神经病理性疼痛诊治专家共识课件.ppt
迭力 有效抑制神经病理性疼痛的中枢敏化,R,目录,NP的中枢敏化与钙离子通道,迭力与中枢敏化,20世纪60年代， Melzack and Wall提出闸门控制学说。20世纪70年代， Kosterlize等提出的内源性痛觉调制系统。20世纪80年代，可塑性改变或者中枢敏感化，即痛觉过敏和感觉异常，并引发“超前镇痛”理论。20世纪90年代至今，是分子生物学研究发展，同时关注神经胶质细胞。寻找靶向分子，进行靶向治疗。,神经病理性疼痛的机制发展,中枢敏化 持久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊髓的兴奋性，这称为 “中枢敏化”。这种敏化来源于兴奋性氨基酸的释放，从而激活 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和非 NMDA 受体。NMDA 受体的激活会导致神经元长时期的兴奋性改变。中枢敏化 在神经病理性疼痛（NP）的发生和发展中占有重要作用。随着分子生物学的发展，其分子机制正日益清晰。,中枢敏化的概念,黄露露，于世英。中国疼痛医学杂志。神经病理性疼痛的中枢敏化发病机制。2011, 17(8): 463-465,膜兴奋性增强，突触易化，脱抑制,中枢敏化机制,NMDA 和AMPA受体活化,AMPA受体内化,钙离子通道增加,甘氨酸和GABA减少,自发兴奋性增强，外周激活阈值降低，感受域面积扩大,自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏,Latremoliere A,Woolf CJ. Central Sensitization: A Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity. J Pain. 2009. 10(9): 895926.,钙通道是神经元上的重要调控单元。疼痛的传递大部分依赖电压门控钙离子通道，它调节神经在突触的信息传递。电压门控钙离子通道（VGCC)是由1，2 ，四个亚单位组成，1亚单位为钙通道的核心部分，决定着通道的电生理学特性。Cav21亚单位是VGCC功能表达最重要的组成部分，能调节VGCC的不同亚型1。,钙通道,Canti C, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 205. 102:11230 11235.,NMDA受体即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，主要是通过钙离子。 NMDA受体是中枢敏化形成的重要构成。NMDA 受体的激活会导致神经元长时期的兴奋性改变。NMDA 受体激活可引起突触活动频率的持续增高表现为自发性和诱发性神经元放电增多和感受野扩大，这些神经元的可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的自发性疼痛，痛觉过敏等慢性疼痛。,NMDA受体,NMDA受体与VGCC受体活化都引起钙离子内流,中枢敏化机制中，NMDA受体与电压依赖性钙离子通道（VGCC）相互作用，引起大量钙离子内流。,Ahn KC,Bernier BE, et al. J Neurosci. 2010 May 12; 30(19): 66896699,疼痛刺激造成持续谷氨酸盐进入细胞，使IP3水平升高，进而引发电压依赖性钙通道开放，大量钙离子内流，诱导NMDA受体持续功能增强，对Ca2+的通透性增强，同时蛋白激酶A的介导的磷酸化IP3受体上调, 这进一步体增强NMDA受体的持续功能增强。这一循环造成大量钙离子内流，神经细胞敏化。,研究表明，在NP反应中，脊髓背角突触前膜的VGCC受体亚单位Cav 21表达增多。,VGCC受体表达上调,Hiroshi U. Pharmacology & Therapeutics . 2006, 109 :57 77,痛觉过敏,痛觉超敏,在脊髓背角中枢敏化机制与VGCC受体,LPA可通过LPA1受体激活Rho,可导致脊髓背角纤维的脱髓鞘,上调有髓A-纤维神经元的钙通道（Cav21）,假突触和神经芽形成,痛觉超敏,导致疼痛物质的释放,痛觉过敏,Hiroshi U. Pharmacology & Therapeutics . 2006, 109 :57 77,综上所述，钙通道的表达增多和功能增强在NP的中枢敏化机制中起着重要作用。Cav21亚单在VGCC受体参与的中枢敏化中作用是具有重要作用，抑制Cav21受体的功能和表达将改善NP的中枢敏化症状。,NMDA 和AMPA受体活化,钙离子通道增加,各种原因导致的外周神经纤维病理学变化，将对中枢神经产生长时而严重的影响。如中等程度以上的疼痛刺激若不很快消除，72h后将在中枢神经系统的相应代表区域产生特异性病理改变。外周神经损伤后可引起中枢神经的慢性形态学，化学和生理学变化。如切断外周神经后，数天到数月之内在脊髓甚至脑水平出现传导功能改变，并出现变形神经纤维。可见，神经系统发生任何部位的损伤或功能障碍，在一定条件下由数天到数月之内均可引起顽固性神经病理性疼痛。,中枢敏化的形成时间在数天至数月,朱镛连，张皓，何静杰 主编。神经康复学第二版。人民军医出版社。2010,NP转为慢性期治愈较难，严重影响生活质量。大约有40%的患者存在日常生活的中至重度干扰。,中枢敏化期的NP患者生活质量很低,Oster G, et al. J Pain. 2005(6)6:356-363,抑制中枢敏化对有效治疗NP至关重要。超前镇痛可以减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏化，以抑制神经元可塑性变化。早期、充分治疗将对止痛和预防NP的发展有重要意义。,早期、充分治疗NP，防止中枢敏化形成,目录,NP的中枢敏化与钙离子通道,迭力与中枢敏化,加巴喷丁的中枢敏化机制,1,神经痛的用法用量,2,中枢敏化的临床疗效,3,不良反应与安全性,4,加巴喷丁药理机制,与感觉神经元突触前的电压依赖性钙离子通道上的2亚单位相结合，从而降低突触前递质的释放；拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体；增加GABA介导通路的抑制性输入。,1.抗惊厥、抗癫痫2.抗神经性疼痛3.心境稳定剂,1. Cheng JK,Chiou LC.Mechanisms of the Antinociceptive Action of Gabapentin. J Pharmacol Sci 2006.100 , 471 4862. 迭力说明书 2009.,加巴喷丁抑制中枢敏化的机制,NMDA 和AMPA受体活化,AMPA受体内化,钙离子通道增加,甘氨酸和GABA减少,抑制痛觉过敏、痛觉异化,GABA,Cav 21,NMDA,+,迭力多方面抑制中枢敏化,+,-,-,NMDA、Cav 21,NMDA、Cav 21,GABA,加巴喷丁与电压依赖性钙离子通道上的2亚单位相结合，降低突触前递质的释放，这一药理机制是三个机制中研究最充分的。,加巴喷丁调控过度兴奋神经元,加巴喷丁与突触前的电压依赖性钙离子通道上的2亚单位相结合，抑制钙离子内流，从而降低突触兴奋性，抑制神经递质的释放。,加巴喷丁钙通道结合位点,基本机制-加巴喷丁抑制痛觉敏化的钙离子通道机制,加巴喷丁,Hendric等的研究发现加巴喷丁是通过破坏高尔基体上的钙离子通道转运到细胞膜上,从而抑制了钙离子通道在细胞膜上的表达而起作用的。,进一步研究-加巴喷丁抑制细胞内钙离子的膜转运,Hendrich, et al. Proc Natl Acad Sci USA.2008 Mar 4;105(9):3628-33,Kurokawa K等在神经科学发表的小鼠药物依赖研究中表明，加巴喷丁可以抑制脑内Cav 21的蛋白水平表达，但不抑制mRNA水平的表达。这进一步证明了上面的研究。,深入研究-加巴喷丁抑制脑内Cav 21的表达,额叶皮质 边缘前角 小脑,图 Cav 21的蛋白表达,KUROKAWA K., SHIBASAKI M, et al. Neuroscience. 2011,176 : 328 335,目录,NP的中枢敏化与钙离子通道,迭力与中枢敏化,加巴喷丁的中枢敏化机制,1,神经痛的用法用量,2,中枢敏化的临床疗效,3,不良反应与安全性,4,加巴喷丁治疗NP用法用量,日维持剂量900mg-3600mg，维持期疗程4-9周。,、摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。,国际一线用药指南荟萃,EFNS 欧洲神经学联盟指南(2010)IASP 国际疼痛学会指南(2010)AAN 美国神经病学学会(2011)NCCN 美国国立综合癌症网络(2012)China 国内神经病理性疼痛诊治专家共识(2009),国际指南推荐剂量和疗程,加巴喷丁维持期剂量900mg-3600mg为主，疗程4-9周。,NICE指南纳入文献剂量、疗程,早期、充分应用加巴喷丁治疗NP，有效抑制中枢痛觉敏化！,日维持剂量900mg-3600mg，维持期疗程4-9周。,目录,NP的中枢敏化与钙离子通道,迭力与中枢敏化,加巴喷丁的中枢敏化机制,1,神经痛的用法用量,2,中枢敏化的临床疗效,3,不良反应与安全性,4,Dirks等学者在麻醉学发表的临床研究证明，无论是神经病理性疼痛的急性期还是慢性期，口服加巴喷丁能效抑制皮肤痛觉过敏，并阻止病情发展。热-辣椒素敏化刺激诱发的痛觉过敏（上臂）,*，与安慰剂比较，P0.001,Dirks J,Petersen KL,et al. Anesthesiology 2002; 97:1027,与基线比较,与基线比较,短暂温热刺激诱发的痛觉过敏,*，与安慰剂比较，P0.001,与基线比较,与基线比较,加巴喷丁能有效改善过敏皮肤区域的热痛觉阈值。,*，与安慰剂比较，P0.001,Gottrup等学者在麻醉学的临床研究中证明，加巴喷丁能有效减轻辣椒素刺激引起的痛觉过敏，治疗中枢敏化。图 与安慰剂比较加巴喷丁能减少辣椒素刺激引起的刷触诱发痛面积，安慰剂无明显改善。,Gottrup H, Juhl G, et al. Anesthesiology 2004; 101:1400 8,刷触诱发痛面积,第一天,加巴喷丁安慰剂,辣椒素刺激时间,第15天,加巴喷丁安慰剂,辣椒素刺激时间,刷触诱发痛面积,图 与基线比较加巴喷丁能减少辣椒素刺激引起的刷触诱发痛面积，而安慰剂无明显改善。,*，与安慰剂比较，P0.05,目录,NP的中枢敏化与钙离子通道,迭力与中枢敏化,加巴喷丁的中枢敏化机制,1,神经痛的用法用量,2,中枢敏化的临床疗效,3,不良反应与安全性,4,Cochrane（考科蓝）-最具权威性的国际循证医学协作组织数据库Moore RA等在2011年考科蓝发表了一篇关于加巴喷丁治疗慢性神经痛的一个大型综述, 该综述对29项研究共涉及3571 位受试者的研究数据进行了长达91页的系统分析。,加巴喷丁常见不良反应,Moore RA, et al. e. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011, Issue 3. Art. No.: CD007938.,加巴喷丁常见不良反应,Moore RA, et al. e. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011, Issue 3. Art. No.: CD007938.,共济失调 ，不是锥体外系的不良反应,该项统计显示，1588名使用加巴喷丁的患者发生严重不良事件的病例数是63人（3.96%），1144名服用安慰剂的患者发生不良事件的人数是37人（3.23%），风险比为1.310.88, 1.95，P=0.19 ，无统计学意义。加巴喷丁不增加严重不良事件的发生率！,加巴喷丁严重不良反应,早期、充分应用加巴喷丁，可以有效抑制NP的中枢敏化！ 加巴喷丁 是改善NP患者疼痛症状，防治病情发展的安全、有效治疗药物。,感谢您的聆听！,
