抗血管生成药物在转移性乳腺癌中的应用课件.ppt

抗血管生成药物在转移性乳腺癌中的应用,中国乳腺癌发病率概况,中国的乳腺癌病例约为全球的15每年新增约19万病例1乳腺癌的发病率正在快速上升过去5年内上升了近40(2000-2005年) 1在10几个大城市中，是女性发病率最高的癌症 2乳腺癌的平均发病年龄远低于西方国家预后因素与西方国家不同,1. Estimates of Cancer Incidence in China for 2000 and Projections for 2005, Yang L, et al.2. An annual report: Cancer Incidence in 35 Cancer Registries in China, 2003, Zhang SW, et.al.,2009 RIBBON,MBC 一线联合紫杉醇PFS提高一倍ORR显著提高,2008 AVADO,2007 E2100,贝伐珠单抗在晚期乳腺癌的研究历程,MBC 一线联合多西他赛PFS/ORR提高证实E2100结果,MBC 一线&二线联合标准化疗方案PFS/ORR提高,主要终点指标: PFS其他终点指标: ORR、OS、生活质量、安全性,未经系统性治疗的局部复发/转移性乳腺癌N=722分层因子:无病间期 (是否大于24个月)转移灶数目(是否大于3个)既往接受过辅助化疗ER状态(+/-/未知),紫杉醇a,紫杉醇a + 贝伐珠单抗10 mg/kg q2w,治疗至疾病进展*,治疗至疾病进展,*不允许交叉,a 90 mg/m2 每周一次连续3周，4周为一个周期,Miller et al. NEJM 2007,E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗mBC的III期研究,中位随访期试验组 41.6个月对照组 43.5个月,11.4,061218243036,PFS估计,HR=0.483p0.0001,紫杉醇(n=354)紫杉醇+贝伐珠单抗(n=368),PFS （研究者判断）,5.8,11.3,HR=0.421p0.0001,PFS（独立审评）a,5.8,月,1.00.80.60.40.20.0,a 基于90%患者的可获得的影像学档案,Gray et al. JCO 2009,E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇 PFS延长一倍,研究者评估,独立数据审查,a 基线状态时存在可测量疾病的患者Klencke et al. ASCO 2008,患者比例， %,23%,紫杉醇,紫杉醇+贝伐珠单抗,48%,p0.0001,紫杉醇,紫杉醇+贝伐珠单抗,p0.0001,E2100：客观缓解率提高一倍,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,54,36,30,60,48,42,0,18,24,12,6,0.8,0.6,0.4,0.2,54,36,30,60,48,42,18,24,12,6,*Post-hoc,HR=0.869 (95% CI 0.7221.046)Log-rank p=0.1374,紫杉醇+贝伐珠单抗组（n=368）中位生存期：26.5个月紫杉醇组（n=354）中位生存期：24.8个月,OS estimate,Months,Avastin SmPC 2009; Cameron EJC Suppl 2008; Roche data on file 2007,E2100：一年生存率提高,p=0.017*,74.0%,81.4%,E2100：不增加化疗副作用 安全性良好,Miles 2008; Roche data on file 2007,*Includes NCI AdEERS mandatory collection in the Avastin plus paclitaxel arm only which does not allow a valid comparison between the two armsEvents were double counted where applicable Two additional patients died from myocardial infarction in the Avastin plus paclitaxel arm,多西他赛a+ 安慰剂 q3w,多西他赛a+ BEV 7.5 mg/kg q3w,多西他赛a+ BEV 15 mg/kg q3w,主要终点指标: PFS其他终点指标: ORR、缓解持续事件、至治疗失败时间、OS、 安全性、生活质量,所有病人均可使用BEV联合二线化疗,未经系统性治疗的HER2-局部复发/转移性乳腺癌N=736分层因子:地区先前紫杉类治疗/辅助治疗后复发的事件可测量疾病激素受体状态,治疗至进展,揭盲后可改用BEV治疗,治疗至进展或揭盲,a 100 mg/m2，最多9个周期Miles et al. ASCO 2008,AVADO：贝伐珠单抗联合多西他赛一线治疗mBC的III研究,数据截止至2009年4月，中位随访期25个月,8.1,10.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,AVADO: 贝伐珠单抗+多西他赛可显著延长PFS,贝伐珠单抗剂量为15mg/kg,贝伐珠单抗剂量为7.5mg/kg,ITT 人群, 审查在疾病进展前的非设计方案治疗; *分层的HR; p值为探索性的,Miles et al. SABCS 2009; Abstract 41,8.1,9.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,* mg/kg q3w 探索性p值,AVADO:15 mg/kg组ORR与1年生存率优势显著,Miles et al. SABCS 2009,Bevacizumab 7.5mg/kg q3w + docetaxel (n=248),30.8,30.2,HR=1.03 (0.791.33), p=0.8528*,AVADO OS: 总生存无明显差异,1.00.80.60.40.20,OS estimate,061218243036,Months,HR=1.05 (0.811.36), p=0.7198*,31.9,Unstratified analysis; *p values are of exploratory nature,AVADO: 后续使用Avastin治疗 影响总生存期结果,未经治疗的局部复发或转移性乳腺癌 N=736,揭盲后开放标签的贝伐珠单抗治疗至疾病进展n=14,多西他赛 + 安慰剂q3wn=241,二线治疗n=170,未使用贝伐珠单抗n=80,使用贝伐珠单抗n=90,Miles et al. SABCS 2009,*方案-定义; mg/kg q3w; RPLS = 可逆性喉白脑病综合症ATE = 动脉血栓栓塞事件; VTE = 静脉血栓栓塞事件,Miles, et al. ASCO 2008 (Abstract LBA1011),AVADO： 无明显特殊的副反应增加,E2100&AVADO小结：贝伐珠单抗联合紫杉类是mBC一线治疗的新突破,E2100/AVADO，两项III期临床研究证实，贝伐珠单抗联合紫杉类：疗效超越传统化疗方案延长PFS，且各亚组一致获益显著提高缓解率改善一年生存率精确抑制VEGF，无明显副作用增加,卡培他滨 (1000 mg/m2 bid d114) 紫杉类 (多西他赛 75100 mg/m2 或 白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m2 q3w)以蒽环类为基础的化疗AC (doxorubicin 5060 mg/m2, cyclophosphamide 500600 mg/m2) EC (epirubicin 90100 mg/m2, cyclophosphamide 500600 mg/m2)FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2)FEC (5-FU 500 mg/m2, epirubicin 90100 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2)贝伐珠单抗 (15 mg/kg q3w)或安慰剂,由研究者选择化疗方案,卡培他滨或紫杉类/蒽环类,治疗至疾病进展,2:1随机化分成两个队列组,卡培他滨 + 贝伐珠单抗,卡培他滨 + 安慰剂,紫杉类/蒽环类 + 贝伐珠单抗,紫杉类/蒽环类 +安慰剂,Robert et al. ASCO 2009,RIBBON-1：贝伐珠单抗联合紫杉类/蒽环类或卡培他滨一线治疗mBC的III期研究,未经系统性治的局部复发/转移性乳腺癌N=1237 分层因子:无病间期 既往接受过辅助化疗转移灶数目 卡培他滨、紫杉类、蒽环类,两个队列分别具有独立的统计学效能,可选择进行二线化疗+贝伐珠单抗治疗,中位随访期卡培他滨 15.6个月紫杉类/蒽环类 19.2个月,RIBBON-1: 贝伐珠单抗联合紫杉类/非紫杉类方案均显著延长PFS,紫杉类或蒽环类,卡培他滨,Robert et al. J Clin Oncol. 2009;27(15s): Abstract 1005,8.0,9.2,5.7,8.6,ITT 人群, 审查在疾病进展前的非设计方案治疗; *分层的HR; p 值为探索性的，研究者评估,安慰剂+卡培他滨(n=161),贝伐珠单抗+卡培他滨(n=325),p=0.0097,a 基线状态时存在可测量疾病的患者Robert et al. ASCO 2009,客观缓解率， %,RIBBON-1：联合治疗ORR优势明显,安慰剂+紫杉类/蒽环类 (n=177),贝伐珠单抗+紫杉类/蒽环类(n=345),p=0.0054,卡培他滨队列,紫杉类/蒽环类队列,客观缓解率， %,2022/12/18,19,可编辑,紫杉类 (紫杉醇 90 mg/m2/wk for 3 of 4 wk; 紫杉醇 175 mg/m2, 白蛋白结合紫杉醇 260 mg/m2, 或多西他赛 75100 mg/m2 q3w)吉西他滨(1250 mg/m2 on Days 1 and 8 q3w)卡培他滨(2000 mg/m2 Days 114 q3w) 长春瑞滨(30 mg/m2/wk)贝伐珠单抗或安慰剂 (15 mg/kg q3w or 10 mg/kg q2w，根据化疗方案决定),研究者决定的化疗方案,紫杉类或吉西他滨或卡培他滨或长春瑞滨,既往接受过治疗的转移性乳腺癌 (n=684)分层因素： 研究者决定的化疗药物 转移性乳腺癌确证到首次PD的间隔时间 ER和PR状态,化疗 +贝伐珠单抗,化疗 +安慰剂,持续治疗直到PD,2:1随机化,RIBBON-2：贝伐珠单抗联合标准化疗二线治疗mBC,入组期2006年2月至2008年6月本次分析研究数据截止至2009年3月31日,主要终点：研究者评价的PFS次要终点：OS、PFS（各化疗队列）、ORR、客观缓解持续时间、1年生存率、安全性,Brufsky et al. SABCS 2009,中位PFS, 7.2个月 vs. 5.1 个月HR = 0.78, p= 0.0072,Brufsky A. SABCS 2009.,RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组PFS显著延长,Rivera RR et al. ASCO 2010 Abst 1021.,RIBBON-2：各亚组PFS获益一致,RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组缓解率*较高,* 仅包换在基线时存在可测量疾病的患者* 根据事先定义的a=0.01水平无显著性差异；缓解持续时间：实验组7.3个月 vs. 对照组7.5个月,ORR=39.5%,ORR=29.6%,p=0.0193*,Brufsky et al. SABCS 2009,RIBBON系列：安全性与既往研究保持一致,患者比例， %,NR1,NR1 = RIBBON-1研究中未报告动脉血栓栓塞事件NR2 = RIBBON-2研究中未报告静脉血栓栓塞事件Miles. EJC Suppl 2008; Miles, et al. SABCS 2009; Robert, et al. ASCO 2009; Brufsky, et al. SABCS 2009.,3级特定的不良事件,NR2,RIBBON系列小结：贝伐珠单抗联合标准化疗是mBC治疗的新突破,RIBBON系列研究证实：贝伐珠单抗与标准化疗方案（紫杉类/非紫杉类）联合，均能延长PFS，且各亚组一致获益显著提高缓解率贝伐珠单抗精确抑制VEGF，与标准化疗联合，均有良好的安全性贝伐珠单抗用于二线治疗，仍能取得临床获益,ATHENA:全球安全性IV期研究,紫杉类方案,随机化,Her2阴性未经治疗的晚期乳腺癌 (n= 2,300),紫杉类方案Avastin 10mg/kg q2w或15mg/kg q3w,主要终点：AE发生率/与Avastin有关的SAE次要终点：生存时间、TTP选用的紫杉醇方案为：Taxol 80mg/m2 qw3，4周为一周期或Taxotere 75mg/m2 d1，Q3w, 周期数不限,Avastin持续治疗至疾病进展,ATHENA人群特征,ATHENA-疗效（ORR）,* 分析时疾病没有进展的患者（包括疾病进展前死亡的患者），以贝伐珠单抗末次治疗日期为截尾,ORR:70.1%,临床获益率：95.9%,ATHENA-疗效（TTP）,ATHENA-安全性,ATHENA小结,贝伐珠单抗中国注册临床ATHENA中期分析显示：中国亚组入组患者特征与全球基本保持一致中位年龄相对较低 （53岁vs48岁）中国使用的化疗方案集中（88.6% 多西他赛单药；9.4%紫杉醇单药）疗效明显提高缓解率（95.9%)TTP:8.5个月，与既往数据一致安全性安全性与既往临床结果、全球总体人群结果一致从数据上看特别关注的不良事件/严重不良事件发生率更低，耐受性更好,抗血管生成联合化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分抗血管生成药物-贝伐珠单抗已被多个III期研究证实：和紫杉类/非紫杉类等标准化疗结合，均可显著延长PFS安全性良好，对化疗副作用影响小贝伐珠单抗在中国参与的研究证实，同样能获得一致的疗效和相对更好的安全性贝伐单抗及抗血管生成药物的研发将使之在乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用,总 结,最新进展,2010年12月16日，FDA和EMEA于就Avastin治疗mBC的适应证做出如下决定：FDA提议撤销Avastin在mBC的适应症，但保留公司申请听证的机会；EMEA保留紫杉醇联合Avastin在mBC的适应症，但撤销联合多西他赛；FDA和EMEA均未批准增加卡培他滨的申请。,2011年3月2日，欧盟（EC）就EMEA对Avastin治疗转移性乳腺癌适应证的建议做出如下的最终决定：同意Avastin联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的适应证继续有效取消Avastin联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的适应证,国内部分专家意见与徐兵河、江泽飞、刘冬耕等国内知名乳腺癌专家沟通后，专家认为Avastin联合包括紫杉醇、多西他赛等在内的一线化疗药物可以显著的改善mBC患者的无进展生存期。且从国内参与的IV期全球临床试验ATHENA中所获得的经验看，Avastin联合多西他赛可以切实的为患者带来PFS的改善，超过了既往紫杉类药物所取得的疗效，特别是少数患者可以通过治疗长期保持疾病控制,谢谢！,2022/12/18,37,可编辑,