脓毒症性心肌病患者血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平的临床意义.docx

脓毒症性心肌病患者血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平的临床意义脓毒症是机体对感染反应失调所导致的致死性器官功能障碍，具有发病率高、死亡率高、治疗费用高的特点1。约18%40%的脓毒症患者会出现脓毒症性心肌病，并且一旦出现脓毒症性心肌病，其死亡率可升高至70%-90%2o已有研究认为，脓毒症性心肌病的发病机制主要与心肌细胞的炎性反应过度、氧化应激反应失调、线粒体功能障碍、肾上腺能途径下调、心肌细胞对钙离子敏感性异常等3,4o但是，依据以上病理生理机制采取相应的治疗措施，并未对脓毒症性心肌病患者显现出理想的治疗效果5,6o凝血功能障碍同样是脓毒症发病时的常见并发症7o脓毒症时，血流动力学不稳定可造成组织器官灌注不足，微循环血流淤滞；同时血管内皮损伤可激活凝血系统导致机体处于高凝状态，促进微血栓形成，进一步加重器官功能损害8o由此推论，凝血功能障碍导致的心脏微血栓形成可能是脓毒症性心肌病的重要机制，但是目前尚无相关的研究报道。凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombinCO叩1.ex,TAT)是凝血酶活化后与抗凝血酶相结合形成的复合物，是反映凝血酶活性的敏感指标9o因此，本研究拟对脓毒症性心肌病患者进行回顾性分析，评价血浆TAT水平在脓毒症性心肌病患者中的改变和临床意义。对象与方法一、对象对2020年1月至2022年3月在解放军联勤保障第九O八医院重症医学科收治的292例符合脓毒症3.0诊断标准的患者进行回顾性研究。脓毒症3.0诊断标准为SOFA评分22分且有感染证据10。排除标准为：（1）年龄18岁；（2）遗传性凝血功能障碍；（3）有慢性心脏疾病史患者；（4）肝功能不全患者；（5）既往有血液肿瘤病史患者；（6）入科时正在接受抗凝治疗的患者；（7）入科后72h内未行超声心动图检查的患者；（8）临床资料不完整的患者。经过筛选后研究纳入符合要求的107例脓毒症患者（图1）。本研究所有程序均符合医学伦理学标准，获得医院伦理委员会批准（908yy1.1.028）。图1107例脓毒症患者筛选分组流程图二、分组将心脏彩超测定左心室射血分数<50%的脓毒症患者定义为脓毒症性心肌病11,并根据入科时进行超声心动图检查的结果将107例脓毒症患者分为普通脓毒症组(n=79)和脓毒症性心肌病组(n=28);根据是否接受低分子肝素抗凝治疗将脓毒症患者分为抗凝组("65)与无抗凝组(42)。三、临床资料通过住院电子病历系统采集脓毒症患者临床资料，包括年龄、性别、28d生存率、入科时的急性生理与慢性健康(acutephysio1.ogyandchronicheaItheva1.uation,APACHE)I1.评分、序贯器官衰竭(Sequentia1.OrganFaiIureAssessment,SOFA)评分。收集实验室指标，包括入科后2h内的血常规，具体包括白细胞、红细胞、血小板计数，红细胞压积和血红蛋白；肝肾功能指标具体为丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、总蛋白和肌酊；C-反应蛋白和乳酸；心肌钙蛋白I;N末端B型利钠肽前体(N-terminaIpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP:75岁患者2450pg/mI,>75岁患者2900pg/m1.为阳性12);常规凝血指标包括凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶时间(activatedpartiaIthrombopIastintime,APTT)>凝血酶时间(thrombintime,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、纤维蛋白原降解产物(fibrindegradationproducts,FDP)、D-二聚体、抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII);凝血分子标志物包括TAT、纤溶酶-2抗纤溶酶复合物(q2-P1.aSmininhibitor-p1.asmincompIex,PIC)、血栓调节蛋白(thrombomodu1.in,TM)和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活剂抑制剂-1复合物(tissuepIasminogenactivator-inhibitorcomp1.ex,t-PAIC)o四、统计学分析所有数据采用SPSS26.0统计软件进行分析。计数资料以构成比或频数表示，组间比较采用X2检验。计量资料以单样本S-W法进行正态分布检验，符合正态分布的数据均以5±s表示；非正态分布的数据均以M(Q1,Q3)表示。满足正态分布且方差齐者组间比较采用t检验；不满足者组间比较采用非参数Manr1.-WhitneyU检验。采用先单因素后多因素1.ogistic回归分析脓毒症性心肌病发生的危险因素生存分析。ROC曲线分析应用血浆TAT水平对脓毒症性心肌病的诊断价值。采用KapIan-Meier法绘制生存曲线，1.Og-rank检验方法比较不同组别间28d生存率的差异。以P<0.05为有统计学意义。结果一、普通脓毒症组与脓毒症性心肌病组各项指标比较与普通脓毒症组比较，脓毒症性心肌病组患者的APTT延长，APACHEI1.评分、乳酸水平、心肌钙蛋白I、NT-proBNP水平、TAT、P1.C及1.PAIC水平均显著升高（P<0.05）,28d生存率明显降低（表1）。两组患者的年龄、性别、SOFA评分、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、红细胞压积、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、总蛋白、肌酊、C-反应蛋白、PT、TT、FIB、FDP.D-二聚体、ATI1.1.及TM比较,差异均无统计学意义（P>0.05）°表1普通脓毒症与脓毒症性心肌病患者各项指标H傲埃目Si®»«S«(/»=79)肱击症性心肌病组（=28）0ci-HfiZfi年浅岁”(Q.0)73.0(58.0.86.0)78.0(64.3.M.8)N76060.544男/女（例）57/2217/11X2-1.2680.260自照的计效(X1.O9Z1.做QQ)13.00(9.50.15.90)11.20(8.60.15.10)Z77940.427IarhJ(x1091.z±)354±0.943.67*1.02D.6010.549S1.小板计效(×10¼."(0.0)156.00(105.00236.00)185.50(138.00.238.00)Z7.3360.182红细既积（%.±S）32.86±8.8034.08+931.6060.546E1.IB(mg1.i±)104.11±28.58108.0432.93r-0.5990.550e达氨廉IU儿,“（Q.6）30.4(16.0,843)333(15.2.231.2)Z-06910.490天门冬氧SfiMKBS【UA.0.0)36.7(23.0.85.1)46.9(23.3.350.2)NT4320.1S2Sei工素umo1./1.M(Q1.,Q3)17.50(MMo.29.60)13.35(9.15.27.73)ZT810.275S(g1.±)58.59±8.3358.92*9.95O.1740.8628(EvI.M(Q.Qi)77.60(56.60,150.40)131.45(65.18,239,08)ZT.5950.111c-sas皿A."(0.6)51.70(18.40,115.40)46.10(11.93.101.60)235460.585孔眼mmo1./1.附(0.Q)】1.35(0.90.2.60)2.3S(1.43.4.34)Z-2.8270.005心肌分叟目（Mm1.M（Q.0）】0.02(0.01.0,09)0.75(0.01,¢.02)Z-4.888<0,001NT-proNP(pg/m1.T(.Qj)1118.09(333.25,2687,00)12125.14(4185.89,33611.62)Zf622<0.001ESM(QQ)J15.0(13.7.16.5)15.2(13.9,19.1)N-47S10.452APTTS,M(<¾,)29.4(26.6.35.5)34.0(28.7.39.8)N7.2820.022TuSM(S0)】15.7(14.8.17.4)16.6(15.6.19.0)Z-1.8930.058F1.Bg1."(0.Q)3.19(2.44.3.86)2.94(2.09.3,29)ZT.6200.105FDP(f1.m1."(Q.(¾)5.90(2.80.11.66)6.68(3.6422.00)276020.547DrRpomi.M(<,()2.43(0.96.4,16)2.35(1.19.7,75)Z7.4930.622ati%.±s7836±23.7075.04/24.56f06300.530TM(Wm<.<)J11.20(7.30.17.94)1165(9Q1.17.78)N74360.663TATngm1."(0.0)6.50(3.94.12,14)19.85(9.08.45.78)Z7.412<0,001PICP0m1.,T(Q1.¾)1.256(0.668.2.045)2.115(0.878.4.114)Z-2.3150.021tPAIC0mi,f(<¾,<)10.50(6.70,2130)22.03(15.61.33.2)ZTQ26<0.001APACHEII详分(分，±±s)23.09±6.8726.14±7.16-1.9990.048SOFA评分（分，"（S.Q）】7(5.10)8(6r11)Z7.1720.24128姓?F%(J)81.0(«)57.1(16)2=62430.012注:h（T-proBNP方诔诺丽以前体.PT为:6亡酹原盯间,APTT为活化部分专¢1;舌曲间TT为薇血8P谓.F1.B为奸盘望E原.FD加燃生3除挈产恸.ATHI为抗灰血BB1.n.TM为由栓丽Sf白.TAT为凝山隰-捺凝血骷复母8.P1.C为纤洛f1.WG2抗纤港复合方VPAIC为隹冽S野溶期活荆密湖IBt活荆初明朴1复母.APACHEQ为鲁住生理与噢性键Si1.I评分,SoFA无序尝抬胃蓑IS评分二、脓毒症性心肌病发生的危险因素分析以是否发生脓毒症性心肌病为因变量，将TAT、PIC.t-PAIC.APTT、TT、乳酸、心肌钙蛋白I、NT-PrOBNP是否阳性、APACHEI1.评分先进行单因素1.OgiStiC回归分析，再将单因素分析后P<0.05的变量进行多因素1.OgiStiC回归分析(向后1.R法)，结果显示NT-proBNP阳性和TAT水平升高是脓毒症性心肌病发生的独立危险因素(P<0.05,表2)o表2脓毒症性心肌病发生的1.ogiStiC回归分析项目华因素<W(95%>CDS乳霰(mmo1./1.)1.079(0.945-1.232)0.250-0W5S1.(DQM)1.065(1.0081.124)0.024APTT(S)1.046(0.998-1.097)0.062(s)1.150(0.985-1.342)0.076tat(m)a1.028(1.0091.048)0.0MPIC(MQ/m1.)1.187(0.979-1.439)0.082t-PAIC(f1.m1.)1.034(1.0091,059)0.007APAcH£口洋分(分)1.066(0.999-1.137)0.052NT-ProBNP两性17.959(1.76135,967)0.007注：APTr为活化都分饕叱Sa炳日.TT为凝(IIf1.回间.tat力於g吐血SI震台皱.pic为纤溶arc2抗料落复合物.tPAic簸整;千涔原海舌剂-好湖!原野舌醐MJ秒1复合4.NT-ProBNPf5幅钠gC,以为优势比,95%d95%可信区间”零因素回口分析CWIfi为】q32(1.0121.053),b多因素叵后分析洲g为12.319(1.9637732)三、TAT和NT-proBNP水平对脓毒症性心肌病的诊断价值分析血浆TAT水平诊断脓毒症性心肌病的ROC曲线下面积(areaundercurve,AUC)为O.78(95%CI0.680.88,P<0.001),取最佳阈值为8.26ng/m1.时，敏感度为0.82,特异度为0.63oNT-proBNP阳性诊断脓毒症性心肌病的AUC为0.65(95%CI0.550.76,P=O.016)oNT-ProBNP阳性联合血浆TAT水平诊断脓毒症性心肌病的AUC为0.79(95%CI0.70088,P<0.001)°单独使用血浆TAT与NT-PrOBNP联合血浆TAT诊断脓毒症性心肌病的AUC值差异无统计学意义(Z=0.339,P=O.734)(图2)。1.000.20.40.60.81.01 -特异度图2不同指标诊断脓毒症性心肌病的ROC曲线四、抗凝组与无抗凝组脓毒症患者的生存分析根据其是否进行低分子肝素抗凝治疗，可将TAT>8.26ng/m1.的脓毒症患者(n=52)分为抗凝组(32)和无抗凝组(n=20)组。K-M分析结果显示抗凝组患者28d生存率是无抗凝组的8.592倍(95%CI3.04824.220),且差异有统计学意义(图3A)o针对TATW8.26ng/m1.的脓毒症患者(n=55),同样依据是否接受低分子肝素抗凝治疗，可将患者分为抗凝组(n=33)和无抗凝组(n=22)2组。K-M分析结果显示2组患者28d生存率差异无统计学意义（图3B） o20.IogrankP<0.0001未抗凝组HR=8.592A抗凝组95%CJ:3.04824.220OOoooo 0 8 6 4 2 1±()树脖州1020生存时间（d）301.ogrankP=0.262 9HR=2. 17295%CJ:0. 5598. 446未抗凝组一一抗凝组0102030生存时间（d）（图3抗凝组与无抗凝组脓毒症患者的生存曲线（3A为52例TAT>8.26ng/m1.的脓毒症患者，3B为55例TAT8.26ng/m1.的脓毒症患者）讨论本研究首先报道了TAT是脓毒症性心肌病发病的独立危险因素。脓毒症时血管内皮细胞损伤和炎症介质的大量释放均可激活凝血酶，凝血酶被激活后既促进血液凝固反应，又会激活血小板和炎症细胞，进一步导致炎症放大、微血栓形成、组织缺氧和内皮细胞渗漏13o以往的临床工作中通常使用D-二聚体升高来间接反映凝血酶被激活，目前TAT升高可更快速灵敏反映凝血酶的激活14o本研究1.OgiStiC回归分析证明TAT是脓毒症性心肌病发病的独立危险因素，提示脓毒症时TAT升高反映的凝血酶过度激活是脓毒症性心肌病的病理生理机制之一。1.iang等15对MIM1.C-川公共数据库的3530例脓毒症患者数据进行分析，结果显示这其中脓毒症性心肌病的发生率为28.2%,这与本研究中的发生率26.2%基本一致。脓毒症性心肌病患者的APACHEI1.评分升高，且28d存活率降低，甚至是普通脓毒症患者的2倍，表明脓毒症患者一旦合并心肌病意味着预后不良。心脏超声是目前诊断脓毒症性心肌病的主要方法，目前以心脏左室射血分数50%为主要标准11o但是新发脓毒症患者往往不会在发病前进行超声心动图检查，这导致可能在发生脓毒症前就存在隐匿性心衰的患者被误诊为脓毒症性心肌病。NT-proBNP是临床上常用的心肌损伤生物标志物，既往有文献报道应用NT-proBNP在脓毒症合并心衰患者会升高，但不同研究得出的NT-proBNP血浆水平差异较大，不利于诊断脓毒症合并心衰16。本研究结果显示，脓毒症性心肌病患者的TAT水平可显著升高至正常值的3倍以上，且TAT>8.26ng/m1.的脓毒症患者28d存活率明显降低，提示TAT升高有望对脓毒症性心肌病的诊断发挥辅助作用。此外，脓毒症心肌病仍缺乏有效的治疗手段。本研究显示，针对TAT>8.26ng/m1.的脓毒症患者进行低分子肝素抗凝治疗可以改善28d生存率。2020年，专门研究重组血栓调节蛋白治疗脓毒症性凝血病的SCAR1.ET研究亚组分析结果报道，重组血栓调节蛋白可降低TAT>14.2ng/m1.的脓毒症性凝血病患者的28d全因死亡率，该结论与本研究结果有一致性17o这提示以TAT为目标进行抗凝治疗，拮抗凝血酶过度激活可能成为脓毒症性心肌病的治疗方法之一。但是，本研究未能提供脓毒症心肌病患者的连续性TAT和心动超声图监测数据，导致对TAT的临床价值未能提供更有力的证据。综上所述，本研究率先报道TAT是脓毒症性心肌病发病的独立危险因素，抗凝治疗可能改善TAT显著升高的脓毒症患者的预后。