静脉硝酸酯类药物应用老药新问题课件.ppt

静脉硝酸酯类药物的应用 老药新问题,概述,硝酸酯类药物是临床上最古老的心血管药物之一自1879年 Willima Murrel首次在Lancet报告了硝酸甘油对心绞痛的治疗作用以来，硝酸酯的临床应用迄今已有一百多年历史仍是临床上常用的心血管药物之一但是如何合理应用硝酸酯，如何处理追求药物疗效和避免耐药性问题，依然困扰临床医生,硝酸酯剂量与血管效应关系,静脉 （Capacitance）动脉 （Conduction）小动脉 （Resistance）,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,IOS.iv dose,基线 (3mg/h),1-3mg/h,3-7mg/h,7-12mg/h,心外膜,心内膜,给硝酸甘油后,降低左室充盈压，增加心内膜供血：回心血量左室舒张末压力, 左室肌壁张力心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区,给硝酸甘油前,硝酸酯的其它作用,抑制血小板粘附和聚集抑制白细胞粘附于血管内皮保护血管内皮、防止过氧化损伤抑制LDL过氧化识别存活心肌,硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展,心肌缺血综合征： 稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无 痛性心肌缺血，急性心肌梗死心力衰竭： 扩张血管，降低前后负荷控制血压： 急症高血压，手术期高血压，老年收缩期高血压,硝酸酯类药物在冠心病中的总效益,缓解症状or改善预后？,硝酸酯类对死亡率影响的争议,有7项随机、安慰剂对照研究认为AMI患者给予静脉硝酸酯治疗是安全的，可以改善血流动力学效应，明显降低死亡率（最小8.5%，最大28%，P0.01）另外几项有关口服硝酸酯类药物的随机、对照研究显示心肌梗死后数周硝酸酯类药物治疗组与安慰剂对照组相比，总体死亡率无显著差异11.8%vs.13.3%，P=NS）对静滴和口服硝酸酯类药物的临床试验进行综合分析，结果显示死亡率可下降32%（P0.01）另外还有部分研究显示硝酸酯类药物能减少心肌梗死范围，降低梗死延展，并改善局部及整体左心室功能尚需大规模的临床随机、对照研究来证实,硝酸酯类对死亡率影响的争议,ISIS-4研究入选了58 050例患者，未能证明5- 单硝异山梨酯对AMI预后有影响，同样入选了19 394例急性心肌梗死患者的GISSI-3研究亦未能证明硝酸甘油对预后有影响非双盲研究，可能对比较结果有所影响有缺血症状的患者不可能对其做长期安慰剂的对照 研究长期预后的临床试验中会存在硝酸酯类药物的耐药 性问题通过这两项研究并不能对硝酸酯类药物对长期预后的影响做出正确评判,硝酸酯类药物在冠心病中的总效益,在冠心病的治疗方面不仅要考虑对“硬终点”即心血管死亡的影响，还有考虑对缓解症状预防心绞痛的作用，在这一方面硝酸酯类药物有着不可动摇的历史地位,2007ESC指南非ST段抬高ACS,抗心肌缺血治疗建议不存在受体阻滞剂禁忌症时，尤其是伴有高血压或心动过速时应用受体阻滞剂（IB类证据）静脉或口服硝酸酯类处理急性心肌缺血（IC类证据）已接受受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有症状加用钙通道阻滞剂、 受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（Ib类证据）,2004ESC指南STEMI,在急诊室发作缺血性心绞痛症状的患者应舌下含服硝酸甘油，且可采用静脉滴注硝酸甘油来缓解当前的胸痛、控制高血压或治疗肺淤血（Ic类证据）住院后，于发病后最初48小时内使用静脉滴注硝酸甘油来治疗持续性缺血、充血性心力衰竭或高血压，有关是否使用静脉滴注硝酸甘油以及使用多大剂量的决策，不应妨碍其他公认能降低死亡率的干预措施如受体阻滞剂或ACE抑制剂的治疗（Ib类证据）如果其使用不妨碍受体阻滞剂或ACE抑制剂的治疗，则在STEMI后最初48小时后继续使用硝酸酯类药物对治疗复发性心绞痛或持续性充血性心力衰竭有好处（Ib类证据）,静脉硝酸酯类药物的剂量与持续时间,由于硝酸酯个体之间差异较大，因此需要及时调整剂量，临床上可以用症状缓解及血压的变化来调节剂量；从小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止持续时间依有无活动性心肌缺血、心功能、高血压等病情而定既要避免因担心耐药性而提前停药导致病情反复，又要避免盲目延长持续用药时间不盲目单纯追求某一药物的剂量，联合用药药物与非药物的联合,硝酸酯类耐药性诊断,临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果通过运动试验评价血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）,硝酸酯类耐药性学说,SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）容量增加,正确认识临床中硝酸酯类耐药的问题,尽量按原则使用硝酸酯类，避免耐药不应因担心硝酸酯类耐药而影响药物的正确应用硝酸酯类耐药影响临床疗效的病例罕见,在收缩压90mmHg或较基线值减低30mmHg，右心室梗死，不应当使用硝酸盐类已经使用磷酸二酯酶抑制剂（使用西地那非24小时或他达那非48小时之内）治疗勃起功能障碍的患者不应当使用硝酸甘油或其他硝酸盐类。还没确定使用伐地那非后应用硝酸盐类的最适时间,硝酸酯类应用注意事项,硝酸酯类在心衰治疗中的地位,硝普纳硝酸酯类,硝普钠,在冠状动脉病患者中，硝普钠能导致冠脉局部血流量显著下降（冠状动脉窃流）一项大规模随机安慰剂对照试验结果显示急性心肌梗死后早期数小时使用硝普钠灌注会导致死亡率增加（在第13周死亡率为24.2%比12.7%）硝普钠含有44%的氰化物，氰化物可以从硝普钠中直接释放无需酶促反应，释放的数量依赖于硝普钠的给药剂量氰化物在肝脏中代谢成硫氰酸盐，产生的硫氰酸盐大部分通过肾脏排泄目前监测氰化物毒性反应的方法不敏感。此外，血清硫氰酸盐水平的升高是一个迟发反应，不能直接提示氰化物毒性硝普钠也已被证明可以通过释放一氧化氮以及羟自由基和过氧亚硝酸根产生所导致的脂类过氧化而产生细胞毒性,硝普钠与硝酸酯在急性心衰指南中的地位,ESC急性心力衰竭指南 2005年血管扩张剂往往为急性心衰的首选药硝酸酯类的应用(类B) 随机临床研究表明硝酸酯类逐渐滴定至血流动力学可耐受的最大剂量合并小剂量利尿剂治疗优于单纯大剂量的利尿剂硝普钠的应用(类C)ACS所致急性左心衰时硝酸酯类优于硝普纳（由于冠脉窃血）,2008ESC急性心力衰竭的诊断与治疗指南2009ACC/AHA成人心力衰竭诊断与治疗指南硝酸酯，硝普纳(类B),硝普钠与硝酸酯在急性心衰指南中的地位,异舒吉改善心肌缺血及血流动力学,10例严重冠心病患者 异舒吉4mg/h静滴1h 静息时左室舒张末压显著减少运动后，左室舒张末压增加明显下降,异舒吉静息时左室收缩末期容积显著减少；运动后左室收缩末期容积增加明显下降,*,#,异舒吉显著减少运动后ST段下降，明显改善心肌缺血,异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率,HR：心率；MBP：平均动脉压；CI：心脏指数；RA:平均右动脉压；SVI：心搏指数,异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉楔压，改善心肌缺血,MPA：平均肺动脉压； PAW：平均肺动脉楔压；SVR： 外周血管阻力； PVR：肺血管阻力； SWI：做功指数,严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系,Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983,异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量,Nelson GIC et al., Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141-6, 1983,异舒吉4mg/h滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压,Unverdorben et al., Z Kardiol, 78 (Suppl. 2); 88-94, 1989,如何选择硝酸酯类药物？,硝酸酯类药代动力学特点,GTNISDNISMN起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小时生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下100% 口服 20-30% 口服活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服/静脉,二硝酸山梨酯与硝酸甘油比较,异舒吉与硝酸甘油急性期疗效相当,A Roth.et al, Chest 1987;91:190-6,HR：心率； MBP：平均动脉压； CI：心脏指数； RA:平均右动脉压；PAW：平均肺动脉锲压； SVR：外周血管阻力； PVR：肺血管阻力； SWI：做功指数,*ISDN/ NTG vs baseline P0.05 ISDN vs NTG P=NS,(N=29)(N=16),异舒吉耐药性显著少于硝酸甘油,在疗效稳定后24-48小时内异舒吉组几乎不需要提高剂量，而硝酸甘油需不断提高剂量,需要提高剂量的患者比例(%),Cintron GB, Am J Cardiol 61:21-25 (1988)心血管疾病内科治疗学【美】A。希尼维斯,N=111AMIP0.05,硝酸甘油使用4小时后降低了肝素的效价,Activatedpartial thromboplastin timeAPTT-ratios,Heparin + nitrate infusion after PTCA,Brack et al. Postgrad Med J 70:100-103 (1994),*,* p 0.05,Pre-infusion,2 h,4 h,2 h,4 h,GTN 16.6,ug/min,Isoket 33.3 ug/min,静脉硝酸甘油治疗伴大量助溶剂进入体内,以硝酸甘油为例硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/h iv，连续24小时，进入体内的无水酒精为 3mg24 5mg/ml=14.4ml,1. 中华人民共和国药典 1995,助溶剂酒精的弊端,硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1,酒精本身的毒性,酒精降低水溶液表面张力,酒精与其它药物同时应用,心脏抑制、心律失常,点滴剂量装置流量减少25%,产生药物相互作用,1. 中华人民共和国药典 1995,异舒吉的耐受性优于硝酸甘油,心率加快：两者间差异无显著性意义不良反应及耐受性：,汪国贵等, J Clin Cardiol (China ) , Jun 2001, Vol 17,No 6,异舒吉具有理想的制剂特点,将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定的水性针剂,高品质 无颗粒污染 高质量包装（先进的密封系统） 吸附少,等张溶液,无助溶剂（乙醇、丙二醇）,不必稀释直接给药对血管壁刺激性小,异舒吉针剂与硝酸甘油的比较,异舒吉静滴初始剂量,初始剂量及调定 初始可以1-2mg/h开始 根据需要，每20-30分钟递增2mg/h，最佳剂量根据疼痛的缓解情况调节，直至达到最佳疗效监测平均动脉压下降到最佳范围(5%-20%)，无须限制剂量1 - 血压正常者动脉收缩压降低10mmHg2 - 高血压患者动脉收缩压降低30mmHg2 - 如果出现明显心率加快或收缩压90mmHg，应减慢滴注速度 或暂停使用2 - 停用静脉治疗后，可口服药物5-单硝酸异山梨酯,1: Cotter G. et al. Am J Emerg Med 1998; 16(3):219-242.急性心肌梗死诊断和治疗指南,异舒吉静滴维持剂量,维持剂量 通常约为2-7mg/h 必要时可调整至8-10mg/h 急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h(平均7.5mg/h)，个别可高达50mg/h,5单硝酸山梨酯静脉制剂,ISMN静脉点滴达稳态时间较长,静脉滴注5-ISMN后血药浓度需24H左右达稳态，且停药后药物作用不会短时消失，使药物控制困难,Tss,Tss=达稳态时间,Cawello 1998,data on file顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价. 中国实用内科杂志. 2002; 22(8): 458-9.,起效时间对比：ISMN 口服/静脉,5mg/h 4h静滴,有效血药浓度,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,ISMN:静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合,11例志愿者测试显示：当5单硝的静脉剂量达到20mg/h (滴注1小时)时，才和一次口服20mg后的血药浓度曲线相吻合。,U.Abshagen etal. Eur J Clin Rharmacol 1981.20:269,静脉应用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效时间临床研究,异舒吉静脉给药3分钟起效，作用时间明显快于ISMN,心绞痛患者Iv 4-5 mg/ hP0.05,(n=13),(n=12),吴宗贵等，Shanghai Sep J , 2003 ,Vol. 26 ,No. 9,99mTc-MIBI 稀疏缺损区消失或明显缩小的患者比例（%）,小结,虽然对于长期应用硝酸酯类药物而出现耐药现象的作用机制以及该类药物能否改善预后至今仍是众说纷纭，当前在冠心病综合治疗的整体方面，我们还很难通过多中心、随机、对照试验给予再次论证但根据目前ACC/AHA、ESC及我国的相关治疗指南，大多数心血管疾病治疗硝酸酯类药物仍作为I类推荐。硝酸酯类药物在心血管疾病治疗中应用广泛且仍发挥着重要的作用应根据患者的不同情况而采取个体化治疗。硝酸酯类药物长期应用尚无严重危害，但要科学应用，避免误用或无效应用,谢谢！,