉凝胶易老化，含水量在10%的干燥态及在大量水中则不易发生老化。老化淀粉不易受淀粉酶作用。,淀粉遇碘变色的原因淀粉结构都呈螺旋结构，且每个螺旋约由6个葡萄糖单元构成，这个螺旋的内径适合腆分子大小的腆分子进入，形成腆络合物，从而呈现深蓝色或紫红色，呈色的溶液加热时，螺旋圈伸展，颜色褪去，冷却后又恢复结构，重显颜色,玉米淀粉的一些物理参数 2%的水混合液pH为5.56.5，堆密度0.462g/ml，实密度0.658 g/ml，比表面积为0.60-0.75m2/g ，粒径2-32m，动性不良，流动速度为1 0.811.7g/s。淀粉在干燥处且不受热时性质稳定。,（四）淀粉在药剂中应用,用途：片剂的稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂崩解剂（1）淀粉不溶或微溶片剂 缺点：可压缩性差，难以成型，需加适量糖粉或糊精混合增加黏性和硬度崩解机理:（1）淀粉直链分散于支链网孔中，支链遇水膨胀，直链脱离，促进淀粉崩解（2）非均相结构（晶区及无定形区）受力不平衡性（3）毛细吸水作用,崩解剂用量在3%15%,粘合剂用量在5%25%。英国药典现收载的可灭菌玉米淀粉是玉米淀粉经化学及物理改性后的淀粉,遇水或蒸汽灭菌不糊化,是供某些医疗用途的改性淀粉。,安全无毒，可用于片剂、口腔片、胶囊剂、散剂，局部用制剂。小鼠腹腔LD50为6.6g/kg。药典品不得检出大肠杆菌、活螨,1g淀粉含霉菌应在100个以下,杂菌不得多于1000个。,(四)安全性,二 糊精,（一）来源与制法淀粉很易水解，与水加热即可引起分子的裂解；与无机酸共热时，可彻底水成|解为糊精或葡萄糖。淀粉水解是大分子逐步降解为小分子的过程，这个过程的中间产物总称为糊精，糊精分子有大小之分，根据它们遇腆腆化御溶液产生的颜色不同，分为蓝糊精、红糊精和无色糊精等其分子量由4.5103-8.5104之间不等。药剂学中应用的糊精有白糊精和黄糊精。,糊精的制法是在干燥状态下将淀粉水解,其过程有四步:酸化、预干燥、糊精化及冷却。生产时,加热温度不得过高,酸在淀粉中的分布应保证均匀,一般用0.05%0.15%硝酸喷雾,由于淀粉原料一般含水分在1018%,故需预干燥,在此过程要保持加热温度均匀(用蒸气夹层或油夹层加热),并可在容器上吹热风以加速除去挥发物及水分。淀粉转化成糊精可因用酸量、加热温度及淀粉含水量等不同,而得不同粘度的产品,其转化条件见书,(二)性质,糊精为白色、淡黄色粉未。堆密度为0.80g/cm3,实密度为0.91 g/cm3,熔点178(并伴随分解),含水量5%(W/W)。不溶于乙醇(95)、乙醚，缓缓溶于水,国内习惯上称高粘度糊精者,其水溶物约为80%。糊精易溶于热水,水溶液煮沸变稀,呈胶浆状,放冷粘度增加,显触变性,原因是糊精中含有生产时残留的微量无机酸。在干燥态或制成胶浆后粘度缓缓下降。,(三)应用,糊精在药剂学中可作为片剂或胶囊剂的稀释剂,片剂的粘合剂也可作为口服液体制剂或混悬剂的增粘剂。,(四) 安全性,无毒、无刺激性，小鼠静注LD50为0.35g/kg,三、预胶化淀粉,(一)来源与制法预胶化淀粉又称部分化淀粉、可压性淀粉,它是淀粉经物理或化学改性,有水存在下,淀粉粒全部或部分破坏的产物。工业生产的预胶化淀粉有好几种型号,预胶化玉米淀粉简称为PCS。 制法 1 将药用淀粉加水混匀,在适当的设备中,控制加工温度在35以下,破坏淀粉粒,部分脱水制得,使含水量降至1014%; 2将淀粉的水混悬液(42%)加热(6272),破坏淀粉粒,间或加入少量凝胶化促进剂以及表面活性剂,以减少干燥时粘结,混悬液经鼓形干燥器干燥,粉碎即得。,(二)性质预胶化淀粉有不同等级,外观粗细不一,颜色从白至类白色不等,在偏光显微镜下检查其颗粒,有少部分或极少部分呈双折射现象,其外部形状依据制法不同呈片状或边缘不整的凝聚体粒状。 预胶化淀粉不溶于有机溶剂,微溶以至可溶于冷水,冷水中可溶物为10%20%,它的10%水混悬液pH4.57.0。国产预胶化淀粉,松密度为0.500.605g/ml,粒度分布:无大于80目者,大于120目者占5%,95%通过120目。,(三)应用,预胶化淀粉由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原作用,因此具有极好的促进崩解作用且其崩解作用不受崩解液pH的影响;改善药物溶出作用,有利于生物利用度的提高;改善成粒性能,加水后有适度粘着性,故适于流化床制粒,高速搅拌制粒,并有利于粒度均匀,成粒容易。目前主要用作片剂的粘合剂(湿法制粒应用浓度5%10%,直接压片5%20%)、崩解剂(5%10%),片剂及胶囊剂的稀释剂(5%75%)和色素的展延剂等。应用于直接压片时,硬脂酸续用量不可超过0.5%,以免产生软化效应。,四、羧甲基淀粉钠,(一)来源与制法羧甲基淀粉钠,又称乙醇酸钠淀粉,为聚-葡萄糖的羧甲基酶,取代度为0.5,其结构式见图45,其中R为CH2COONa,竣甲基淀粉销含销量应低于10%,一般为2.8%4.5%,它系由淀粉在碱存在下与一氯醋酸作用而制得,反应示意式见式410羧甲基淀粉锅中国药典(2000年版)二部已收载。我国浙江菱湖、辽宁丹东第二制药厂及台湾永信都有产品。,(二)性质羧甲基淀粉纳为白色至类白色自由流动的粉末,松密度0.755/cm3,镜检呈椭圆或球形颗粒,直径30100m。羧甲基淀粉钠能分散于水,形成凝胶,醇中溶解度约2%,不溶于其它有机溶剂,在水中的体积能膨胀300倍。市售品有不同粘度等级。2%的混悬液pH5.57.5时粘度最大而稳定。pH低于2时,析出沉淀,PH高于10时,粘度下降。羧甲基淀粉钠一般含水量在10%以下,但有较大的吸湿性,25及相对湿度为70%时的平衡吸湿量为25%,故需密闭保存,防止结块。,(三)应用羧甲基淀粉钠为无毒安全的口服辅料,我国有些省市已有地方标准,USP/NF和日本局外规已收载,现广泛用作片剂和胶囊剂的崩解剂。（四） 安全性 无毒、无刺激、安全的口服辅料。多国药典收载。,第二节纤维素,来源纤维素(cellulose)是植物纤维的主要组分之一,广泛存在于自然界中,药用纤维素的主要原料来自棉纤维,少数来自木材。棉纤维含纤维素91%以上,木材含纤维素较低,约在40%以上。棉纤维附着在棉籽表面,长度较短的纤维称为棉绒,先摘下的上等棉绒一般用来制造棉絮,二次或三次摘下的棉绒一般供化学工业加工生产纤维素酯与醚。,结构纤维素分子为长链线型高分子化合物,它的结构单元是吡喃环D-葡萄糖,每个纤维素大分子是由n (M/162)个葡萄糖互以-1,4苷键构成,其化学结构。,实验研究表明,不论是棉花或木材所含的纤维素,其天然状态具有近乎相同的平均聚合度(约1000,经受蒸煮或漂白过程,纤维素的聚合度会显著下降。经过处理的纤维素,n为1000-10000，随纤维素的来源、制备方法而异。,性质,1.化学反应性因为葡萄糖单元中有3个醇羟基,其中2个为仲醇羟基,另一个为伯醇羟基,纤维素的氧化、酯化、醚化、分子间形成氢键、吸水、溶胀以及接枝共聚等都与纤维素分子中存在大量羟基有关,这些羟基酯化能力不同,其中以伯羟基的反应速度最快。纤维素分子的两个末端葡萄糖单元性质不同,一个末端第4碳原子上多一个仲醇;另一末端葡萄糖单元中则在第1碳原子上多一个内缩醛羟基,其上的氢原子甚易移位与氧环的氧结合,使环式结构变为开链式结构,因此1位碳原子便变成醛基,显醛基的反应。,2.氢键的作用纤维素大分子间和分子内存在大量的羟基,符合氢键形成的条件,由于纤维素的分子链聚合度很大,如果其所有的短基都被包含在氢键中,则分子间的氢键力非常之大,可能大大超过C-O-C的主价键力。一般来说,纤维素中结晶区内的羟基都已形成氢键,而在无定形区,则有少量没有形成氢键的游离羟基,所以水分子可以进入无定形区,与分子链上的游离羟基形成氢键,即在分子链间形成水桥,发生膨化作用。,3吸湿性纤维素结晶区和无定形区的羟基基本上是以氢键形式存在,氢键的破裂和重新生成对纤维素的性质有很大的影响，而在许多情况下对其反应能力也有影响，氢键破裂,生成游离起基数量多,其吸湿性增加，粉状纤维素在相对湿度70%时，其平衡含水量为8-12%。,纤维素吸水后,再干燥的失水量,与环境的相对湿度有关,纤维素在经历不同湿度的环境后,其平衡含水量的变化,存在滞后现象。 理由:干燥纤维素的吸附是发生在无定形区氢键被破坏的过程,由于受内部应力的阻力作用,部分氢键脱开,但仍保留部分氢键,因而新游离出的羟基(吸着中心),相对于解吸来说是较少的,当吸湿平衡了的纤维素脱水产生收缩时,无定形区的羟基部分地重新形成氢键,但由于纤维素凝胶结构的内部阻力作用,被吸着的水不易挥发,氢键不可能完全复原,重新形成的氢键较少,即吸着中心较多,故而吸湿量也较多。,纤维素的脱水吸附滞后现象,4 溶胀性纤维素在碱液中能产生溶胀, 纤维素的有限溶胀可分为结晶区间溶胀(液体只进到结晶区间的无定形区,其X-射线衍射图不发生变化)和结晶区内溶胀(此时纤维素原来的X-射线衍射图谱改变,而出现新的X-射线衍射图谱)。水有一定的极性,能进入纤维素的无定形区发生结晶区间的溶胀,稀碱液(1%6%NaOH)的作用也类似于水,但到浓碱液(12.5%19%NaOH)在20能与纤维素形成碱纤维素,具有稳定的结晶格子,所以也只能发生有限溶胀。纤维素溶胀能力的大小取决于碱金属离子水化度,碱金属离子的水化度又随离子半径而变化,离子半径越小,其水化度越大。纤维素的溶胀是放热反应,温度降低,溶胀作用增加;,5.机械降解特性纤维素原料经磨碎、压碎或强烈压缩时,纤维素可发生降解,聚合度下降。机械降解后的纤维素比氧化、水解或热解的纤维素具有更大的反应性。6.可水解性纤维素大分子的苷键对酸的稳定性很低,在酸碱度、温度适合的条件下,能产生水解降解,酸是催化剂,可降低苷键破裂的活化能,增加水解速度。纤维素对碱在一般情况下是比较稳定的,但在高温下,纤维素也产生碱性水解。,一、粉状纤维素,(一)来源与制法粉状纤维素美国、英国、欧洲及日本药典已收载,又称纤维素絮。制法:将植物材料纤维浆,用17.5%NaOH(或24%KOH)溶液在20处理,不溶解的部分(称-纤维素)中包括纤维浆中的纤维素与抗碱的半纤维素,用转鼓式干燥器制成片状,再经机械粉碎即得。粉状纤维素的聚合度约为500,分子量约为2.43105,不含木素、鞣酸和树脂等杂质。,(二)性质粉状纤维素呈白色,无臭,无昧,具有纤维素的通性,不同细度的粉末的流动性和堆密度不一,国外有多种商品规格,其大小从35300m不等,或呈粒状,在相对湿度为60%时,平衡吸湿量大都在10%以下,特细的规格,吸湿量较大。粉状纤维素具有一定的可压性,最大压紧压力约为50MPa，流动性较差。,（三）应用片剂的稀释剂,硬胶囊或散剂的填充剂。在软胶囊剂中可用作降低油性悬浮性内容物的稳定剂,以减轻其沉降作用。口服混悬剂的助悬剂。片剂干性粘合剂的浓度为520%,崩解剂浓度为515%,助流剂浓度为12.6%,低结晶度的等级G-250的颗粒可以用于直接压片，以改善流动性和压缩性。但不得用作注射剂或吸入剂辅料,因可致肉芽肿。,（四）安全性广泛用于口服制剂和食品中，一般认为无毒、无刺激性。口服不吸收所以无潜在的毒性。不会引起腹泻，但不宜大量应用。但不得用作注射剂或吸入剂辅料,因可致肉芽肿。FDA列入GRAS。英国准许用于非注射制剂中。,二、微晶纤维素,(一)结构与制法微晶纤维素存在结晶区和无定形区。微晶纤维素的聚合度约为220,分子量约为36,000,其结构式同纤维素,但其在水中的分散性、结晶度和纯度等与机械纤维素不同。制法将由细纤维所制得的-纤维素,用25mol盐酸在105煮沸15min，去无定形部分,过滤,用水洗及氨水洗,余下的结晶部分,经剧烈搅拌分散, 喷雾干燥形成粉末。 这种微晶纤维素广泛用于固体制剂以改善粉体的性能。,（三）应用可用作片剂的稀释剂,硬胶囊或散剂的填充剂。在软胶囊剂中可用作降低油性悬浮性内容物的稳定剂,以减轻其沉降作用。也可作口服混悬剂的助悬剂。用作片剂干性粘合剂的浓度为520%,崩解剂浓度为515%,助流剂浓度为12.6%,但不得用作注射剂或吸入剂辅料,因可致肉芽肿。在食品工业中可作为无热量食品的添加剂。,其它品种国外市场上还有RC型微晶纤维素,称为胶态纤维素或可分散纤维素也是把水解后-纤维素作为原料,用机械磨碎法破坏天然存在的聚集体,使成微细的结晶,为了防止干燥时的再凝聚,常与亲水性分散剂(如含8.5%11%的羧甲基纤维素钠)一起磨碎,然后干燥制成。,（三）应用可用作片剂的稀释剂,硬胶囊或散剂的填充剂。在软胶囊剂中可用作降低油性悬浮性内容物的稳定剂,以减轻其沉降作用。也可作口服混悬剂的助悬剂。用作片剂干性粘合剂的浓度为520%,崩解剂浓度为515%,助流剂浓度为12.6%,但不得用作注射剂或吸入剂辅料,因可致肉芽肿。在食品工业中可作为无热量食品的添加剂。,(二)性质微晶纤维素为高度多孔性颗粒或粉未,呈白色,无臭,无味。具有压缩成型作用、粘合作用和崩解作用。微晶纤维素具有潮解性，其含湿量一般很低，其在相对湿度为60%时，平衡吸湿量约为6%（W/W），它不溶于稀酸、有机溶剂和油类，但在稀碱液中少部分溶解，大部分膨化。,(三)应用微晶纤维素PH型广泛用作口服片剂及胶囊剂的稀释剂和吸附剂,常用浓度为20-90%,适用于湿性制粒及直接压片;用作崩解剂时的浓度为5%15%,用作抗粘附剂的浓度为5%20%,此外也可作为倍散的稀释剂和丸剂的赋形剂。微晶纤维素RC型作为胶体分散系主要用于干糖浆、混悬剂,有时也作为水包油乳剂和乳膏的稳定剂。,（三）应用可用作片剂的稀释剂,硬胶囊或散剂的填充剂。在软胶囊剂中可用作降低油性悬浮性内容物的稳定剂,以减轻其沉降作用。也可作口服混悬剂的助悬剂。用作片剂干性粘合剂的浓度为520%,崩解剂浓度为515%,助流剂浓度为12.6%,但不得用作注射剂或吸入剂辅料,因可致肉芽肿。在食品工业中可作为无热量食品的添加剂。,国外市场上近年来推出微晶纤维素球形颗粒,为具有高圆度和机械强度的球形细粒剂,可作为包衣型缓释制剂、苦味掩盖制剂的核芯,已广泛用于缓释微丸包衣。本品与煎糖球形颗粒相比,颗粒之间的粘连作用较小,便于药物包衣。国外市场近来推出不少微晶纤维素与其他物料的混合物，用于各种口服制剂中。例如: 胶态纤维素、微晶纤维素和羧甲纤维素钠的复合产品、微晶纤维素和某些辅料如角叉胶或瓜耳胶等混合使用。,纤维素衍生物的药用辅料在药物制剂中具有特殊重要的地位，所以本节对于它的特殊物理化学性质和基本常识做一综述介绍。纤维素化学结构修饰的目的是在于改善纤维素的加工性和影响药物传递过程中的特殊性能，所以对于它的化学结构组成以及它对应用性质的影响作了专题分析。水溶性纤维素类衍生物的水溶液的热致凝胶化作用是这一类化合物比较突出的特点，这在其他水溶性聚合物（除泊洛沙姆、聚丙烯酰胺除外）中极少见，再之，它的多功能性及在较低温德情况下能发挥其它水溶性聚合物在制剂中的优良性能，使其在药剂处方中得到广泛应用。,第三节纤维素衍生物概述,一、药用纤维素衍生物的化学类别二、化学结构类型与应用性质三、纤维素衍生物的反应性四、玻璃化温度五、溶度参数和表面能六、配伍相容性七 生物粘附性八、热致凝胶化和昙点九、液晶的形成,一、药用纤维素衍生物的化学类别,纤维素的结构改造主要通过葡萄糖单体中三个羟基的化学反应特性实现的，通常包括酯化、醚化、交联和接枝等。常用的一些纤维素衍生物有以下几种,如书,纤维素衍生物结构通式中“R”所代表的功能团类型,二、化学结构类型与应用性质,取代基团的性质 取代基团的极性、空间位阻及大小。如非离子型醚类衍生物乙基纤维素疏水的基团占优势,则几乎不溶解于水。如果引进较强极性基团(如羧基，羟基)则大大地增加亲水性。被取代羟基的比例 纤维素酯和醚类化合物一般以取代度（DS）来表征,DS是指被取代经基数的平均值,其计算可按(表4-2)确定。纤维素的衍生物的取代反应常以反应度(DR)或摩尔取代数(MS)来表示,DR或MS是指平均的每个葡萄糖单体与环氧烃反应的摩尔数,此数值可超过3。在工业生产上,有时也以取代基在单体上的取代百分率来表示。 取代基及其位阻的不同，取代度、取代摩尔数或取代百分比有不同反应限制，如甲基纤维素DS可达1.8，而乙基纤维素在1.2-1.4之间。,在重复单元中及聚合物链中取代基的均匀度 由于反应分子内及分子间氢键作用,反应试剂进入大分子内部进行反应受到一定的限制,如甲基纤维素的醚化反应,择优在第6位碳的羟基进行反应,在2位碳原子的仲羟基表现出更高的反应性,结果在脱水葡萄糖单元内及聚合物的链上产生了不均匀的分布,正如表4-2所示,所有反应产物中包括了未反应、全反应及部分反应产物。 例如1：工业上进行碱化的过程中,由于反应不够均匀,甲基纤维素的DS为1.2是必要的,保证了产物的必要水溶解度,而实验室溶液法制备,由于反应均匀,DS只要达到0.6就可以达到要求。 纤维素羟烃基衍生物的取代物的均匀性更为复杂。如果反应剂环氧丙烷(或环氧乙烷)与葡萄糖单体上的羟基起反应,其可能与单体原有的羟基起反应,或者在已增长的侧链羟丙基(或羟乙基)上起反应, 羟丙基反应产物是仲醇,而羟乙基反应产物是伯醇,二种端基醇的反应速度不同,取代分布的均匀性不同。,链平均长度及衍生物的分子量分布 侧链长及分子量分布对修饰后的纤维素的性能有显著的影响,尽管药典规定取代基的含量范围,但即使时符合药典规定的范围内的含量差异也显著影响药物的释放性能。 例如：HPMC不同物理化学性质，表4-3HPMC中不同羟丙基含量对萘普生缓释骨架片的释放速度常数的影响。结果表明羟丙基含量及多分散性指数对药物的释放有显著的影响,三、纤维素衍生物的反应性,纤维素衍生物因含有羟基,可能与一些带有功能基化合物反应,通过共价键结合使其结构稳定化或不溶化,如与甲醛、乙醛、乙二醛、戊二醛反应形成缩醛或半缩醛:与甲氧基化合物形成醚或次甲基化合物;与环氧化烃类形成聚醚;也可以不用添加交联剂而通过pH和温度的改变进行分子内交联(如交联CMC-Na)。例如：如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的纤维素接枝共聚物能使蛋白质凝结并形成钙盐,使某些部位血管栓塞。可以在纤维素微球的表面原位用不同的醚化剂、酶化剂或交联剂进行化学反应,以改变微球的表面电荷、Zeta电位及疏水性,以利于巨噬细胞的吞噬作用。,纤维素衍生物的反应过程,纤维素醚是是碱纤维素与醚化剂（环氧乙烷、环氧丙烷）在一定条件反应生成的一系列产物的总称。由于纤维素具有很强的分子内和分子间氢键作用，致使其难以溶解于水和几乎所有的有机溶剂。纤维素醚化反应就是通过引入取代基来破坏其强的氢键作用，改善其亲水性，尤其是在水介质中的溶解。,由于纤维素的羟基不易为醚化剂所接近，很难得到满意的产物。因此，通常以碱纤维素作为醚类制备的原来。,纤维素有机酸的最常见生产方法，就是纤维素与酸酐的酯化，其反应过程如下图：,五、玻璃化温度,纤维素衍生物的玻璃化温度可以应用膨胀计(DM)、差示扫描量热法(DSC)、差热分析法(MA)和热机械分析法等技术测定。不同的测定法所测得的数值可能有差异,只有应用同一方法在同一条件下所得的结果才有可比性。有时差值也可由批号、试样的形状、残余溶剂含量的不同产生。表4-4 列出一些纤维素衍生物玻璃化转变温度,六、溶度参数和表面能,预测高分子材料性质时,常用到溶度参数和表面自由能,如可用偏溶度参数和表面自由能计算材料间相互作用参数。溶度参数的测定通常采用粘度或溶胀实验,但可采用一些物理常数,如热系数、临界压或表面张力,基团贡献结合半实验公式计算,但准确性较低。常用的纤维素衍生物的计算值和实验值见表4-5纤维素衍生物的表面自由能一般可以用一定浓度的聚合物溶液的表面张力来表征,其极性及非极性则可用接触角来估计,常见纤维素衍生物的2%水溶液的表面张力实测数值见表46。,七、配伍相容性,纤维素衍生物大部分是与其它聚合物、增塑剂或不同物料(填料、润滑剂)混合使用,在其配伍应用的研究中,采用系统测试来代替试凑法,在固相物料配伍性的研究中,可应用微量热计、差热分析、差示扫描量热法、热机械分析、红外光谱及X射线衍射法等。如聚合物间或聚合物与增塑剂的相容性大多以Tg(DSC法,DTA法)或软化温度Ts来评估,两者相容,则混合物的Tg将处在两者的Tg之间:部分相容,则可能观察到两个Tg(分别为混合物的Tg和过量组分的Tg)。药剂学中, 主要用于研究包衣材料(聚合物)与增塑剂的相互作用,以降低成膜温度或探索衣层机械性质或渗透性的相关性。,软化点下降系数（Ks）可用于表示聚合物与增朔剂相互作用对软化点影响的强弱，见下公式：Ts为加有增朔剂的聚合物软化温度，T0为纯的聚合物的软化温度，N为增朔剂的摩尔分数。,八、溶胀性,纤维素衍生物，特别是HPMC，不溶于水，但能吸收水形成水化层，其增大体积作用不一，溶胀体积的大小取决与粒度、羟丙基含量、黏度和凝胶温度。凝胶温度越低，溶胀度越小。,九、吸湿性,纤维素的各衍生物可以吸收空气中的水分，而吸湿量主要受到初始含湿量、环境温度和相对湿度影响。,十、黏度,黏度对辅料的功能关系重大。其主要受到相对分子量、聚合度、取代度、水化作用、热凝胶温度。,十一、 生物粘附性,亲水性胶膨化后即具有粘附性,可粘附于生物组织、粘膜等处,利用此种性质可将制剂粘附在药物易于吸收的部位。纤维素衍生物可用作生物或粘膜粘着剂。生物粘附的机理有静电、吸附润湿、互穿和断裂等。根据润湿理论，生物材料的铺展系数Ws(b)为正值时，能自发地粘附于组织或粘膜上，其作用的强弱可用下式表示式中r（g，t）为胃内容物和粘膜的界面张力；r（b，t）为生物粘附系统与粘膜的界面张力；r（b，g）为生物粘附系统与胃内容物的界面张力。,实验中表明羟基和羧基的聚合物是理想生物粘附材料，因此推出极性是主要影响因素，为了能够具有优良的粘附性，应是生物粘附系统和胃粘膜的弥散力和极性力尽可能的接近，即是高分子材料与胃粘膜有相似及相同的极性 纤维素衍生物的粘附持续时间与其分子量有较密切的关系,纤维素衍生物的链长变长,粘附力增加,这是由于长链易于互穿和缠结,但高于某临界值,分子链的增长将降低生物粘附强度。如中等粘度的HEC粘附时间最长,虽然它与其它级别的HEC有相同的表面能。,十二、热致凝胶化和昙点,热致凝胶化和昙点是水溶性非离子型纤维素衍生物的重要特征,这种特征表现为聚合物溶解度不随温度升高而升高。将聚合物溶液加热,当其高过低临界溶液温度时,聚合物能从溶液中分离出来,此时称为昙点。这种热学现象可能损坏衍生物的性能,也利用来制备药物凝胶,作为缓释制剂骨架,如各型号的HPMC都具有这样的性质。同一产品往往具有不同热致凝胶化温度,其原因可能是材料的批次不间,也可能是研究人员研究条件及观察的转变点不一致。通常观察热致凝胶化过程的温度有两个:第一是初期沉淀温度,此时光透过率达97.5%。第二是昙点,此时光透过率为50%。,聚合物凝胶的“熔点”，系指凝胶的粘度开始迅速下降时的温度。“熔点”温度与聚合物的取代度、分子量、浓度、添加剂的种类及实验条件有关。凝胶化温度与纤维衍生物的取代基数量有关，甲基维素的凝胶化温度很易测出,在50-55时可形成坚硬的凝胶。HPMC为例说明盐类对崩解度的影响 温敏给药系统可应用这种溶胶-凝胶的转变原理来传递药物,如含有离子型表面活性剂的乙基羟乙基纤维素的低浓度水溶液在室温时为液体,而在体温时则粘度大为增加。表面活性剂、电解质对温敏系统的粘度和昙点都有明显的影响。,十三、液晶的形成,水溶性纤维素衍生物在其水凝胶中存在液晶相(liquid crystal),但其在药剂学应用中的意义还没有深入的研究,液晶相的存在在用来说明药物释放系统中载体有序结构影响药物的释放性方面具有实用的意义。在室温下,高分子量的纤维素衍生物在水溶液中的浓度达到临界体积分数(0305)时,能形成液晶,对于一定的聚合物和溶剂,临界体积分数随温度的增加而升高。强酸性溶剂有利于液晶相的形成。影响液晶相的形成因素有分子链的刚性、取代基的类型、取代度、摩尔含量、溶剂和温度等。,第四节 药用纤维素衍生物各论,一、纤维素酯类(一)醋酸纤维素1.来源和制法醋酸纤维素是部分乙酸化的纤维素,其含乙酰基(CH3CO)29.0%44.8%(W/W),即每个结构单元约有1.53.0个羟基被乙酰化,其结构式见图4-8。醋酸纤维素混杂的游离醋酸不得超过0.1%。制法：醋酸纤维素系将纯化的纤维素为原料,以硫酸为催化剂,加过量的醋酐,使全部酯化成三醋酸纤维素,然后水解降低乙羟基含量,达到所需酯化度的醋酸纤维素由溶液中沉淀出来,经洗涤、干燥后,得固态产品,其酯化反应见书,2.性质 纤维素经醋酸酯化后,分子结构中多了乙酰基,只保留少量羟基,降低了结构的规整性, 其耐热性提高,不易燃烧,吸湿性变小,电绝缘性提高。根据取代基的含量不同,其在有机溶剂中的溶解度差异很大,不同类型的醋酸纤维素在药剂学常用的有机溶剂中的溶解度,见书。醋酸纤维素或二醋酸纤维素比三醋酸纤维素更易溶于有机溶剂,在制剂操作中(如片剂包薄膜衣),经常要用到共溶剂,溶剂的快速蒸发十分重要。醋酸纤维素的乙酰基含量下降,亲水性增加,水的渗透性增加,三醋酸纤维素含乙酸基量最大,熔点最高,因而限制它与增塑剂的配伍应用,并且也限制了水的渗透性。,3 应用三醋酸纤维素具有生物相容性,对皮肤无致敏性, 用作肾渗析膜直接与血液接触无生物活性。近年来,己应用作透皮吸收制剂的载体。其它醋酸取代基数量不同的醋酸纤维素作为控释制剂的骨架或渗透泵半渗透膜材应用。在国外醋酸纤维素水分散体(平均粒径0.2m)含固体成分10-30%,可用作肠溶包衣材料,其粘度为50-100mPaS。安全,在生物PH范围内是稳定的,几乎全部可供医用的辅料配伍,并能用辐射线或环氧乙烷灭菌。,（二） 纤维醋法酯1. 来源和制法纤维醋法酯（CAP），又称醋酸纤维素钛酸酯，是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯，含乙酰基17.0-26.0%，含酞酰基30.0-36.0%，含游离酞酸不得超过0.6%。结构见书醋酸纤维素酞酸酯是取代度约为1的醋酸纤维素，在稀释剂吡啶中同酞酸酐酯化而成的半酯。,2 性质 醋酸纤维素酞酸酯为白色易流动有潮解性的粉末，有轻微的醋酸臭味，不溶于水，乙醇，烃类及氯化烃，可溶于丙酮与丁酮及醚醇混合液，不溶于酸性水溶液，故不被胃液破坏，但在PH为6以上的缓冲液中可溶解，15%浓度的丙酮溶液，粘度约50-90 mPas。在丙酮/乙醇(1:1) 丙酮/甲醇(1:1) 丙酮/二氯乙烷(1:3)乙酸乙酯/异丙醇(1:1)等混合溶剂中的溶解度可达10%以上。熔点192，玻璃化转变温度170。 CAP吸湿性不大，在25，相对湿度60%，平衡吸湿量6-7%，但保存时避免过多地吸收水分，长期处于高温高湿条件下，将发生缓慢水解，从而增加游离酸，改变粘度。 40，相对湿度75%，放置30天，游离游离酞酸可达10.32%，60天可达17.32%， 60 ，相对湿度100%，放置20天后，CAP在肠液中已完全溶解。,3 应用 CAP主要用为肠溶包衣材料，一般需加入酞酸二乙酯为增朔剂，使用时需加入有机溶剂溶解，溶剂挥发会污染环境，造成不安全因素，因此国外开发出CAP肠溶衣水分散体，其优点如下： 水分散体颗粒在0.2m左右，避免有毒蒸汽对工作人员的伤害粘度更低，通过喷雾包衣使得片面上分布均匀水分散体合成过程无单体、抑制剂、引发剂或催化剂残留更好的抗胃酸和在小肠末端被吸收的作用包衣好的片面美观，特别适合带有标志的片剂。,（三）醋酸纤维素丁酸酯,1 来源与制法醋酸纤维素丁酸酯（CAB）也是部分乙酰化的纤维素的丁酸酯，国内外都没有写入药典。2 性质与醋酸纤维素酞酸酯相似3 用途心电图纸的表层涂层,（一）羧甲基纤维素钠,1.来源和制法羧甲基纤维素钠,又称纤维素胶，视所用纤维素原料不同,CMC-Na分子量在9万70万之间,其羧甲基取代度为0.71.2。CMC-Na的主链化学结构式见图4-11。CMC-Na的制法是:将纤维素原料制成碱纤维素,然后放入醚化锅中,用乙醇作反应介质,加一氯醋酸在3540进行醚化,反应液用70%乙醇稀释,加盐酸中和至pH为78,过滤,用70%乙醇洗涤,过滤,压干,干燥,粉碎即得。,二、纤维素醚类,2.性质 羧甲基纤维素钠为白色或类白色、无味颗粒粉末。松密度为0.75g/cm3,pKa为4.30,在227252间变棕色及焦化,本品有潮解性,在相对湿度为80%时,可吸附50%以上的水分,因此影响制成品质量。 它的粘度、溶解度和分散度等性质与它的分子量(或聚合度)、取代度和溶解介质的pH有密切关系。 pH低于2时产生沉淀,大于10时粘度迅速下降。其1%水溶液的黏度为5-13000mPaS。随着浓度的增加，其水溶液的黏度也随之增加。高温及热破坏胶体，粘度下降。CMCNa在PH4-10之间稳定，适合PH为中性。 CMC-Na使用时,稀溶液的酸碱度对羧甲基纤维素的组成有影响,pH为