第十一章激素课件.ppt

1,第十一章 激素 Hormones,第一节 前列腺素第二节 肽类激素第三节 甾体激素,2,激素的分类,含氮类激素 肽类和蛋白激素 胺类激素 一般不能口服，但甲状腺激素例外 类固醇激素 固醇类激素 脂肪酸衍生物PG,3,前列腺素(简称PG)，根据分子中五元脂环上取代基(主要是羟基及氧)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB、PGF表示,4,第一节 前列腺素Prostaglandins,前列腺素的结构、分类、合成、作用A、B、C、D、E、F、G、H；a，b；米索前列醇Misoprostol PGE1类似物,5,第二节 肽类激素Peptide Hormones,肽类激素的主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在胃肠道、脑组织、肺及心脏中也发现了一些内源性肽类激素。肽类激素是由氨基酸通过肽键连接而成，可用脏器为原料提取或用全合成法制得。大分子量的蛋白质激素目前只能依靠天然来源。多肽激素药物在胃肠道中难以吸收，且会受到酶的作用而失活，一般不作口服用药。水溶液中多肽激素稳定性较差。,6,常见的肽类激素,胰岛素降钙素绒促性素戈那瑞林缩宫素加压素促皮质素生长素,7,8,第三节 甾体激素,Steriod Hormones,9,简介,甾体激素：是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值维持生命调节性功能机体发育免疫调节皮肤疾病治疗生育控制疗效明确,10,甾体激素,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,雄性激素,蛋白同化激素,糖代谢皮质激素,盐代谢皮质激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,11,雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷13-CH3 10-CH3 10-CH3 13-CH3 13-CH3 17-C2H5,18,19,18,18,19,20,21,12,主要内容,一、甾体雌激素二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂三、雄性激素和蛋白同化激素四、孕激素五、甾体避孕药六、抗孕激素七、肾上腺皮质激素,13,一、甾体雌激素 Steroidal estrogen,雌二醇Estradiol雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇,14,Estradiol的结构改造,酯化：戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇,15,类似化合物,炔雌醇,炔雌醚,尼尔雌醇,结合雌激素,17,二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂,非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物。选择性雌激素受体调节剂主要是三苯乙烯类化合物。,18,己烯雌酚Diethylstilbestrol,(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯）双苯酚,结构与性质药物合成,19,安息香缩合,还原,乙基化（卤代烃）,格氏反应,脱水,合成,20,醚水解,21,枸椽酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基乙胺枸椽酸盐,22,23,三、雄性激素和蛋白同化激素Male Hormones and Anabolic Hormones,维持和发育: 第一性征(生殖如输精管、精囊、阴茎和精子的形成等)和第二性征(副性征或体征如毛发、声音等)。雄性激素具备蛋白质同化作用，即促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解代谢，使得雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。,24,简介,内源性雄激素由胆固醇作起始原料，在睾丸和肾上腺皮质内合成。发现睾丸提取物，服用后精力充沛，工作效率提高1935年从公牛睾丸中分离得到睾酮，1000kg公牛睾丸只能得到270mg睾酮,25,蛋白同化激素的主要副作用,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A环取代A环骈环等修饰 未能得到无雄性活性的药物,26,常见的雄性激素 及蛋白同化激素,A雄性活性，M蛋白同化活性，*为蛋白同化激素,27,常见的雄性激素及蛋白同化激素,28,丙酸睾酮Testosterone Propionate,17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate,作为雄性激素替补治疗药物。,29,理化性质,白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶 mp118-123，具有紫外吸收,30,理化性质,分子中不存在易变基团性质相对较稳定遇热、光均不易分解长期密闭存放亦不易分解,31,酯化,不易代谢，稳定性提高；长效,32,结构改造,其结构改造主要集中于三方面: 增强蛋白同化作用、增强雄性作用、强力口服避孕药。雄酮的修饰：长效与使用方便戊酸酯和十一烯酸酯17-甲基，可口服，主要副作用肝毒性,33,A. 增强雄性作用,17-OH成醚或酯(如丙酸睾酮（testosterone propionate）或引入17-Me(如甲基睾酮)主要用于雄激素缺乏症，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。,34,B. 同化激素,促进肌肉生长，弹力增加，用于久病体弱者。引入4, 9-X或去19-Me如苯丙酸诺龙；,35,A环1-2位引入双键，C2含氧基团如羟甲烯龙(Oxymetholone)或引入骈环如司坦唑醇(Stanozolol)。,36,C. 孕激素样作用,乙炔基睾丸素(Ethisterone, P367), 又叫妊娠素，炔孕酮。注射给药活性为黄体酮的1/3，口服为其15倍。17引入乙炔基，雄激素的活性减弱，而显出雌激素活性。,37,睾酮及甲睾酮的合成,38,生物转化,5-还原酶,17-脱氢酶,二氢睾酮,雄烯二酮,雄甾二酮,体内活性形式,39,睾酮生物转化,二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，4-雄烯二酮活性很小，是睾酮在体内的贮存形式。活性比是二氢睾酮睾酮4-雄烯二酮150 100 10。,40,雄激素生物合成抑制剂,睾丸素,二氢睾酮DHT,5-还原酶,雄激素生物合成抑制剂,41,鉴于5-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。,42,非那雄胺,第一个用于治疗良性前列腺增生的5-还原酶抑制剂。小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。,43,雄激素受体拮抗剂,氟他胺,本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌。,尼鲁米特,44,45,其它甾体激素,四、孕激素Progestins五、甾体避孕药Sterodial Contraceptive六、抗孕激素Antiprogestational steroids七、肾上腺皮质激素Adrenocorticosteroid,46,四、孕激素Progestins,天然来源的孕激素Progesterone及17-Progesterone孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用,47,简介,孕酮、黄体酮破裂的卵泡中的组织形成黄体，它具有准备和维持妊娠的作用，活性体即为黄体酮天然的避孕药物,48,代谢与结构修饰,代谢快，经常注射，使用不便酯化17a-OH黄体酮酯化长效孕激素6位羟基化，16，17位氧化或3，20位还原成二醇6位甲基衍生物,49,黄体酮Progesterone,孕甾-4-烯-3，20-酮Pregn-4-ene-3，20-diole,50,结构上与睾酮只差一点点，睾酮的17位是羟基。口服无效，第一个口服有效的是睾酮的衍生物炔孕酮。 用于预防流产和维持正常月经等；可以抑制脑垂体促性腺素的分泌，从而阻止排卵，避免重复受孕，因而也是口服避孕药的有效成分。,51,醋酸甲羟孕酮,Medroxyprogesterone Acetate6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯,52,理化性质,白色或类白色的结晶。在氯仿和丙酮，乙醇中微溶，在水中不溶。mp202208,53,代谢,孕酮类化合物失活的主要途径,54,孕激素的构效关系,4-3-酮是必须基团，否则失去活性,19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性，若同时17位是CCH也是一种高效孕激素,可以是甲基，乙基，都保留孕激素活性,占有位两个碳链是必需的，它被 -CCH，-C2H5替代，也能保留活性,17位若有-羟基取代，若再进行乙酰化，则使其产生口服活性,16位取代如卤素等可增加孕激素活性,6位可以被甲基、卤素取代，能增加孕激素活性,若引入6与4形成共轭双键则增强孕激素活性,55,五、甾体避孕药Sterodial Contraceptive,孕激素与雌激素的复合物甾体口服避孕药的研究成功划时代的成就,56,甾体避孕药分类（药理作用）,抗排卵；改变宫颈粘液的理化形状；影响孕卵在输卵管中的运行；抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。,57,发现,将睾酮的17-位引入乙炔基，雄性作用下降，表现出孕激素样作用，称为妊娠素(Ethisterone)。进一步研究发现，19-甲基并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去19-Me后成为炔诺酮(Norethisterone)，活性相当于前者的5倍。,58,左炔诺孕酮,18-位角甲基改为乙基，得左炔诺孕酮(高诺酮, levonorgestrel，18-甲基炔诺酮)。是第一个上市的19去甲基型甾体孕激素。炔孕酮是具有雄激素结构（睾酮）的孕激素，虽然有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果更好。,59,左炔诺孕酮Levonorgestrel,D-（-）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮17-Ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on甾体激素避孕药,60,光学活性,全合成产生药用左旋体右旋异构体无效,61,作用特点,Levonorgestrel与炔诺酮 Norethisterone的作用及用途相同口服后吸收完全，生物利用度极好（8799%）孕激素活性几乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用一定的雄激素及同化激素作用,62,理化性质,白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味。 在氯仿中溶解，甲醇中微溶，在水中不溶解。 mp204212(消旋体)，熔距在5以下。,63,作用机制与应用,抑制垂体释放LH和FSH抑制排卵作用广泛用作口服避孕药,64,药物合成,65,六、抗孕激素Antiprogestational steroids,孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。,66,简介,1982年法国Roussel_Uclaf公司推出米非司酮，作为抗早孕药物促进了抗孕激素及抗皮质激素药的发展甾体药物研究历史上的一个里程碑RU-486,67,米非司酮 Mifepristone,11-(4-二甲氨基苯基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮,68,结构,19-失碳化合物C-11位二甲氨基苯基C-17-位丙炔基9位双键,69,理化性质,白色或类白色结晶，mp.150在二氯甲烷、甲醇中易溶，在乙醇、乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。,70,Mifepristone的构效关系,71,吸收与代谢,口服吸收迅速在肝脏中有明显首过效应,72,作用靶点与临床应用,是孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PR和GR，而有抗孕激素和抗皮质激素的作用与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出5倍左右，妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕进与前列腺素类药合用如口服200mg前列腺素后再口服1mg米非司酮对早孕妇女可获得90%-95%的完全流产率,73,药物合成,74,作用于受体的激素、合成激动剂和激素拮抗剂,激素,合成激动剂,激素拮抗剂,黄体酮,炔诺酮,米非司酮,雌二醇,已烯雌酚,4-羟基他莫昔芬,75,七、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。 到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。按其生理作用特点可分为盐皮质激素及糖皮质激素。,76,分类,按生理作用特点糖皮质激素盐皮质激素糖皮质激素影响糖、脂肪、蛋白质代谢与生长发育有密切关系盐皮质激素调节水、盐代谢维持电解质平衡,77,为皮质激素中最重要的一类对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,糖皮质激素,78,主要天然肾上腺皮质激素,79,糖皮质激素应用,肾上腺皮质功能紊乱自身免疫性疾病肾病型慢性肾炎系统性红斑狼疮类风湿性关节炎,副作用 钠潴留,变态反应性疾病支气管哮喘药物性皮炎感染性疾病休克器官移植的排异反应皮肤病,80,氢化可的松Hydrocortisone,11-17-21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮11，17，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione孕甾的衍生物三羟基取代糖皮质激素的基本活性结构,81,理化性质,白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭。在氯仿中易溶，丙酮、二氧六环中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。遇光变质。,82,生物合成,HO,83,代谢,糖皮质激素的代谢,Cortisone,Hydrocortisone,Oxidation,Reduction,3-keto-D4 and 20-keto reduced,Oxidation/reduction,Acid metabolites,85,醋酸地塞米松,Dexamethasone Acetate16-甲基-11-17-21-三羟基-9-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,86,理化性质,白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在丙酮中易溶，在甲醇或无水乙醇中溶解，在乙醇或氯仿中略溶，在水中不溶。,87,结构特点,88,Dexamethasone-21-磷酸钠与亚硫酸氢钠反应，可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐，这是a，B-不饱和酮与亚硫酸加成的典型反应。,89,代谢,Dexamethasone口服后4h内有15自尿中排泄，其中50以葡糖苷酸形式排泄，50以非 结合形式排泄。,90,构效关系,91,药物合成,以氢化可的松为起始原料，经卤化及二氧化硒的脱氢作用,92,结构修饰,C-21位修饰酯化-前体药物不改变活性C-1位修饰C1，2位脱氢增强抗炎活性C6，C9，C17位,93,糖皮质激素的构效关系,大剂量甾体用于治疗风湿性关节炎，导致严重副作用留钠排钾,必需基团3-酮 4，5双键11-氧（酮或醇）17-酮醇侧链,94,合成皮质激素,11-epicortisol,9a-bromo analogue,1/3 activity of cortisone acetate,11 times activity of cortisone acetate,9氟取代,9a-卤取代,95,合成皮质激素,D-corticoids,Prednisolone (GR 4 MR unchanged),Prednisone (GR 4 MR unchanged),Greater activity allows smaller dosesD-corticoids to be used reducingside effects,Prednisone and Prednisolone can be usedinterchangeably,Rheumatoid arthritis 2-4 mg /day,Methylprednisolone (GR 5 MR unchanged),96,合成皮质激素,betamethasone GR 35 fold,triamcinolone GR 5 fold,triamcinolone acetonide,MR activity,20% more effective than prednisoloneUnusual toxic side effects,Used topically for treatment ofpsoriasis and other skin conditions,Rheumatic and dermatologic disordersShort period use only,Fludrocortisone (GR activity 11),MR activity 300-800 fold,97,肾上腺皮质激素拮抗剂,Spironolactone,Diuretic response of increased Na+ excretion andK+ retention,progesterone,mifeprestone,mineralocorticoid antagonist,glucocorticoid antagonist,98,学习要求,雌激素: 熟悉雌激素的改造成果；掌握代表药物雌二醇，炔雌醇；掌握己烯雌酚。了解雌激素拮抗剂他莫昔芬。雄激素和同化激素：掌握代表药物睾酮即睾丸素、甲基睾丸素、苯丙酸诺龙、妊娠素。熟悉雄激素的改造成果(三方面发展)；了解羟甲烯龙，司坦唑醇。,99,孕激素：熟悉孕激素的改造成果并了解孕酮类；掌握代表药物黄体酮、炔诺酮等，了解孕激素拮抗剂。肾上腺皮质激素：了解分类；掌握糖皮质激素的改造成果以及构效关系和代表药物。,100,Thanks,101,谢谢！,