第9章 药物对内分泌系统的毒性课件.ppt
第九章 药物对内分泌系统的毒性作用,Toxic effects of drugs on internal system,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,2,前言,神经系统,内分泌系统,机 体,产生一系列反应以调整失常的生理功能,机体应激反应的重要组成成分,许多药物可引起的非特异性反应,对药物引起的急、慢性中毒过程的发生、发展具有普遍意义,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,3,第一节 内分泌系统的生理功能,通过无导管的内分泌腺，合成和分泌高度特异的生物活性分子激素，通过血液分布于全身，作用于有特异受体的靶细胞。,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,4,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,5,内分泌腺之间的相互关系和影响复杂与神经系统紧密相连,共同维持正常生命活动,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,6,第二节 药物对内分泌系统的毒性作用及机理,*药物对内分泌系统靶器官的毒性机理：兴奋皮层下中枢/干扰下丘脑促激素释放激素的生物合成及分泌干扰垂体促激素的生物合成及分泌(间接作用)抑制靶器官合成及分泌激素(直接作用)结合血液循环中的蛋白，改变结合激素与游离激素的比率,这种结合也影响下丘脑-垂体靶器官激素的相互关系,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,7,药物对内分泌系统的毒性特点某些内分泌器官对药物比较敏感而易受损毒性作用多为可逆，停药后作用消退，但功能恢复需时较长对生长期机体的内分泌作用可能导致不可逆性损伤，如垂体、甲状腺等,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,8,药物对内分泌系统的毒性作用,甲状腺肾上腺性腺胰腺,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,9,一、甲状腺,甲状腺素的生理作用刺激细胞氧的消耗和物质的利用促进机体新陈代谢（消耗）促进组织分化、生长和发育成熟,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,10,一、甲状腺,甲状腺素血液中T3、T4几乎全部与血浆蛋白质结合，极少数呈游离状态甲状腺素储备库防止T3、T4从尿中丢失游离的甲状腺素与结合状态的激素之间可以相互转化，维持动态平衡,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,11,一、甲状腺,甲状腺素分泌的调节,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,12,一、甲状腺,药物对甲状腺功能损伤的特点临床表现不明显/难以区别是神经系统或内分泌系统引起损伤机制不清直接作用抑制甲状腺素的合成和运输过程间接作用药物刺激兴奋皮层下中枢，影响下丘脑垂体甲状腺轴，使甲状腺组织肥大、功能亢进,甲状腺素增多反馈作用于神经系统及机体其他部位，引起神经内分泌系统紊乱,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,13,一、甲状腺,抗甲状腺药物分类硫脲类甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶（PTU）咪唑类甲硫咪唑（他巴唑）、卡比马唑（甲亢平）,作用小、毒性大，已趋于淘汰,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,14,一、甲状腺,抗甲状腺药物作用机制抑制甲状腺素的合成,抑制无机碘氧化为活性碘,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的偶联不影响释放,对已合成的甲状腺激素无拮抗作用,也不干扰外源性甲状腺激素的疗效,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,15,一、甲状腺,抗甲状腺药物毒性作用白细胞减少和粒细胞缺乏药疹其他用量过大可加重突眼和甲状腺肿, 应调整用药剂量部分病人出现肝损害,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,16,甲状腺（thyroid）,其他辅助药物的毒性作用碳酸锂用于治疗躁狂症抑制甲状腺素释放，可能有抑制合成的作用可促进骨髓粒细胞生成，升高周围白细胞常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤严重中毒症状包括意识障碍、震颤、肾功能损害等不是甲亢首选药物,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,17,二、肾上腺,肾上腺皮质肾上腺髓质,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,18,肾上腺皮质外带分泌醛固酮，抑制钠排泄，维持血容量和血压中带皮质醇，调节脂肪、蛋白质、糖和矿物质的利用，消炎作用，参与应激反应内带雄激素，影响精子的产生/体毛分布肾上腺髓质（应激反应）肾上腺素促进糖代谢、动员脂肪，增加机体耗氧量，产热，基础代谢率升高去甲肾上腺素心律加快、血压升高,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,19,药物对肾上腺的毒性,*在内分泌腺中，肾上腺皮质是一个对药物最为敏感的腺体。急性中毒时，机体应激能力提高，表现为肾上腺皮质活性增高。,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,20,药物对肾上腺的毒性,激素替代疗法皮质醇合成阻滞药其他,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,21,激素替代疗法,慢性肾上腺皮质功能减退自身免疫性破坏结核、出血、肿瘤转移及肾上腺脑白质营养不良等临床表现虚弱无力、厌食、精神萎靡、淡漠、记忆力减退，体重及性功能下降糖皮质激素加食盐加盐皮质激素治疗,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,22,激素替代疗法,盐皮质激素维持血容量和正常循环应用糖皮质激素和充分摄盐，同时应用盐皮质激素剂量不足低血压、高钾和低钠血症剂量过高水肿、高血压、低钾血症，甚至心衰,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,23,皮质醇合成阻滞药,皮质醇增多症（Cushing综合症）酮康唑、甲吡酮等抑制肾上腺和性腺细胞P450依赖酶的渗透性，阻碍肾上腺和性腺类固醇类激素的合成,向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、骨质疏松等,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,24,皮质醇合成阻滞药,双氯苯二氯乙烷肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死；不影响球状带抑制某些酶类毒副作用常见食欲不振、恶心、呕吐、腹泻大剂量时可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、男性乳房发育、皮炎、血脂异常、尿酸血症和转氨酶升高,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,25,皮质醇合成阻滞药,皮质醇合成阻滞治疗期间需监测肾上腺皮质功能监测指标24小时尿游离皮质醇排出量当皮质功能完全被阻滞时应进行激素替代疗法,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,26,药物对肾上腺的毒性,损伤机制研究较少直接作用于肾上腺损害下丘脑-垂体系统,随后损害靶腺的功能肾上腺皮质应激功能衰竭,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,27,药物对肾上腺的毒性,直接作用于肾上腺二苯氯甲烷衍生物肾上腺出血、坏死干扰皮质酮和皮质醇合成,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,28,药物对肾上腺的毒性,损害下丘脑-垂体系统乙醇垂体ACTH分泌 正常动物 垂体切除动物血浆类固醇水平明显升高 无反应,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,29,药物对肾上腺的毒性,肾上腺皮质应激功能衰竭砷化氢中毒肾上腺变薄,皮质各带细胞明显变小，胞浆内脂质颗粒几乎全部消失,认为是砷引起的肾上腺皮质应激功能衰竭五氯酚钠中毒肾上腺皮质网状带细胞空泡变性,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,30,三、性腺（gonad）,睾丸（testis）男性主性器官，产生精子分泌雄激素、抑制素、雌激素等受下丘脑-腺垂体-睾丸轴调节,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,31,性腺（gonad）,卵巢（ovum）女性主性器官，产生卵子分泌雌激素和孕激素，少量抑制素和雄激素受下丘脑-腺垂体-卵巢轴调节,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,32,性腺（gonad）,性腺对某些药物比较敏感一些农药、烷化剂、甾体类避孕药、棉酚等能使睾丸和卵巢发生功能障碍和病理变化,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,33,性腺（gonad）,DDT小鼠睾丸初级精母细胞显性致死，表现为着床减少，死胎增加大鼠反复应用雄性大鼠精液和前列腺内高浓度DDT雌性大鼠卵巢和子宫重量明显增加，黄体和乳腺中的DTT浓度非常高,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,34,性腺（gonad）,烷化剂雄鼠精子缺乏或使精子缺乏致孕能力或导致畸胎许多抗肿瘤药如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、长春新碱等可影响卵子发育,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,35,镉去睾现象：生精上皮细胞和间质细胞被破坏，严重可导致附睾和睾丸头部发生出血坏死因雄激素生成减少导致性附属腺、附睾头部和输精管萎缩，精子退化镉可导致输卵管和子宫萎缩,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,36,性腺（gonad）,棉酚干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长和增殖，使精子完全消失或数量减少,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,37,性腺（gonad）,甾体类避孕药抑制下丘脑和垂体FSH、LH水平降低影响卵泡发育和黄体形成 卵巢萎缩 干扰精子获能和受精卵着床,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,38,性腺（gonad）,*雄激素替代疗法（如睾酮等）药理作用促进男性器官及副性器官发育成熟，男性性征形成，精子的生成及成熟大剂量可反馈抑制垂体前叶分泌促性腺激素，卵巢雌激素分泌减少，并有直接拮抗雌激素的作用,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,39,性腺（gonad）,*雄激素（如甲睾酮等）不良反应与注意事项女性病人男性化，男性病人性欲亢进或女性化，长期用药后的负反馈可导致睾丸萎缩，抑制精子生成肝脏毒性甲状腺及肾上腺功能异常,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,40,胰腺（pancreas）,外分泌部腺泡和导管组成分泌胰液消化脂肪、蛋白质、碳水化合物内分泌部胰岛细胞分泌胰岛素,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,41,胰岛素生理作用,胰岛素最重要的功能是调节糖代谢体内胰岛素相对不足或绝对不足是发生糖尿病的重要原因,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,42,糖尿病（diabetes mellitus）,糖进入组织细胞受阻和氧化作用障碍高血糖 饥饿而多食 脂肪酸代谢为主超过肾糖阈 尿酮症 酮体增多糖尿、多尿、多饮 代谢性酸中毒体重减轻,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,43,胰腺（pancreas）,*检测某种药物对内分泌腺的毒性时，首先应注意该药物对胰岛细胞的干扰作用检测指标以血糖最为重要情感应激以及肾上腺素导致肝糖原分解亦使血糖升高胰岛细胞毒性化合物:STZ,四氧嘧啶,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,44,胰腺（pancreas）,磺脲类为目前主要的口服降血糖药物之一作用机制胰腺作用刺激 细胞分泌胰岛素增加 细胞对葡萄糖和其他刺激物的反应性胰腺外作用促进肝糖原合成增加、分解减少通过受体或受体后作用使外周组织对胰岛素的敏感性增加,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,45,胰腺（pancreas）,磺脲类为最重要的口服降血糖药物之一毒性作用*低血糖反应最常见、最重要常发生于老年患者或肝肾功能不全者严重低血糖可诱发心绞痛、心梗，脑血管意外反复持续低血糖可导致神经系统不可逆损伤，甚至昏迷、死亡,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,46,胰腺（pancreas）,磺脲类为最重要的口服降血糖药物之一毒性作用低血糖反应皮肤过敏反应皮疹，皮肤瘙痒消化系统反应一般胃肠道不适，偶见肝功能损害、胆汁淤积性黄疸心血管系统高胰岛素血症和体重增加对心血管系统的间接影响,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,47,第三节药物对内分泌腺毒性的检测方法,在急性毒性试验中，虽然药物中毒诱导的应激能够迅速引起儿茶酚胺和糖皮质激素的分泌反应，但其它激素并不会立即出现变化。在检出内分泌系统变化之前，多数需要给药一周以上，*故长期重复给药才有可能获得垂体内分泌腺发生变化的资料。因此，*长期毒性试验通常都在包括对主要内分泌腺(垂体、甲状腺、肾上腺和宰九、卵巢)的组织学检查。分批或至少在试验结束时，测定各种生化参数如血糖、尿糖等能提示可能对内分泌系统发生损害的指标。*当出现形态学变化时，就应使用同种属动物进行内分泌系统的功能研究。,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,48,药物对内分泌腺毒性的检测方法,垂体-甲状腺系统垂体-肾上腺皮质系统垂体-性腺系统,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,49,垂体-甲状腺系统,免疫放射法测定血清T3、T4、TSH水平,了解甲状腺功能状态,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,50,垂体-甲状腺系统,血清蛋白结合碘（PBI）主要反映血内T4浓度(80%)甲亢 PBI，甲低PBI*大鼠血浆中无甲状腺激素结合蛋白，故大鼠血浆中的蛋白结合甲状腺激素水平很低,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,51,*垂体-肾上腺皮质系统,机体应激反应最重要组成成分急性中毒应激时会出现明显功能变化慢性中毒由于机体适应无明显功能变化,但肾上腺重量会出现改变,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,52,*垂体-肾上腺皮质系统,*1.肾上腺重量肾上腺的功能活动、结构和重量是依靠垂体分泌ACTH维持ACTH分泌，肾上腺皮质功能活动增强，出现肥大和重量增加ACTH分泌，肾上腺皮质功能活动减弱，出现萎缩和重量减轻可粗糙反应肾上腺皮质功能,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,53,*垂体-肾上腺皮质系统,*1.肾上腺重量严重急性中毒时，仅需6-24小时，肾上腺重量即明显增加，表面可出现出血点肾上腺重量主要用于长期毒性实验,作为确定毒性阈浓度的辅助指标中毒程度和肾上腺重量之间不呈明显正比关系，缺乏定量意义,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,54,*垂体-肾上腺皮质系统,*2.肾上腺内VC含量测定VC是合成皮质激素的原料，在应激反应时，皮质激素合成和分泌增加，消耗大量的VC，使肾上腺VC含量迅速减少.在一定范围内，药物应激强度与VC下降的对数值成正比 急性中毒时，肾上腺中VC含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标,但不适用于慢性中毒肾上腺中VC含量下降速度和持续时间和中毒程度有关.一般应在结药后12小时内进行检查,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,55,*垂体-肾上腺皮质系统,*3.肾上腺内胆固醇含量测定实验动物接受ACTH或中毒性应激反应时，由于17-OHCS分泌增加，胆固醇含量下降，且下降的对数与ACTH剂量或诱源强度成正比评价肾上腺皮质功能的简单、可靠的指标仅适用于急性中毒,肾上腺皮质激素的前体,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,56,*垂体-肾上腺皮质系统,*4.酸性粒细胞和淋巴细胞计数血液中皮质激素浓度增加可引起嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少，且减少的百分率和剂量明显相关操作简单、迅速，实验动物可进行连续多次测定，适用于长期毒性实验的长期动态观察,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,57,*垂体-肾上腺皮质系统,5.尿17-羟类固醇和17-酮类固醇、血皮质醇和皮质酮、促肾上腺皮质激素的测定等,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,58,垂体-性腺系统,药物对垂体-性腺系统的影响促性腺素监测性激素（雄激素、雌激素）监测*注意事项:血、尿中的促性腺激素和性激素水平受年龄、性别、月经周期和妊娠等的影响很大，故检查时应注意这些问题。,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,59,垂体-性腺系统,促性腺素监测直接测定 放免法FSH（卵泡刺激素）和LH（黄体生成素）间接测定如睾丸中睾丸酮含量、前列腺前叶重量、组织学精子的发生观察；卵巢类固醇和VC、阴道细胞学等,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,60,垂体-性腺系统,性激素（雄激素、雌激素）监测雄激素直接测定 色谱法和RIA生物监测法(间接法)性附属器官（如前列腺和精囊）重量去势雄鸡或未成熟雄鸡鸡冠大小和重量雄激素对雄小鼠向肾性作用化学性方法监测雄激素水平性附属器官中含有雄激素依赖性生化组分,较器官重量法更敏感,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,61,垂体-性腺系统,性激素（雄激素、雌激素）监测雌激素直接测定 放射配位体法和RIA尿中雌激素及代谢产物已广泛应用于评价卵巢功能,较血清雌激素检测可靠性差生物监测法子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道粘膜脱落上皮细胞涂片,12/20/2022 6:28 AM,JiLin University,62,本章要点,药物对内分泌系统的毒性机理以雄激素为例,说明激素替代疗法的毒性作用机制评价检查垂体-肾上腺皮质系统功能活动的常用方法,
