肝硬化食管胃静脉曲张治疗进展ppt课件.ppt

食管胃静脉曲张破裂出血(EGVB)是肝硬化患者严重并发症和主要死亡原因,约40%70%的肝硬化患者在其一生中会发生食管胃底静脉曲张,其中约1/3会出现曲张静脉破裂出血,而首次静脉出血(FVB)的死亡率高达1/3。约有50%80%的患者会发生再出血,再出血后死亡率更高,可达30%70%。因此,如何预防肝硬化患者首次静脉曲张破裂出血及降低其再出血率,是近年来各国学者研究的一个热点。,食管胃静脉曲张的自然史,食管胃静脉曲张及出血主要原因是门静脉高压,国外研究显示，肝脏功能储备及肝静脉压力梯度(HVPG)是决定食管胃静脉曲张出血的重要因素。HVPG正常值为35 mmHg。若HVPG10 mmHg，肝硬化患者通常不发生静脉曲张。肝硬化伴食管胃静脉曲张患者的HVPG至少为1012 mmHg。,食管胃静脉曲张及出血主要原因是门静脉高压,若HVPG12 mm Hg，则可控制门静脉高压相关的并发症。因此,理论上长期用药持续降低门静脉压力，可降低门静脉高压相关并发症的发生率，但目前仍无理想的预防与治疗方法。,食管胃静脉曲张发生情况,食管胃静脉曲张可见于约50的肝硬化患者食管胃静脉曲张与肝病严重程度密切相关，约40的Child-Pugh A级患者和85的C级患者发生静脉曲张。原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血，甚至在没有明显肝硬化形成前即可发生。,有报道认为，在肝脏组织学上有桥接纤维化的丙型肝炎患者中，16有食管静脉曲张，没有静脉曲张的患者以每年8的速度发展为静脉曲张。是否发生静脉曲张的最强预测因子为HVPG10 mmHg。较小直径的曲张静脉以每年8的速度发展为较大直径的曲张静脉。,食管胃静脉曲张发生情况,食管胃静脉曲张出血情况,静脉曲张出血的年发生率为5%15较为重要的预测因子为曲张静脉的直径，其他预测因子包括失代偿期肝硬化和红色征。出血6周内的病死率可达20左右。,食管胃静脉曲张出血情况,若出血24 h内HVPG20 mmHg，入院1周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83，1年病死率为64。压力低于此数值者，相应事件的发生率仅为29和20。未治疗的患者后期再出血率约为60，大部分发生在首次出血后的12年内。,食管胃静脉曲张出血情况,曲张静脉壁张力是决定其是否破裂的主要因素。血管直径是决定血管壁张力的因素之一。相同血管内压力下，血管直径越大，管壁张力越大，越容易破裂。决定血管壁张力的另一因素为曲张静脉内压力，后者与HVPG直接相关。,食管胃静脉曲张出血情况,HVPG下降会导致曲张静脉壁张力降低，从而减少破裂出血的风险。一般认为，HVPG低于12 mmHg者不会发生静脉曲张出血。HVPG较基线值下降超过20者，再出血风险亦会显著下降。HVPG降低至12 mmHg以下或较基线值下降至少20者(“HVPG应答者”) 不仅静脉曲张出血复发的机会减少，发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。,食管胃静脉曲张出血的诊断,临床表现:凡肝硬化患者,出现呕血、黑便、便血及周围循环衰竭征象,如头昏、面色苍白、心率增加、血压降低等,均应考虑EGVB。但需除外门静脉高压性胃黏膜病变、肝硬化并发上消化道溃疡出血。此外,尚需与口、鼻、咽部或呼吸道病变出血、服用铋剂和铁剂以及食用动物血等引起的粪便发黑相鉴别。,食管胃静脉曲张出血的诊断,内镜检查:内镜检查(出血48h内进行 )是确诊EGVB的可靠方法。一旦患者血流动力学稳定,在充分准备的条件下即可施行内镜检查,见有食管或胃曲张静脉出血, EGVB诊断即可成立。内镜检查时发现粗大曲张静脉和胃内血液而无其他可以识别的出血原因,EGVB诊断也可成立。根据食管曲张静脉的大小,可分为3度.,食管曲张静脉分级,食管胃静脉曲张出血的治疗,对于中等量及大量出血的早期治疗措施主要是纠正低血容量性休克，止血，防止胃肠道出血相关并发症、监测生命体征和尿量恢复血容量:维持血流动力学稳定，HB在80g/L以上强调血容量的恢复要谨慎，过渡输血或输液导致继续或重新出血，避免仅用氯化钠溶液补足液体，避免加重腹水和血管外液体的蓄积血容量充足的指针：收缩压90120mmHg；脉搏40ml/h;血钠140mmol/L,EGVB的止血措施,药物治疗内镜治疗介入治疗外科手术等,药物治疗,目前认为有效的止血药物主要有血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物(如奥曲肽)、质子泵抑制剂等,适用于无法施行内镜治疗或止血失败者,或与内镜治疗联合应用。其他止血药物如巴曲酶、凝血酶、甲氧氯普胺、多潘立酮等尚无循证医学证据支持,各种凝血因子、新鲜血小板和维生素K可用于肝硬化凝血机制障碍者,但效果未明。,药物治疗,生长抑素及其类似物（包括十四肽生长抑素、八肽生长抑素类似物、伐普肽（vapreotide）等 ）：生长抑素通过抑制胰高血糖素等扩血管激素的释放,间接收缩内脏血管,减少门静脉血流和压力、奇静脉血流和曲张静脉内压力;生长抑素还可抑制肠道积血引起的胃肠充血效应。生长抑素及其长效类似物控制出血效果等于或优于血管加压素和内镜下曲张静脉硬化治疗(EIS)等,副作用比血管加压素少。生长抑素或奥曲肽与内镜下曲张静脉套扎治疗(EVL)或EIS联合应用,效果优于单一药物或内镜治疗。目前推荐给药方法:奥曲肽(如善宁)50g先静脉推注（快速静脉内滴注 ）,后以50g/h静脉维持，首次控制出血率为8590，无明显不良反应，使用5 d或更长时间 。生长抑素(如思他宁)250g静推后,以250g/h静脉维持5 d或更长时间,如仍有出血,可增加剂量至500g/h维持。伐普肽是新近人工合成的生长抑素类似物，用法为起始剂量50 g，之后50 g/h静脉滴注（国内尚未上市）,药物治疗,血管加压素及其类似物：血管加压素减少门脉血流量、门体侧支循环血流量和曲张静脉压力，止血率60% 80%,但不降低再出血率和病死率，而且不良反应较多（如：心脏及外周器官缺血、心律不齐、高血压、肠缺血）。合用硝酸甘油可增强血管加压素的降门脉压力作用,减少其心血管副作用,提高止血有效率和耐受性,对存活率无影响。但联合用药的不良反应高于特利加压素、生长抑素及类似物。因此为减少不良反应，静脉持续使用最高剂量血管加压素的时间不应超过24 h。国内仍可用垂体后叶素替代血管加压素。一般推荐血管加压素0.20.4 U/min连续静脉泵入，最高可加至0.8 U/min,联合硝酸甘油1050g/min静滴。不推荐使用硝酸甘油透皮贴剂。三甘氨酰基赖氨酸加压素(特利加压素 )是血管加压素的合成类似物,注射后门静脉药理效应持久,可提高止血率和生存率,随机双盲研究证实能降低病死率。其止血效果优于血管加压素,与生长抑素、血管加压素联用硝酸甘油和内镜治疗相当;与EIS联合应用可提高疗效。一般推荐起始剂量为每4小时2 mg，出血停止后可改为每日2次、每次1 mg。一般维持5 d，以预防早期再出血。,药物治疗,(3) H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂：H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，临床常用。 (4)抗生素的应用：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染。荟萃分析表明，抗生素可通过减少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗生素，可使用喹诺酮类抗生素，对喹诺酮类耐药者也可使用头孢类抗生素。,气囊压迫,可使出血得到有效控制，但出血复发率高。当前只用于药物治疗无效的病例或作为内镜下治疗前的过渡疗法，以获得内镜止血的时机。目前已很少应用单气囊止血。注意其并发症，包括吸入性肺炎、气管阻塞等，严重者可致死亡。进行气囊压迫时，应根据病情824 h放气1次，拔管时机应在血止后24 h，一般先放气观察24 h若仍无出血即可拔管。,内镜治疗,目的是控制急性食管静脉曲张出血，并尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术、硬化剂或组织黏合剂（氰基丙烯酸盐）注射治疗。药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的主要方法之一，可提高止血成功率。,套扎治疗（EVL）,适应证：急性食管静脉曲张出血；外科手术后食管静脉曲张再发；中重度食管静脉曲张虽无出血史但存在出血危险倾向（一级预防）；既往有食管静脉曲张破裂出血史（二级预防）。 禁忌证：有上消化道内镜检查禁忌证；出血性休克未纠正；肝性脑病期；过于粗大或细小的静脉曲张。,套扎治疗（EVL）,疗程：首次套扎间隔1014 d可行第2次套扎，直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜，然后每隔3个月复查第2、3次胃镜；以后每612个月进行胃镜检查，如有复发则在必要时行追加治疗。 术后处理：术后一般禁食24 h，观察有无并发症如：术中出血（曲张静脉套勒割裂出血）、皮圈脱落（早期再发出血）、发热及局部哽噎感等。常规使用抗生素和制酸剂治疗,硬化治疗（EIS）,适应证：同套扎治疗。对于不适合套扎治疗的食管静脉张者，也可考虑应用EIS。 禁忌证：有上消化道内镜检查禁忌证；出血性休克未纠正；肝性脑病期；伴有严重肝肾功能障碍、大量腹水或出血抢救时应根据医生经验及医院情况而定。,硬化治疗（EIS）,疗程：第1次硬化治疗后，再行第2、3次硬化治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间约1周。第1疗程一般需35次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜，每隔3个月复查第2、3次胃镜，612个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。,硬化治疗（EIS）,术后处理：禁食68 h后可进流质饮食；注意休息；适当应用抗生素预防感染；酌情应用降门静脉压力药物及抑酸剂；严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症征象。,组织黏合剂治疗,适应证：急性胃静脉曲张出血；胃静脉曲张有红色征或表面糜烂且有出血史（二级预防）。方法：三明治夹心法。总量根据胃曲张静脉的大小进行估计，最好一次将曲张静脉闭塞。1周、1个月、3个月及6个月时复查胃镜。可重复治疗直至胃静脉闭塞。术后处理：同硬化治疗，给予抗生素治疗57 d，注意酌情应用抑酸药。组织黏合剂疗法有效而经济，但组织黏合剂治疗后可发生排胶出血、败血症和异位栓塞等并发症，且有一定的操作难度及风险。,小 结,套扎治疗、硬化治疗和组织黏合剂注射治疗均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法，但临床研究证明，其控制效果与生长抑素及其类似物相似，因此在活动性食管胃静脉曲张出血时，应首选药物治疗或药物联合内镜下治疗。有研究显示，联用套扎和硬化治疗有一定的优势，并发症较少、根除率较高、再出血率较低。,小 结,选用何种内镜治疗方法应结合医院具体条件、医生经验和患者病情综合考虑。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。对于胃底静脉曲张出血患者，有条件时建议使用组织黏合剂进行内镜下闭塞治疗，在某些情况下也可使用内镜下套扎治疗。对不能控制的胃底静脉曲张出血，介入治疗或外科手术亦是有效的抢救措施 。,介入治疗,经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）： 能在短期内明显降低门静脉压，因此推荐用于治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血。与外科门-体分流术相比，TIPS具有创伤小、成功率高、降低门静脉压力效果可靠、可控制分流道直径、能同时行断流术（栓塞静脉曲张）、并发症少等优点。TIPS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达9099。 但其中远期（1年）疗效尚不十分满意。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞，主要发生在术后612个月。,经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）,适应证：食管、胃底静脉曲张破裂大出血保守治疗（药物、内镜下治疗等）效果不佳；外科手术后再发静脉曲张破裂出血；终末期肝病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出血等待处理。有争议的适应证：肝功能Child-Pugh C级，尤其是血清胆红素、肌酐和凝血酶原国际标准化比值高于正常值上限者，除非急诊止血需要，不宜行TIPS；门静脉高压性胃病，经保守治疗无效者等。,经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）,禁忌证：救治急诊静脉曲张破裂大出血时TIPS无绝对禁忌证。但在下列情况下应持谨慎态度：重要脏器（心、肺、肝、肾等）功能严重障碍者；难以纠正的凝血功能异常；未能控制的感染性疾病，尤其存在胆系感染者；肺动脉高压存在右心功能衰竭者；顽固性肝性脑病；多囊肝或多发性肝囊肿（容易导致囊腔内出血）；肝癌合并重度静脉曲张；门静脉海绵样变性。,其他介入疗法,经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术（BORTO）、脾动脉栓塞术、经皮经肝曲张静脉栓塞术（PTVE）等。,外科手术,尽管有以上多种治疗措施，仍有约20的患者出血不能控制或出血一度停止后24 h内复发出血。HVPG20 mmHg（出血24 h内测量）但Child-Pugh A级者行急诊分流手术有可能可挽救患者生命；Child-Pugh B级者多考虑实施急诊断流手术；Child-Pugh C级者决定手术应极为慎重（死亡率50）。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效，但可增加肝性脑病风险，且与内镜及药物治疗相比并未改善生存率。肝移植是可考虑的理想选择。,食管胃静脉曲张出血的预防,初次出血的预防(一级预防 ),目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血，防止并发症的发生，提高生存率。,初次出血的预防(一级预防 ),不推荐无静脉曲张者使用非选择性-受体阻滞剂预防出血。建议无静脉曲张的代偿期肝硬化患者每23年胃镜检查1次。多中心随机对照试验显示，非选择性受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处，治疗组和安慰剂组发生静脉曲张或静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、进行肝移植、死亡的比例均差异无统计学意义。治疗组严重不良反应发生率高于安慰剂组。,建议有轻度静脉曲张者每12年胃镜检查1次。轻度静脉曲张者若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用非选择性-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血。出血风险不大时，使用非选择性-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但需重视对原发病的治疗，如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未使用-受体阻滞剂者，应每12年复查胃镜。若有肝脏失代偿证据，应每年检测1次。,初次出血的预防(一级预防 ),对于肝硬化伴中、重度静脉曲张但从未出血者，若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用非选择性-受体阻滞剂或行内镜下套扎治疗预防首次静脉曲张出血。若出血风险不大（Child-Pugh A级或红色征阴性），推荐使用非选择性-受体阻滞剂而不行内镜下治疗。对于那些有-受体阻滞剂禁忌证或不能耐受者可考虑内镜下套扎治疗。有高危出血风险者也可进行内镜下硬化剂注射治疗（EIS）。,初次出血的预防(一级预防 ),非选择性-受体阻滞剂药物及使用方法：普萘洛尔起始剂量10 mg、每日2次，渐增至最大耐受剂量；纳多洛尔起始剂量20 mg、每日1次，渐增至最大耐受剂量，应长期使用。应答达标的标准：肝静脉压力梯度(HVPG)下降至12 mmHg以下或较基线水平下降20。若不能检测HVPG，则应使静息心率下降到基础心率的75或静息心率达5060次/min。,一级预防药物,禁忌证：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Chil-Pugh C级、急性出血期。不良反应：头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。非选择性受体阻滞剂可收缩内脏血管和减少心输出量,降低门静脉压力梯度、减少奇静脉血流及曲张静脉压力,是预防曲张静脉出血首选的措施。服用普萘洛尔过程中不宜骤然停药,有诱发出血的危险性。,一级预防药物,硝酸酯类药物及使用方法：分为短效（硝酸甘油）和长效二硝酸异 山梨醇酯（从每日3次、每次10 mg开始，逐渐增至80 mg/d）、5-单硝酸异山梨醇酯（从每日2次、每次10 mg开始，逐渐增至80 mg/d）。不良反应主要有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。5-单硝酸异山梨醇酯与套扎治疗、普萘洛尔比较，在预防首次出血时虽死亡率无明显差异，但作用较弱，且不良反应较多，因此不推荐单独使用。,一级预防药物,非选择性-受体阻滞剂+硝酸酯类药物：不能减少单用普萘洛尔者的出血风险，且联合用药不良反应更多，因此不推荐常规使用，但对非选择性-受体阻滞剂效果不佳者可加用硝酸酯类药物。其他可降低门静脉压力的药物：包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯等，但尚需大规模临床研究进一步验证其疗效。,一级预防药物,病因治疗 引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精性、胆汁淤积性、自身免疫性、遗传代谢及药物性肝病等，应重视对其病因的治疗。病毒是我国肝硬化的主要病原，抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用，具体抗病毒方案参考相关指南。其他原因所致肝病也应针对病因进行治疗，以阻止肝硬化的进展，从而延缓门静脉高压等并发症的出现。 Child-Pugh分级,根据5项的总分分级：A级5-8分, B级9-11分, C级12-15分,再出血的预防（二级预防 ）,急性静脉曲张出血停止后，患者再次发生出血和死亡的风险很大。对于未经预防治疗的患者，12年内平均出血复发率为60，死亡率可达33。二级预防非常重要。对于未接受一级预防者，建议使用非选择性-受体阻滞剂、套扎治疗、硬化治疗或药物与内镜联用。对于已接受非选择性-受体阻滞剂进行一级预防者，二级预防建议加行套扎和硬化治疗。一般二级预防在首次静脉曲张出血1周后开始进行。,药物预防 非选择性-受体阻滞剂：非选择性受体阻滞剂可减少再出血、提高生存率。非选择性-受体阻滞剂联合套扎治疗疗效优于单纯套扎治疗。对于肝硬化Child-Pugh A和B级患者，如果对普萘洛尔的反应性差或基础心率低，可联合应用血管扩张药（如：硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等），但仍需更多临床循证医学依据。对于Child-Pugh C级患者，普萘洛尔可因减少肝动脉及门静脉血流而加重肝功能损害。 其他药物：近期报道长效生长抑素类似物可有效降低HVPG，可试用于二级预防。由于部分肝硬化门静脉高压患者因各种原因对单一降门静脉压力药物无反应，故需选择联合用药。,再出血的预防（二级预防 ）,肝硬化门静脉高压症治疗药物的选择,二级预防内镜治疗的目的是根除静脉曲张。曲张静脉根除者5年生存率明显高于未根除者。对于急诊采用内镜治疗的食管胃静脉曲张出血者，应连续治疗至食管静脉曲张消除或基本消除，可加用非选择性-受体阻滞剂以提高疗效。对于食管胃静脉曲张出血时采用药物和双囊三腔管压迫止血者，可在1周内进行内镜治疗。联用非选择性-阻滞剂和套扎治疗是静脉曲张破裂出血二级预防的最佳选择。药物联合内镜治疗较单一内镜治疗效果更好，但要求患者定期复查胃镜以减少再发出血、延长生存期。,内镜治疗,介入治疗,TIPS预防复发出血6个月内的有效率为8590，1年内7085，2年内4570。美国一组多中心双盲对照研究结果表明，TIPS术后12年（平均18个月）复发出血率低于内镜治疗，但肝性脑病发生率较高、总体生存率未获改善。TIPS可用于内镜及药物治疗失败者或作为肝移植前的过渡。近年聚四氟乙烯(PTFE)被覆膜支架广泛应用于临床，明显降低TIPS术后再狭窄及血栓形成率，可提高远期效果，但需进一步临床对照研究证实其疗效。TIPS在Child-Pugh A、B级药物治疗或内镜治疗无效复发出血者再出血率、肝性脑病发生率和死亡率方面与远端脾肾分流术基本相同。,PTVE是否可作为预防食管胃静脉曲张破裂出血的措施，目前尚无循证医学证据。对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张者，若急救条件有限，且不考虑其他治疗措施时，可考虑行PTVE。 BORTO是一种比较有效的介入技术，对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小，技术成功率6090，临床有效率5080。日本学者报道较多，我国尚无大宗病例报道。 脾动脉栓塞术是一种安全、有效的介入诊疗技术，临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。,介入治疗,外科手术,随着药物发展和内镜治疗技术的进步，肝硬化门静脉高压症外科手术治疗例数明显减少。外科手术指征：反复出血内科治疗无效、全身情况能耐受手术的Child-Pugh A级患者。分流手术在降低首次出血风险方面非常有效，但肝性脑病发生率显著上升，死亡率由此增加。因此，各种分流手术（包括TIPS）不适合作为预防首次出血的措施。当患者肝功能属Child-Pugh A或B级且伴中、重度静脉曲张时，为预防可能发生的出血，可实施门-奇静脉断流手术（包括脾切除术).,肝脏移植,理论上肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法。目前我国已有关于肝脏移植技术的准入、适应证及管理方面的法规，应参照执行。,问题与展望,近十年来，肝硬化门静脉高压症的临床与基础研究取得了很大进步，临床预防与治疗效果也有了很大提高。但迄今肝硬化的病理生理及细胞分子生物学机制尚不十分清楚，对于肝硬化门静脉高压症仍无理想的根治方法。,