镇痛药与解热镇痛抗炎药课件.ppt

,Review,1、抗精神病药阻断中枢DR后可产生哪些效应？2、下列疾病可使用哪些治疗药物?1）伴显著兴奋躁狂的精神分裂症2）躁狂症3）抑郁症4）焦虑症,Go,抗精神病药抗躁狂症药抗抑郁症药抗焦虑症药,第15章 镇痛药Analgesics 第16章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,The department of pharmacology：辛志伟,目的和要求,To be master：吗啡的药理作用、临床应用和不良反应；非甾体抗炎药的基本药理作用和临床应用。To be familial with：哌替啶、镇痛新、罗通定的作用特点；阿司匹林、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用和不良反应。To be known：其他镇痛药和非甾体抗炎药的特点。,Professional terms,Analgesics；morphine；pethidine，dolantin；Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs，non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAID；aspirin，acetylsalicylic acid,第15章 镇痛药Analgesic Drugs,第1节 概述一、概念 镇痛药（analgesics）是一类主要作用于CNS，能选择性消除或缓解疼痛的药物。因多有依赖性，故也称麻醉性镇痛药。麻醉药：影响其他感觉非甾体抗炎药：主要镇痛作用部位在外周,镇痛药 2,二、疼痛与镇痛（一）病因：各种强烈的伤害性刺激。（二）类别1、按发生部位分：躯体痛; 内脏痛; 神经痛2、按疼痛性质分：急性痛(锐痛)、慢性痛(钝痛)（三）危害：痛苦；紧张、恐惧等情绪反应；植物神经功能紊乱甚至神经性休克。（四）镇痛的意义：解除病人痛苦，防止休克的发生。,镇痛药 3,三、镇痛药作用机制 激动阿片受体增强内源性抗痛系统功能（一）内源性抗痛系统1、组成：（1）脑啡肽能神经元；（2）内阿片肽（包括脑啡肽、内啡肽、强啡肽等近20种）；（3）阿片受体（包括各种亚型）；（4）痛觉传导神经。2、阿片受体（1）亚型：（1、 2）、（1、2）、（1、2、3）、？、？,Fig.,镇痛药 4,（2）分布：中枢及外周（3）在中枢的高密度分布区：边缘系统、蓝斑核，与情绪、精神活动、镇静、欣快感有关；脊髓罗氏胶质区(脊髓平面)、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质(脊髓平面以上)，与镇痛作用有关；延髓极后区、孤束核，与恶心、呕吐、镇咳、抑制呼吸、胃液分泌等有关。（4）激动时的效应：（5）作用于OR的药物,Tab.,Tab.,镇痛药 5,第2节 常用药物一、生物碱类（Alkaloids）吗啡（Morphine）【来源】【体内过程】吸收：口服首过效应强，生物利用度低，故常注射给药。分布: 约1/3与血浆蛋白结合；全身分布，进入CNS量虽少，但已足以发挥作用。可透过胎盘。,Fig.,镇痛药 6,消除: 主经肝代谢，尿、乳汁及胆汁中有少量原形药物，t1/2 2.53 h.【药理作用】 1、对中枢的作用： “三镇一抑二兴奋”（1）镇痛：激动罗氏胶质区、丘脑、脑室及导水管周围灰质的阿片受体强而持久(45 h)的镇痛作用。特点：对持续性钝痛间断性锐痛。（2）镇静：明显。,激动边缘系统、网状结构、丘脑下部、杏仁核、纹状体阿片受体解除疼痛伴发的情绪反应；环境安静易入睡，但易醒；产生欣快感，易促使滥用和依赖性。（3）镇咳： 激动孤束核阿片受体抑制咳嗽中枢强大的中枢性镇咳作用。但因成瘾性大，不作镇咳药用。（4）抑制呼吸： 激动呼吸中枢阿片受体降低其对CO2 的敏感性呼吸浅、慢。治疗量即出现，急性中毒时，主要死于呼吸麻痹。,镇痛药 7,（5）缩瞳： 激动中脑盖前核阿片受体兴奋动眼神经缩瞳核缩瞳。中毒时瞳孔呈针尖样。（6）催吐： 激动极后区阿片受体兴奋CTZ恶心、呕吐2、对平滑肌的作用：兴奋治疗量：（1）兴奋胃肠平滑肌、括约肌抑制胃肠蠕动 抑制消化液分泌肠内容物干燥 抑制CNS便意迟钝,镇痛药 8,便秘,（2）兴奋胆道平滑肌、奥迪氏括约肌胆内压（3）兴奋输尿管、膀胱括约肌尿潴留大量时： 兴奋支气管平滑肌诱发支气管哮喘3、对心血管的作用（1）心脏：无明显影响（2）血管：扩张 周围血管体位性低血压 脑血管颅内压机制：1）扩周围血管：促组胺释放；兴奋孤束核阿片受体抑制血管运动中枢,镇痛药 9,2）扩脑血管：抑制呼吸CO24、其它作用：（1）抑制免疫系统：吸食者易患艾滋病。（2）降低子宫对催产素的敏感性：延长产程。（3）影响体温：早期：略降；后期：升高（4）影响内分泌：抑制下丘脑释放 GnRHLH、FSH CRFACTH,镇痛药 10,【临床应用】1、镇痛：仅用于它药无效之剧痛。注意：内脏绞痛应合用解痉药(如阿托品等)；禁用于分娩止痛；心绞痛、心肌梗塞者，需BP正常时方可用2、心源性哮喘：需与强心苷、氨茶碱等合用；昏迷、休克、严重肺功不全、痰多、支气管哮喘者禁。 扩张周围血管心脏负荷(前、后) 镇静消除紧张、焦虑、恐惧耗氧 抑制呼吸缓解浅快呼吸 (提高呼吸效率),镇痛药 11,3、止泻：适于剧烈腹泻，感染性腹泻须与抗菌药合用。【不良反应】1、副作用：眩晕、恶心、便秘等，新生婴儿易致呼吸抑制，临产妇、哺乳妇禁。2、耐受性和依赖性: 产生依赖性的时间：一般一周，个别23 d。戒断症状：烦燥不安、失眠、流涎、出汗、呕吐、腹痛等，重者虚脱、休克、意识丧失。,镇痛药 12,镇痛药 13,3、急性中毒：表现：昏迷，针尖样瞳孔，呼吸浅、慢或不规则，BP等，多死于呼衰。治疗：人工呼吸，吸氧，静注纳洛酮 0.40.8 mg或尼可刹米0.250.5【禁忌症】 产妇、哺乳妇止痛；支气管哮喘、肺心病、阻塞性肺疾病；颅脑损伤、颅压增高者；严重肝功不全者；新生儿、婴儿。,镇痛药 14,【药物相互作用】1、镇静催眠药、抗精神病药、三环类抗抑郁药、抗组胺药可增强或延长吗啡的中枢抑制作用。2、吗啡可降低噻嗪类利尿药的利尿作用。3、长期应用吗啡可增强抗凝血药的作用，使凝血酶原时间延长。可待因（codeine） 与吗啡比镇痛力为1/12；镇咳力1/4；成瘾性小；余似吗啡。主用于中度疼痛及剧烈干咳。,镇痛药 15,二、人工合成镇痛药（一）OR激动药【药理作用】 激动各亚型阿片受体。【常用药物】 哌替啶(pethidine, 度冷丁); 芬太尼(fentanyl)及同系物; 美沙酮(Methadone); 羟考酮(oxycodone)等（二）O-R部分激动药【药理作用】 对阿片受体内在活性较低或激动某些亚型而阻断另一些亚型，故也称混合型激动-拮抗药。,Tab.,镇痛药 16,【常用药物】 喷他佐辛(镇痛新)、丁丙诺啡(布诺啡)、布托诺啡、纳布啡、曲马朵三、其他镇痛药【药理作用】 作用机理不祥，镇痛力较弱。纳洛酮不能完全拮抗其作用。 【常用药物】 延胡索乙素、罗通定、布桂嗪、奈福泮、高乌甲素、氟吡汀等,Tab.,Tab.,镇痛药 17,第3节 OR阻断药【药理作用】 阻断OR拮抗阿片受体激动药的作用。【临床应用】1、治疗阿片类药物中毒：翻转其作用2、诊断阿片类药物依赖性：诱发戒断症状。3、治疗休克及昏迷：多伴有内啡肽增多。4、试用于治疗急性酒精中毒。【常用药物】 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬,Tab.,第16章 解热镇痛抗炎药Antipyretic, Analgesic and anti-inflammatory drugs,第1节 概述一、概念 解热镇痛抗炎药（antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs）是具有解热和镇痛作用，且多数具有抗炎作用的药物。因其化学结构和抗炎作用机理不同于甾体激素，故也称非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。,NSAID 2,二、分类1、按化学结构分2、按对COX的选择性分三、基本作用机制 抑制COX抑制PGs合成1、前列腺素（prostaglandins，PGs）简介：是含1个五元环的二十碳不饱和脂肪酸。有A、B、C、D、E、F、G、H、I共9个类型，广泛存在于体内各组织中，具有广泛的生理作用和病理意义。2、 PGs 的生物合成3、COX的同工酶,Go,Tab.,Fig.,Tab.,Tab.,NSAID 3,四、基本药理作用及临床应用（一）解热作用1、发热简介2、作用机制： 抑制体温调节中枢PGs合成体温调定点恢复正常产热减少，散热增加体温恢复正常3、作用特点：只降过热的体温，不降正常体温(与氯丙嗪不同)。4、临床应用：各种发热（对症）,Fig.,NSAID 4,5、用药注意事项（1）发热的利弊 利：WBC、吞噬C活性、抗体；热程、热型有利诊断弊：消耗体力，降低酶活性烦燥、失眠、头痛、谵妄、惊厥等（2）诊断不明不滥用；（3）不可过量：可致虚脱、休克；（4）需配合对因治疗措施,NSAID 5,（二）镇痛作用1、疼痛的产生2、作用机制：抑制损伤或炎症局部PGs合成3、作用特点：（1）镇痛力镇痛药，中等强度，只对慢性钝痛有效（对急性锐痛及内脏痛无效）。（2）无成瘾性，不抑制呼吸。（3）作用部位主要在外周，但不排除有中枢作用的参与。4、临床应用：各种慢性钝痛（头痛、牙痛、神经痛、肌痛、关节痛、痛经、炎症性疼痛）。,Fig.,NSAID 6,（三）消炎、抗风湿作用：苯胺类除外1、作用机制（1）抑制PGs合成（2）稳定溶酶体酶膜（3）抑制缓激肽形成2、作用特点（1）无特异性：对症不对因。（2）作用糖皮质激素，但不良反应较少。3、临床应用：各种炎症，如风湿、类风湿等。,减轻血管扩张，通透性增加；炎性细胞浸润；减轻组织损伤。,NSAID 7,第2节 常用药物一、代表药 乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid, aspirin, 阿司匹林）【体内过程】吸收: 快; 少数在胃多数在小肠;Tmax12 h。分布：水杨酸80%90%与血浆蛋白结合消除：主经肝与甘氨酸、葡萄糖醛酸结合后随尿排出；剂量1 g时按恒量消除，可延至于t1/2 530 h，碱化尿液可促进其排泄。,NSAID 8,【药理作用与临床应用】1、解热、镇痛作用较强：常用于发热及慢性钝痛。0.30.6tid2、消炎、抗风湿作用强：用于诊治风湿、类风湿性关节炎（首选药）。对急性风湿热2448 h退热，并缓解关节红、肿、痛，但需用11.5qid, 疗程一般68 w。3、抗血小板聚集作用：小剂量（50100 mg/d）用于防止血栓形成（冠心病、中风等），加大剂量此作用反而减弱，甚至消失。,NSAID 9,作用机制： 小量：抑制TXA2合成 大量：除抑制TXA2外也抑制PGI2合成 (TXA2合成酶比PGI2合成酶对本品更敏感)【不良反应】1、胃肠反应：上腹不适，恶心、呕吐、消化道出血、诱发或加重溃疡。原因：小量：直接刺激胃粘膜 大量：兴奋CTZ 抑制胃粘膜PG合成,NSAID 10,宜饭后服或用肠溶片，消化性溃疡禁用；长期使用应定期查大便隐血。2、凝血障碍：小量：抑制TXA2合成抑制血小板聚集大量：抑制过所氧化物还原酶，抑制机体对 VitK的循环利用凝血酶原合成 严重肝损，VitK缺乏，低凝血酶原血症、血友病禁用，术前一周停用。3、过敏：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休 克等。过敏者禁用。,NSAID 11,4、阿司匹林哮喘：可致死，且Adr治疗效果差，而糖皮质激素效果好。有哮喘史者禁用。原因：PG合成白三烯(LTs)合成相对 5、肾损害：对有隐性肾损害者可致肾功。长期用药应监测血浓，成人200 g/ml，儿童20 g/ml，一旦出现，停药可恢复。6、水杨酸反应（毒性）：5 g/d时可出现：恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、重听、眼花、复视、头痛、精神错乱等，重者停药，加服NaHCO3以碱化尿液，促其排泄。,NSAID 12,7、瑞夷（Reye）综合征：患病毒感染伴发热的青少年，用本品后可发生严重肝功不良、急性脑水肿。虽少见，但可致死。故儿童患病毒感染时应慎用本品。【药物相互作用】1、本品可从血浆蛋白上置换出香豆素类抗凝药、磺酰脲类降血糖药、氨甲喋呤、巴比妥类、苯妥英钠等，使之作用、毒性。2、糖皮质激素可促进水杨酸盐代谢，且合用时易致消化性溃疡，不宜合用。,NSAID 13,3、抗酸药可减少本品吸收，且促其排泄。4、乙酰唑胺、氯化铵可增强本品毒性，不宜合用。5、本品可降低螺内酯的作用。二、其他药第3节 复方制剂 本类药是构成抗感冒药的重要成分。一、基本组分二、常用药物,Tab.,Tab.,Tab.,Summary,一、 镇痛药1、共性：镇痛而不影响其它感觉；多数具有依赖性；多数通过激动阿片受体而产生作用。2、吗啡的作用：1）对中枢(三镇一抑二兴奋)；2）对心血管(扩张脑及周围血管)；3）对内脏平滑肌及括约肌(收缩)；4）对内分泌(抑制促性腺激素释放激素及促肾上腺皮质激素释放激素分泌)；5）抑制免疫；6）其它(影响体温、降低子宫对催产素的敏感性),Summary 2,3、非管制镇痛药：喷他佐辛、曲马多、奈福泮、克痛宁(眼镜蛇神经毒素)、罗通定及延胡索乙素二、 NSAIDs1、主要作用及机制：抑制COX抑制PGs合成解热、镇痛、消炎抗风湿作用，有的小剂量时可抑制血小板聚集。2、阿司匹林的不良反应主要有：胃肠反应；凝血障碍；水杨酸反应；过敏反应；阿司匹林哮喘；瑞夷氏综合征；肾损害。,Questions,1、为什么镇痛药用于治疗内脏绞痛时必须合用阿托品？2、哪些镇痛药不能用于分娩止痛? 3、哪些非甾体抗炎药不具有明显的抗炎作用?,To prepare Lessons for Next class,Calcium channel blockersDrugs acting on RAS,各型阿片受体激动时的效应,Back,各类药物对阿片受体的影响,+：激动； ：拮抗；0：无作用,Back,PGs的作用,Back,镇痛药作用机理示意图,：谷氨酸，快递质 ：P物质，慢递质,Back,Synthetic OR agonist,Back,Synthetic O-R partial agonist,Back,Other analgesics,Back,Opium Receptor Blockers,Back,Biosynthesis of PGs,细胞膜磷酯,糖皮质激素,磷酯酯A2,酯加氧酶,花生四烯酸,白三烯（LTs),PG合成酶（环氧酶）,环内过氧化物 PGG2、H2,TXA2合成酶,血小板内,TXA2,前列环素合成酶,动脉上皮C内,PGI2,PGD2 PGE2 PGF2a,异构酶还原酶,解热镇痛药,血小板活化因子（PAF）,扩张血管、增加血管通透性、收缩支气管、趋化白细胞,增加血管通透性、收缩支气管、趋化白细胞,Back,NSAIDs的解热作用机理,Back,致热原,致热过程,说明： （1）PG不仅致痛，尚可提高感觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性，也能扩张血管，增加其通透性。 （2）本类药虽镇痛力弱，但不抑制呼吸，无成瘾性，故常用于一般钝痛。 （3）本类药镇痛部位主要在外周，不同于镇痛药。,NSAIDs的镇痛作用机理,Back,抗感冒药的组方,Back,常用抗感冒药,Back,阻断脑内D-R的效应,1、大脑皮层与边缘系统：抗精神病2、纹状体：锥体外系反应（急性运动障碍） 迟发性运动障碍（继发）3、漏斗部：内分泌紊乱（催乳素释放增加；生长激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放减少）。4、CTZ、呕吐中枢及呃逆调节中枢：镇吐5、体温调节中枢：抑制其调节功能,Back,羧酸类烯酸类,甲酸类乙酸类丙酸类,苯胺类吡唑酮类有机酸类其它,对乙酰氨基酚保泰松阿司匹林吲哚美辛舒林酸萘丁美酮双氯芬酸芬布芬布洛芬萘普生吡罗昔康、美洛昔康尼美舒利,水杨酸类,吲哚乙酸类茚乙酸类萘乙酸类邻氨苯乙酸类苯乙酸类,苯丙酸类萘丙酸类,苯并噻嗪类,NSAIDs按化学结构的分类,Back,NSAIDs按对COX的选择性分类,Back,部分药物对COX-1和COX-2的IC50及其比值：,Tab.,COX的同工酶,Back,部份药物对COX-1和COX-2的IC50及其比值,Back,常用NSAIDs（1）,常用NSAIDs（2）,常用NSAIDs（3）,Back,癌痛的镇痛治疗原则,一、三级止痛阶梯治疗：二、其它原则：尽量口服给药；有规律按时给药；剂量个体化；必要时可加用辅助药物：如解痉药(止针刺样痛、浅表性灼痛)、精神治疗药(抗抑郁药或抗焦虑药)等。,Back,吗啡的来源,Back,