原研普拉克索在帕金森病治疗中的优越性课件.pptx
原研普拉克索在帕金森病治疗中的优越性,帕金森病及药物治疗的特殊性,仿制药与原研药的差异,原研普拉克索的临床价值,1,2,3,Contents,目 录,帕金森患者的特殊性共病多，合并用药多，药物相关副作用风险高,1.Todorova A, et al. Pract Neurol. 2014 Oct;14(5):310-22.2.Fleisher JE, et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13(10): 382.3. Go CL, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011 Jun;17(5):308-12.,帕金森病患者常合并多种共病和非运动症状1,超过50%的患者服用至少2种抗帕金森病药物，并且因其他共存疾病而服用多种药物2一般抗帕金森病药物通常每天服用3-4次，晚期患者甚至每天服药多达6-10剂2,帕金森病多见于老年人，该人群共病多，合并用药多，药物相关副作用风险高3,治疗帕金森病的药物特殊性药物需通过血脑屏障,CNS药物通过血脑屏障进入脑内的机制和方式2：一种化合物的血液浓度是由它的ADME特性和蛋白质结合程度决定的；流入机制包括： a) 载体介导的内流(如葡萄糖，胺，氨基酸等) b) 受体介导的转运(如胰岛素); c) 吸收介导的转运(如组蛋白等)； d) 紧密连接介导的转运(如极性溶质等)被动扩散-基于分子的物理化学特性出口转运体能够从脑组织间液中排出大量化学上不同的化合物；出口转运体包括：ABCB1，ABCB5，ABCC1以及ABCC2等。ABCB家族包括P-gp蛋白(P-糖蛋白)5. 组织间液中的化合物可被吸附到脑组织中，分布于整个大脑，被脑酶代谢，或通过脑室脑脊液排出。,ADME：吸收、分布、代谢和排泄,普拉克索通过两种方式通过血脑屏障：阳离子敏感的主动内流(机制2)和脂质介导的被动扩散(机制3)1,1. Takashi Okura, Rie Ito, Naoki Ishiguro et al. Bloodbrain barrier transport of pramipexole, a dopamine D2 agonist. Life Sciences 80 (2007) 156415712. Mohammad S. Alavijeh, Mansoor Chishty, M. Zeeshan Qaiser. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, the Blood-Brain Barrier, and Central Nervous System Drug Discovery. NeuroRx. 2005 Oct; 2(4): 554571.,帕金森病患者血脑屏障的特殊性受到年龄及疾病的影响,血脑屏障(BBB，blood brain barrier),BBB由脑微血管内皮细胞，连续的基底膜以及紧密连接，以及星形胶质细胞足部组成，分离血液与脑实质1,帕金森病本身及年龄增加的影响1,CNS药物暴露增加BBB的渗透增加；P-gp(排除蛋白)功能下降；被动渗透药物进入脑内的量减少基底膜增厚,由于年龄和帕金森病导致血脑屏障功能的改变可能最终影响中枢神经系统药物的暴露因此，帕金森患者药物的外周血药浓度并不代表脑内的血药浓度1,Yijun Pan , Joseph A Nicolazzo. Adv Drug Deliv Rev. 2018 Oct;135:62-74.,黑质纹状体多巴胺能通路障碍1,多巴胺能的治疗尤其是左旋多巴,长期的脉冲式多巴胺刺激会导致纹状体神经元突触对多巴胺再摄取和再利用多巴胺能力的逐步下降，导致多巴胺水平的波动，最终引发运动并发症2,Magrinelli F, Picelli A, Tocco P, et al. Parkinsons Dis. 2016;2016:9832839. Meder D, Herz DM, Rowe JB, et al. Neuroimage. 2019 Apr 15;190:79-93. Valerie Voon, T Celeste Napier, Michael J Frank et al. Lancet Neurol 2017; 16: 23850.,帕金森病病情进展的特殊性脉冲式多巴胺释放引发运动并发症,提倡持续多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS)以避免运动并发症3,晚期,中期,早期,多巴胺水平,每日清醒时间,每日清醒时间,每日清醒时间,帕金森病随时间进展,异动症,关期,治疗窗,左旋多巴剂量,天然左旋多巴水平,药源性左旋多巴水平,每日首次给药,每日首次给药,每日首次给药,随着帕金森病的进展，由于对多巴胺能药物的短时程反应和长时程反应减少且无法储存过多的多巴胺，需要更高和更频繁的左旋多巴剂量。随疾病进展，多巴胺能药物改善运动症状(“开期”)且无异动症的治疗窗缩小。1,Armstrong MJ, Okun MS.JAMA. 2020 Feb 11;323(6):548-560. Mller T, et al. Clin Neuropharmacol. 2013 May-Jun;36(3):84-91.Tolosa ES, et al. Neurology. 1975 Feb;25(2):177-83.,7,帕金森病患者治疗特殊性尤其是晚期患者，治疗窗逐渐变窄,晚期帕金森病患者体内药物浓度的微小变化可能会导致严重的后果。2-3,01,药物相互作用少,普拉克索不经过肝脏代谢，血浆蛋白结合率低（20%）药物相互作用少。不受进食影响。,02,透过血脑屏障，脑组织浓度高,普拉克索表观分布容积300,脑组织分布特异性强，浓度高,03,更符合CDS的治疗理念,普拉克索半衰期长，以CDD的模式，更能保证多巴胺能CDS。,帕金森病治疗需要满足上述特殊性要求的药物,04,平稳的血药浓度满足中晚期患者治疗窗变化的需求,普拉克索缓释剂型24小时相对平稳的血药浓度，尤其适应中晚期患者的治疗需求,帕金森病的特殊性,仿制药与原研药的差异,原研普拉克索的临床价值,1,2,3,Contents,目 录,原研药与仿制药的上市审批,http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm127615.pdf,仿制药与原研药的质量差异,2. 薛晶, 许鸣镝, 南楠, 等. 原辅料及制剂处方工艺对口服固体制剂溶出行为的影响J. 中国新药杂志, 2017(12):30-35.,质量差异的原因,杂质,辅料,制备工艺,其他,外观、包装,质量标准,原料,导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份(辅料)的添加与原研药必须相同,1. 国家药品审评中心.仿制药研发中的几个关键问题,辅料和生产工艺能否确保仿制药的安全性也应是衡量的重要指标,http:/,缬沙坦是高血压治疗中非常重要的降压药物之一。国内仿制药龙头企业华海药业仿制的缬沙坦是国内首批通过一致性评价的药物,仿制药一致性评价需要完成药学等效性与生物等效性两个重要环节,仿制药一致性评价的目的在于实现仿制药与原研药相比治疗等效。,关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告政策解读. http:/ 文毅. 仿制药一致性评价在路上J. 中国食品药品监管, 2017(3):41-42. 龚健, 陈义生, 张国华. 口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考J. 药学进展, 2017(09):39-52.,相同剂型和活性成分,药代动力学指标,药效学指标,各国对于仿制药的生物等效性要求不尽相同,各国对仿制药生物等效性的相关要求,*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间*受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间,李新刚, 赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别J. 药品评价, 2013(12):8-12.,生物等效并不能完全保证临床疗效等效,1. 田晶. 为何仿制药和原研药之间有时存在疗效差异J. 中国药店, 2014,20: 12-13.2. 梁颖, 李焱. 专家深度访谈:与仿制药相比,原研药的优势有哪些?以阿卡波糖为例J. 药品评价, 2017(15).,血药浓度不等同临床疗效,有些药物的疗效和血液中的药物浓度并不能完全等同，生物等效只能说明血液中药物浓度是基本相同的，不能保证临床疗效等效,受试者有局限性,生物等效性实验选择的人群是18-40岁的健康男性，老年人、儿童、孕妇、疾病患者等特殊人群的生理情况和正常人群可能有区别,试验人数少规模小,生物等效性实验的人数一般在18-24人，临床疗效是否一致并不能仅仅通过生物等效性试验及个别样本量有限的临床研究来证实，需在大样本临床期研究及应用中得到检验,即使具有生物等效性，但在CNS疾病中，从原研药转换为仿制药可能增加临床风险,神经系统疾病的仿制药转换需谨慎，以抗癫痫药物为例，即使仿制药具有生物等效性，但：文献报道14.7%-62%的患者转换为仿制药后又转换回使用原研药多项文献报道转换为仿制药增加癫痫发作频率、癫痫急性发作，增加不良反应、住院率、急诊就诊率等,Weitzel J, et al. Int J Clin Pharm. 2020;42(2):393-417.,仿制药缺乏对应PD患者和老年人群研究，增加及存在不可预知风险,PD,60岁以上老年人多重用药药物相互作用复杂,仿制药,生物等效性研究18-40岁健康志愿者单剂量研究药物及辅料与其他药物的相互作用未知,？,Go CL，et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011 Jun;17(5):308-12.,老年人因肝活性减弱，药物相关副作用风险更高；仿制药缺乏对应人群研究帕金森病(PD)患者通常伴随抑郁、焦虑和精神病，需要服用多种抗精神病药物药物相互作用影响药物的吸收、分布、代谢和疗效，而仿制药的药物相互作用未知仿制药增加及存在不可预知的血药浓度变化，导致浓度依赖的药物相互作用的可能性更高,治疗窗窄的药物进行生物等效性试验的可行性有待探讨,治疗指数较窄的药物包括治疗癫痫、帕金森、精神疾病、器官移植、心血管和感染性疾病药物等3。药物的治疗窗与用药风险直接相关，使用治疗窗较窄的药物的仿制品要特别小心，体内浓度的微小变化可能会导致严重的后果3。随着帕金森病进展到后期，患者用药种类的增加，用药间隔的缩短，受到患者复杂的病理生理状态和多种药物的相互作用因素的影响，评价仿制药的效果应对使用仿制药疗效不佳的患者进行药物代谢动力学和药物效应动力学研究，但伦理学又要求不能采用帕金森病患者作为生物药效性试验的受试者，如何进行生物等效性试验有待下一步研究3。,龚健, 陈义生, 张国华. 口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考J. 药学进展, 2017(09):39-52.冯毅, 朱波. 关于我国仿制药质量一致性评价的研究及建议J. 中国新药杂志, 2016(1):19-26.李新刚, 赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别J. 药品评价, 2013(12):8-12.,原研药具有全面系统的研究资料，特别是安全性方面,Iijima H, et al. Yakugaku Zasshi. 2004 Jun;124(6): 341-7.,仿制药,原研药,这是一项研究人员针对日本市场上327种产品，共14种有效成分进行的市场调查研究，通过药品内包装和调查表得出的统计数据。,一般概况 活性成分 产品特点 临床资料,药理学 药动学 安全性 不良反应 非临床实验,原研药可以给出更为详细的研究资料，与之相比，仿制药往往缺少相关数据，特别是在临床药效学、药动学、不良反应以及安全性方面,帕金森病的特殊性,仿制药与原研药的差异,原研普拉克索的临床价值,1,2,3,Contents,目 录,普拉克索易溶于水，制剂生产过程中不稳定，易产生杂质,普拉克索易溶于水，制剂生产过程中不稳定，易产生杂质6。森福罗经过严格处方筛选和生产过程中参数的控制，使产品的有效期延长为3年6。而目前过一致性评价的仿制品有效期仅为1年7。,普拉克索二盐酸盐单水化合物为一种高度可溶的化合物，水溶解度大于20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/mL之上普拉克索处于固态时非常稳定，然而处于溶液状态时其具有光敏性。,1.盐酸普拉克索片说明书2.贝林格尔英格海姆法玛两合公司.用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法:中国,CN200780031523.0P.2009-8-12.,原研普拉克索生产工艺获国际和国内发明专利，产品有效期长达3年,森福罗经过严格处方筛选和生产过程中参数的控制，使产品的有效期延长为3年1,2。而目前过一致性评价的仿制品有效期仅为1年3。,1.贝林格尔英格海姆法玛两合公司.用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法:中国,CN200780031523.0P.2009-8-12.2. 森福罗说明书3.恩悉说明书,【森福罗说明书】,【某国产仿制普拉克索说明书】,临床研究：原研普拉克索 vs 仿制药治疗帕金森病患者,原研普拉克索 vs 仿制药治疗帕金森病患者的患者和研究者报告结果,Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14,境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果(MDS-UPDRS 第IB和第II部分，PDQ-8生活质量)和研究者评估的结果(MDS-UPDRS 第III部分，H-Y分期),与仿制药相比，原研普拉克索组日常生活能力显著更优 (P=0.020),P=0.020,MDS-UPDRS II评分,Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14,原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg；,境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果,原研普拉克索较仿制药显著改善日常生活能力,MDS-UPDRS II评分：日常生活能力评分，分值越高，症状越严重,与仿制药相比，原研普拉克索组运动功能更优(P=0.055; 具临床意义)1,P=0.055,具临床意义 (差值-4.65分最小有临床意义改善值-3.25分)2,MDS-UPDRS III 评分,运动功能和日常生活能力,1.Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14.2.Horvth K, et al. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21:1421-1426.,境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果,与仿制药相比，原研普拉克索改善运动功能更优,MDS-UPDRS III评分：运动功能评分；,原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg；,原研普拉克索较仿制药显著改善PD患者生活质量,PDQ-8 SI评分,P=0.026,生活质量,Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14,境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果,原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg；,与仿制药相比，原研普拉克索组生活质量显著更优 (P=0.026 ),PDQ-8 SI：PDQ-8单项指数评分，分值从0到100 (0=完全没有问题;100=问题的最大级别),总结,帕金森病由于治疗药物特殊，发病人群特殊，疾病进展特殊，运动并发症与治疗相关且治疗窗的特殊性，需要更加精准有效的药物满足治疗上的各种需求。在CNS疾病中，从原研药转换为具有生物等效性的仿制品可能增加临床风险。原研普拉克索品质稳定，有效期长，临床疗效可靠。,
