麻醉药理 镇静催眠药课件.ppt
第 二 章镇静催眠药与安定药,中南大学药学院药理学系张晓杰,概 念,镇静药：能消除烦躁，恢复平静情绪的药物 催眠药: 促进和维持近似生理睡眠的药物 二者并无明显界限，随剂量增加，对CNS抑制的程度加深，依次出现：抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用（仅巴比妥类）中毒量抑制延髓生命中枢呼吸麻痹死亡 安定药：可消除焦虑、紧张而不明显抑制大脑皮质的药物,正常生理睡眠时相,根据脑电和眼球运动可分为两相：非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREMS） 1 2 3 4 期 （slow wave sleep，SWS，慢波睡眠）快动眼睡眠（rapid eye movement sleep） 整夜两时相交替34次 NREME 90min REMS 2030min,一、非快动眼睡眠时相（NREMS） 脑电图出现高幅慢波 入睡程序：1 2 3 4期 1期：波低，频率块 2期：纺锤波（波） 3期：波辐增高，频率变慢 4期：辐最高，频率最慢 此后，进入REMS,NREMS的生理意义： 此时相生长激素明显升高，其对促进生长、促进体力恢复有利,二、快动眼睡眠（REMS） 又称快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠脑电为低辐快波，眼球快速运动(5060次/分)此时相与梦有关，又称“梦性睡眠”此时相CNS及植物N系统活动活跃（心率 ，呼吸快而不规则，Bp ，腺体分泌 ），常导致夜间某些疾病发生（心绞痛，溃疡病）,REMS的生理意义： 体内的各种代谢功能都明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动，而使神经系统能正常发育。 巴比妥类 此期，可减少做梦，但停药可致反跳，致梦魇及夜间疾病发生率 。,药物作用：缩短入睡时间， 睡眠持续时间，减少觉醒次数苯二氮卓类： NREMS 第2期 SWS 地西泮 SWS第4期， 夜惊和夜游症苯巴比妥类： REMS，久用停药反跳，致焦虑、失眠、多梦 SWS,1.苯二氮卓类,药物分类及特点:,2.巴比妥类,3.其它类,安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹,与苯二卓类相比安全性较差。,水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆, 剂量 : 小中较大大中毒药物作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 长期 、反复使用耐受性和依赖性,第一节：苯二氮卓类（Benzodiazepines，BZ或BDZ）,属1,4-苯并二氮卓的衍生物激动剂:5位-苯环 R7位-吸电子基团 (Cl或NO2)拮抗剂: 5位-酮基 4位-甲基 (氟马西尼),R1，R2，R3及R2取代基不同，获不同品种,分类: 长效类: t1/224h 地西泮、氯氮卓、氟西泮 中效类:t1/2:6-24h 硝西泮、艾司唑仑 短效类:t1/26h 三唑仑、奥沙西泮,地西泮（Diazepam，安定）（1959年上市） 一、药理作用 1.抗焦虑作用 小剂量（小于镇静量）具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状 可能作用机制：选择性边缘系统BDZ受体抑制该系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递,2.镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数 NREMS 第2期 NREMS 第4期（SWS）：夜惊，夜游症,作用特点,（1）有效 等效剂量小（2.55 mg）（2）安全 治疗指数高，安全范围大，致死量较高，超大剂量不麻醉（3）停药 对REMS影响小，反跳轻微，不易致停药困难（难入睡等依赖性）（4）无肝药酶诱导作用（5）依赖性、戒断症状较轻 ：用药2周，或交替使用,3.抗惊厥、抗癫痫 抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用，与增强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关（1）抗惊厥：治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥 和药物中毒性惊厥（2）抗癫痫：癫痫持续状态：首选地西泮iv 癫痫其他类型：硝西泮、氯硝西泮,4.中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直 特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动 （1）用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直 （2）可缓解局部关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查等所致的肌肉痉挛 （3）加强全麻药肌松作用 机制：小剂量抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射,中枢性与外周肌肉松弛,5.其他作用（较大剂量）（1）可引起短暂记忆缺失（2）呼吸抑制作用（3）可降低血压，减慢心率,二、作用机制,苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关 抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用脑干核内的受体,GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BZ、巴比妥、印防己毒素、乙醇）,GABA: 作用于GABAA受体 GABAA受体兴奋细胞膜对Cl-通透性Cl-大量进入细胞膜内引起超级化神经兴奋性,BZ: 与GABAA受体结合受体构象变化促进GABA与GABAA受体结合GABA的作用（易化） 增加Cl-通道开放的频率 Cl-大量内流膜超极化兴奋性（抑制效应）,体内过程,脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织血浆蛋白结合率高，95%很多中间代谢产物都具药理活性（如图），与葡萄糖醛酸结合经肾排泄连续用药注意蓄积乳汁排泄,地西泮,去甲地西泮,奥沙西泮,结合物,肾排泄,三唑仑,羟代谢物,氟西泮,羟乙基氟西泮,去烷基氟西泮,氯氮卓,去甲氯氮卓,地莫西泮,2.催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果,1.抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状,3.麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。可麻醉药用量和不良反应,四、临床应用,4.抗惊厥 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥 抗癫痫 地西泮iv癫痫持续状态首选；氯硝西泮、氯巴占广谱抗癫痫,5.缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态,五、不良反应,1. 一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等,2. 静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统（如iv地西泮时）,3. 长期应用可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻。不宜长期用，应交替用,4. 过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制 中毒：(1) 洗胃，对症治疗（如中枢兴奋药） (2) 特效BDZ受体拮抗药： 氟马西尼 （安易醒）,六、药物相互作用：与其他中枢抑制药、乙醇合用，中枢抑制作用增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人 肝药酶诱导药 利福平、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠加速地西泮代谢肝药酶抑制剂 西咪替丁抑制其代谢，CL，t1/2延长,禁忌症,1. 老年患者，肝、肾功能不全者2. 青光眼、重症肌无力3. 孕妇、哺乳妇女,苯二氮卓受体拮抗剂,氟马西尼 flumazenil,是BZ受体阻断药，化学结构与苯二氮卓类相似，竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药物的作用首过消除明显，F口服=16%T1/2=50min ，需反复用药，小剂量分次iv或持续静脉滴注,主要用途:,1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改 善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制2、BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状,第三节 巴比妥类（Barbiturates）（1903年上市）,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物,构效关系,巴比妥酸本身无中枢抑制作用 取代基团不同，决定该类的起效快慢与维持长短 (1) C5的“H” 被短链烃取代：起效慢，维持长（巴比妥） 被长链烃、支链烃、不饱和烃取代：快，短（异 戊、司可） 被苯基取代：抗惊厥、抗癫痫（戊巴比妥、苯巴比 妥） (2) C2的“O”被“S”取代：iv立即起效，超短（硫喷妥钠）,起效快慢、维持长短决定因素,起效,脂溶度（进入CNS速度）,维持长短,消除速度,重新分布：由中枢重分布入脂肪、肌肉,肝代谢:消除快,肾原型排泄：消除慢,取决于,取决于,巴比妥类分类及作用与用途比较,镇静、催眠、抗惊、麻醉，主要取决于剂量（剂量依赖性） 剂量： 小 大 作用：镇静、催眠 抗惊厥 麻醉 致死（呼吸中枢麻醉） 部位：皮层、网构 运动区 除延脑外 全脑,【药理作用】,1. 镇静、催眠 小剂量镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态。 中剂量催眠: 缩短入睡时间，减少觉醒次 数、延长睡眠时间 缺点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，多梦 易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶 过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）故不作常规镇静催眠,2. 抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物 耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥,3. 麻醉 如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻 醉 作用,【作用机制】,激活GABAA受体引起蛋白质性离子通道构型改变，延长Cl-通道开放时间，促进Cl-内流，引起膜的超极化2. 减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体所导致的受体去极化作用，兴奋性 与BDZ类药物不同，巴比妥类主要延长CI- 通道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）,【体内过程】,特点: 1. 易吸收、分布，容易通过胎盘和血脑屏障2. 脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短 脂溶性相对较低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。 脂溶性最高 硫喷妥钠维持时间短，为再分布（re-distribution)3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄,【不良反应】 1. 后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕2. 耐受性 短期反复服用产生 表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的作用 原因： 神经组织对巴比妥类产生适应性 诱导肝药酶加速自身代谢,3. 依赖性 长期连续服用产生 导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状,4. 影响呼吸系统 催眠量：对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量 大剂量：明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比 静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。深度呼吸抑制为致死直接原因,5. 其他(1) 过敏反应：荨麻疹、血管性水肿及哮喘等(2) 肝功能损害及肝小叶坏死(3) 妊娠、分娩期和哺乳期妇女不用（透过胎盘、乳汁分泌）,【中毒和解救】,中毒: 10倍于催眠剂量中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、 体温降低、休克、肾功能衰竭中毒解救：维持呼吸循环功能：呼吸兴奋药（贝美格、洛贝林），清除毒物，碱化尿液，对症处理，血液透析等,【药物相互作用】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂（CYP3A4,2C19），提高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢,【临床应用】镇静、催眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用2.抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等3.抗癫痫 用于癫痫大发作和癫痫持续状态4.麻醉和麻醉前给药 (1)硫喷妥钠：诱导麻醉，短时麻醉 (2)长、中效 ：麻醉前给药，消除紧张情绪 5. 中枢抑制药作用，复方镇痛片的组合成分,四 新型镇静催眠药,唑吡坦（思诺思）镇静催眠强，抗惊厥、肌松弱，选择性作用于大脑GABA、苯二氮卓受体复合物，增加Cl-通道开放几乎不改变睡眠结构，对慢波睡眠和快动眼睡眠影响更小，适于各种失眠，长期使用未发现耐受和反跳现象15min起效，必须在上床前服用佐匹克隆 为速效催眠药，适用于各种失眠扎来普隆 很少产生耐受、依赖、反跳,应用: (1) 催眠 顽固性失眠或其他药无效者。本药刺激胃，10%稀释水溶液口服510ml，停药无多梦（不缩短REMS） (2) 抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫等惊厥， 10%1520ml稀释12倍灌肠,水合氯醛（Chloral Hydrate 1869年),不良: (1)刺激性强，可致恶心、呕吐，不用于胃炎及溃疡 (2)过量对心、肝、肾实质脏器有损伤 (3) 久用可致依赖性和成瘾性，停药可致戒断症状,第五节 其他镇静催眠药,甲丙氨酯（Meprobamate 眠尔通）,作用：镇静、抗焦虑、催眠和较弱的中枢性肌松作 用。催眠效果好不良：（1）缩短REMS，停药反跳致多梦 （2）耐受性和成瘾性 （3）可诱发癫痫大发作，癫病史禁用 （4）嗜睡和运动失调应用：适于老年失眠患者,褪黑素（melatonin): 是松果体分泌的主要激素，化学名：N-乙酰5甲氧色胺调节：生物节律、神经内分泌、应激反应抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌抗氧化、清除自由基等作用 缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段 适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年人相关疾病,第二节 安定药,一、吩噻嗪类（phenothiazines）属于强安定药 药理作用 主要作用安定、抗精神病， 镇吐，影响植物神经和内分泌。 无镇痛作用，可增强麻醉性镇痛药的作用。 典型代表氯丙嗪,吩噻嗪类作用机制,阻滞CNS内多巴胺受体阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质通路的多巴胺受体抗精神病和安定作用阻断结节漏斗部多巴胺受体对内分泌的影响阻断延髓催吐化学感受区多巴胺受体镇吐作用阻断黑质纹状体多巴胺受体，锥体外系症状抑制下丘脑体温调节中枢体温随环境温度改变,吩噻嗪类作用机制,在中枢神经系统外，阻滞肾上腺素受体、M胆碱受体和H1组胺受体，就分别产生降压作用、抗胆碱和抗组胺作用。,体内过程,口服生物利用度较低。分布广泛，与血浆蛋白结合率为90。脑内浓度可达血浆的70倍。消除半衰期69h。生物转化在肝进行，代谢物经尿、粪便排出。 体内个体差异大过程，相同剂量可产生不同的血药浓度和临床效应，故在临床上确定剂量时要慎加注意,氯丙嗪（chlorpromazine）,药理作用,1、CNS 抑制 精神病：控制躁狂正常人：安静、活动、淡漠、嗜睡。入睡后呼之能醒，脑电图改变与生理性睡眠相似增强催眠药、镇痛药和其他CNS抑制药的效应抑制体温调节中枢，体温随环境温度变化有利于降温（包括发热体温和正常体温）,药理作用,镇吐 抑制第四脑室底的催吐化学感受区 大剂量直接抑制呕吐中枢抑制呃逆中枢治疗顽固性呃逆内分泌：阻断结节-漏斗系统的多巴胺受体催乳素、促性腺激素、生长激素、糖皮质激素、抗利尿激素对呼吸中枢无抑制，潮气量和呼吸频率无明显变化。本身无神经肌肉阻滞作用，但可增强肌松药的效应。,药理作用,2、自主神经系统阻断受体血管扩张，血压，体位性低血压用药后切忌急剧改变体位。阻断M受体呼吸道、唾液、胃液分泌，缓解痉挛,临床应用,1、麻醉前用药镇静加强镇痛药和麻醉药的效应减少手术后恶心、呕吐制止手术中的顽固性呃逆制止术后呕吐和其他原因所致的呕吐在临床麻醉中曾一度广泛应用，由于苯二氮卓类和丁酰苯类的问世，已很少应用。,临床应用,2、低温麻醉用物理降温将病人体温降至预定范围目的：降低组织代谢、延长耐缺氧时间用于：创伤大、出血多的手术； 控制高热； 脑复苏降温前使用氯丙嗪： 阻滞自主神经系统防止寒战及血管痉挛 末梢血管扩张利于体温,临床应用,3、人工冬眠（亚低温治疗）用CNS抑制药使自主神经传导阻滞，CNS反应性机体进入冬眠深睡状态，对病理性刺激反应配合物理降温机体处于可控性低温状态新陈代谢、耗氧量；血管通透性、心肺功能改善；脑、肺水肿,临床应用,用于：严重感染引起的高热和惊厥；中枢性高热；中毒性、创伤性休克；重症脑外伤、脑病；顽固性疼痛；甲状腺、高血压危象、子痫等氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶冬眠合剂1号氯丙嗪+异丙嗪+普鲁卡因冬眠合剂4号,临床应用,4、亚冬眠脱毒疗法针对阿片类依赖氯丙嗪为主+其他药物患者几天内一直处于亚冬眠状态戒断反应在睡眠中度过痛苦小、费用低缺点：治疗中意识障碍、大小便失禁、躁动、呼吸抑制、肺部感染应慎重,不良反应,1、一般反应和锥体外系症状，2、黄疽： 极少数病人应用24周后可发生。是一种变态反应。停药后有可能自行消退。也有病例因此而致肝性昏迷，甚至死亡，尸检可见肝小叶中心坏死。3、有惊厥史、癫痫史不宜用4、一次吞服大剂量急性中毒：昏迷、血压、休克、心动过速、心电图出现P-R和Q-T间期延长以及ST段下移T波低平或倒置的改变。,异 丙 嗪（promethazine）,是最早合成的吩噻嗪类。除无抗精神病作用外，其他对CNS的作用与氯丙嗪相似。镇静作用更强，用药后易于入睡。抗肾上腺素作用较弱抗胆碱作用显著唾液、支气管分泌不同于其他吩噻嗪类的特点是有突出的抗组胺作用，被归类为H1受体阻滞药。体内过程也与氯丙嗪相似,异 丙 嗪,临床上主要用于治疗过敏性疾病临床麻醉中：1.麻醉前用药，有较好的镇静、抗过敏和抗呕吐作用。可减少麻醉及术后恶心、呕吐2.部位麻醉的辅助用药，加强麻醉药的效应，减少麻醉药的用量，与哌替啶合用，组成“哌异合剂”（俗称度非合剂），用于椎管内麻醉及神经阻滞麻醉3.冬眠1号的成分之一,二、丁酰苯类,属于强安定药。通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质纹状体系统等部位的多巴胺受体而产生很强的安定作用、镇吐作用和锥体外系反应。也有抗胆碱、阻断受体作用丁酰苯类中只有氟哌利多常用于临床麻醉。,氟哌利多（droperidol）,安定作用相当于氯丙嗪的200倍，氟哌啶醇的3倍，镇吐作用为氯丙嗪的700倍。可增强其他中枢抑制药的效应，但不产生遗忘，也无抗惊厥作用。使脑血管收缩，脑血流减少，降低颅内压。但脑耗氧量并不相应下降，对脑血管病病人可能不利。,氟哌利多,是目前临床麻醉中应用最广泛的强安定药。麻醉前用药：氟哌利多+哌替啶+阿托品，术前1h肌注麻醉辅助用药：氟哌利多与芬太尼合用，组成所谓型NLA，用以实施神经安定镇痛。最初曾将此二药以50：1的比例配成合剂称为氟芬合剂，商品名英诺佛。鉴于氟哌利多的作用持续时间长，手术中很少需要追加，而芬太尼的作用持续时间短，手术中需反复追加，现已不再主张制成合剂，而以分别应用更为灵活方便。,迈克尔杰克逊之死,2009年06月25日迈克尔杰克逊突然去世，举世震惊,死因：,安定氯羟安定咪唑安定异丙酚,
