尿毒症患者胃肠道病变诊治进展课件.ppt

尿毒症患者胃肠道病变诊治进展,-,了解“肠肾综合征”,尿毒症患者胃肠道病变诊治进展,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,肠屏障的组成,机械屏障,(,mechanical barrier),化学屏障,(,chemical barrier,),微生物屏障,(,microbiological barrier,),免疫屏障,(,immunological barrier,),肠屏障,肠道的机械屏障、化学屏障、微生,物屏障属于机体固有免疫功能。,免疫屏障属于机体的适应性免疫范,畴。,肠屏障的组成 机械屏障(mechanical barrier,肠屏障功能损伤的原因,?,肠粘膜支持能力下降；,?,肠粘膜组织结构和通透性损伤。,肠屏障功能损伤的原因 ?肠粘膜支持能力下降； ?肠粘膜组,肠粘膜支持能力下降：生物屏障破坏,广谱抗生素的广泛运用,专性厌氧菌占主导地位肠道菌群失调,正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏,肠粘膜支持能力下降：生物屏障破坏 广谱抗生素的广泛运用 专性,肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏,长期禁食、长期肠外营养,肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低,消化液、消化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降。,肠道病菌繁殖,肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏 长期禁食、长期肠外营,肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏,应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克,炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药物,肠道肿瘤、肠梗阻,肠粘膜组织缺血、缺氧,肠粘膜结构再灌注损伤,肠通透性增加,肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏 应激状态：严重创伤、感染、,肠粘膜屏障损害的机制,缺血,-,缺氧,缺血,-,再灌,注损伤,炎性介质,内毒素,其他,肠黏膜屏障损伤,肠粘膜屏障损害的机制 缺血-缺氧 缺血-再灌 注损伤 炎性介,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,?,尿毒症患者血液透析时肠道一过性缺血导致肠道通透性增,高、肠道菌群移位，从而诱发体内多种病理改变，在,2011,年国际透析大会上，,Ritz,首次提出“肠肾综合征”,的概念，但未给出其明确定义。,?,通过综述肠肾间相互影响及经肠道途径治疗肾脏疾病，阐,述了“肠肾综合征”的合理性，并确立“肠肾综合征”的,概念,肠道和肾脏中一个器官发生改变时对另一个,器官产生不利影响，并能互为因果引起和,(,或,),相互加重。,?,希望通过引入“肠肾综合征”，重新审视肠道和肾脏疾病,的关联性，以肠道为靶点，提高慢性肾脏病的诊疗效果。,Ritz E,；,Blood Purif,，,2011,?尿毒症患者血液透析时肠道一过性缺血导致肠道通透性增高、肠,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,?,肠肾轴的英文表述包括：,enterorenal axis,、,gut-kidneyaxis,、,intestinal-,renal axis,、,gut-renal axis,；,?,（,1,）肠道病变影响肾脏：,?,钠、钾经肠道吸收后使血液浓度改变，刺激肾素,-,血管紧张素系统，导致肾脏对钠、钾的,排泄量也随之变以维持血钠钾浓度相对正常。长期肠道钠、钾吸收紊乱使得肾脏对钠钾浓度感应迟钝,和肾小球滤过率下降，而造成肾功能损害。,?,肠道磷感受器！,?,（,2,）长期肠道病变可导致肾损伤,：,?,1,）肠道疾病诱发的继发性,IgA,肾病；,?,2,）,研究发现,20%,的炎症性肠病,( IBD),患者有轻度肾小管损伤；,Michell AR,，,Debnam ES,，,Unwin RJ,Annu Rev Physiol,，,2,Sabbagh Y,，,J Am Soc Nephrol,，,2009.,?肠肾轴的英文表述包括：enterorenal axis、g,?,胃肠道疾病是,ESRD,时肾外最常见和最早出现的慢性疾病，,发生率达,70%,。,?,出血；,?,缺血；,?,黏膜炎症、萎缩、化生；,?,溃疡；,?,肠道蠕动减慢、通透性增高；,?,肠道菌群紊乱和移位；,?,CKD,时由于肾脏对肠道激素的灭活减少引起代谢紊乱，例如胃肠道多肽类激素水平升高和代谢障碍引起肠道炎症；,?,上述器质性病变加上胃肠激素改变和肠道内胍类等毒性物质潴留，,导致患者出现胃纳下降、恶心呕吐、腹痛、便秘、腹泻等消化,道症状。,Evenepoel P,，,Meijers BK,，,Bammens BR,，,et al,。,Kidney Int Suppl,，,2009,?胃肠道疾病是ESRD 时肾外最常见和最早出现的慢性疾病，发,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,1.,高浓度毒素作用：,机械屏障、化学屏障受损；,Vaziri,等人通过对尿毒症小鼠的研究中，发现肠道紧密连,接的关键蛋白消失,;,2.,局部血供障碍：,尿毒症患者常合并有动脉硬化及贫血，均会影响胃黏膜局部的血液供应，导,致其屏障功能下降,;,3.,胃肠动力异常：,Furgala,等通过检测尿毒症患者胃肌电活动，证明该类人群胃动力障碍。因此,不能及时清除胃肠道内残渣、病原微生物、毒素等从而影响胃肠道功能,。,4.,胃泌素的异常：,肾衰竭导致对胃泌素的降解减少，同时血氨增加中和胃酸促进胃泌,素的分泌；另外由于钙磷代谢紊乱继发甲状旁腺功能亢进，协同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺,激胃黏膜壁细胞，增加胃酸的分泌，从而引起胃黏膜的糜烂、出血；,Vaziri Nd, AmJ Nephrology, 2012.,Pateinakis P,，,et,，,al.BMC Nephrology,2013.,Furgala A,et,al.Med Cracov,2012.,Bacci MR,et,al.Int Arch Med,2013.,Walter s,et,al.BMC Nephrology,，,2014,1.高浓度毒素作用： 机械屏障、化学屏障受损；Vaziri等,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,由肠道内,益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）,主导形成的肠粘,膜生物屏障，是肠道粘膜屏障的重要组成部分，是人体内重,要的微生态平衡系统，在人体的健康及疾病的发生发展中发,挥重要作用。,肠道菌群众多，,双歧杆菌,是肠道主要优势菌群之一，它和嗜,酸乳杆菌都具有重要生理功能，对宿主健康发挥重要作用。,大肠杆菌和粪肠球菌也是肠道内数量较多的菌群，具有生理,作用和致病作用两方面，是重要的条件致病菌。,由肠道内益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）主导形成的肠粘膜生物屏,1,）肠道,pH,值：,尿毒症时血液中尿素浓度明显升高，弥散到肠腔后经过细菌水解产生氨，,肠道中氨浓度增加使粪便,pH,值升高，最终使肠道需氧菌大量繁殖；,2,）益生菌数量减少：,尿毒症时，肠上皮细胞结构受到破坏，小肠绒毛缩短，益生菌,与肠上皮细胞的粘附能力减弱，随粪便排出增加，导致肠道内益生菌数量减少；,3,）菌群失调：,（,1,）尿毒症肠腔内含氮物质增多也可以引起菌群失调。,（,2,）尿毒症时肠腔内尿素氮、肌酐浓度明显升高，并且大多数患者存在程度不同的肠蠕动减慢、,消化吸收功能降低，导致蛋白质、氨基酸在肠腔内潴留，细菌酶促作用有了充足的底物，刺激大,肠杆菌大量增殖；,（,3,）抗菌药物的使用，导致肠道内敏感菌被抑制，未被抑制的细菌大量繁殖；,（,4,）尿毒症患者面临多种挑战，如长期透析治疗、不同的生活方式的适应、饮食的限制、经济,的压力及可能的寿命缩短、认知功能下降等带来的精神压力，均可以导致肠道菌群的失调。,4,）菌群异位：,肠壁瘀血、水肿，使肠壁局部抵抗力下降，肠道菌群异位。,Aguileras,Neurogastroenterol Motil, 2013.,Bailey MT,et,al. Brain Behav Immun,2011.,Masuda TA,et,al.Hepatogastroenterology, 2,张盼,等,.,中华肾脏病杂志, 2013.,魏萌等,.,西安交通大学学报,(,医学版,),2013.,1）肠道pH值：尿毒症时血液中尿素浓度明显升高，弥散到肠腔后,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,1,）,肠道粘膜屏障损伤：,1,肠上皮细胞凋亡加重肠黏膜屏障损伤,：肠黏膜屏障稳定的维持依,赖于上皮细胞增生与凋亡之间的平衡。凋亡受抑导致肠上皮增生、肥厚，,甚至发生恶变；而凋亡过度则不利于肠上皮的再生与修复，引起功能障,碍。腹膜透析相关腹膜炎的发生同样可使肠黏膜屏障的通透性增高。反,之，肠屏障功能的损伤也增加了腹膜炎的发生几率。,2,肠微循环障碍与缺血缺氧,：感染、休克等应激反应或者灌注不足,等引起的血液流变学改变可导致肠黏膜严重缺血。腹膜透析患者腹腔长,期存在“高压力”，肠道毛细血管处于缺血状态，屏障功能明显减低。,肠黏膜缺血、缺氧可直接引起肠上皮细胞肿胀、萎缩、坏死，损伤黏膜,屏障功能,.,1）肠道粘膜屏障损伤： 1肠上皮细胞凋亡加重肠黏膜,2,）,PEW,：,1.,腹膜透析液中葡萄糖的大量吸收抑制了患者食欲，蛋白质等营,养物质的摄入减少，加重了患者的营养不良。,2.,当机体处于营养不良和低蛋白血症时，组织间隙液体增多，肠道,发生水肿，肠黏膜屏障遭受破坏，引起肠道内细菌和毒素转移，使机体,处于炎症状态。,3.,腹膜透析者腹膜转运特性决定其透析充分性，腹膜通透性较高，,随透析液排出的蛋白质和氨基酸等营养物质增加，导致患者食欲下降，,营养状况差。,4.,蛋白质营养不良可破坏肠黏膜中杯状细胞功能，使黏膜和黏蛋,白生成减少，从而降低肠黏膜非特异性屏障功能，直接抑制机体,T,淋巴细,胞免疫，使机体抗感染防御功能处于抑制状态,2）PEW： 1. 腹膜透析液中葡,?,1.,肠屏障功能,?,2.,肠肾综合征的由来,?,3.,所谓的“肠肾”轴,?,4.,尿毒症患者消化道病变的发生机制,?,5.,尿毒症患者肠道菌群的变化,?,6.,尿毒症腹膜透析患者消化道病变的原因,?,7.,尿毒症胃肠道病变的治疗现状,?1.肠屏障功能 ?2.肠肾综合征的由来 ?3.所谓的“肠肾,1,）促进食欲的药物：,促食欲药物能刺激食欲的药物包括,:,醋酸甲地孕酮、卓那比醇、,赛庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饥饿素,等。,醋酸甲地孕酮可促进老年男性患者食欲和体重，这一疗效归功于其对,IL-6,、,TNF-,等细胞因,子的影响。但该药可能导致性功能减退、阳痿及血栓风险增加。,HD,患者醋酸甲地孕酮治疗能促,进食欲并使,Alb,和体重小幅度上升，但该类药物能否作为,CKD,或透析患者营养治疗的辅助手段,仍需要大型前瞻性研究。,胃饥饿素是一种主要由胃产生，能促进食欲的多肽。皮下注射胃饥饿素可改善食欲。胃饥饿素,还有抑制交感神经活性及炎症反应，改善左心室功能及运动能力等作用。对于厌食症的,ESRD,患,者，胃饥饿素是一种很好的药物。,2,）肠道益生菌的应用：,研究发现,芽胞八叠球菌属,细菌可以降解肠道内蓄积的含氮,代谢废物，降低血尿素氮。还有研究发现肠道共生菌如婴儿双歧杆菌的所有菌株、两岐双歧杆菌、,发酵乳杆菌等的某些菌株也能产生尿素酶而分解尿素。,国外已将这些细菌制成益生菌口服制剂，,用于降低尿毒症毒素。,1）促进食欲的药物：促食欲药物能刺激食欲的药物包括: 醋酸甲,(3),排出毒素：,充分的透析及药物治疗以排除体内淤积的毒素，减轻其对肠道屏障,的破坏及恢复肠道内环境。,（,4,）处理尿毒症并发症：,（积极纠正贫血，增加胃肠道局部的血液供应；纠正,甲状旁腺功能亢进，减少胃泌素的分泌，从而减少其对胃黏膜的刺激损伤作用。,（,5,）合理使用抗菌药物：,不滥用广谱抗菌药物；应尽量使用致病菌敏感的抗菌,药物，减少口服抗菌药物抗感染对肠道菌群的干扰。,（,6,）调节胃肠动力：,增加肠道代谢废物的清除。,（,7,）运动；,（,8,）中医药：,腹透消食汤,每天,1,剂,浓煎,200ml,分早晚,2,次服完, 15,天为一个疗程,观,察,6,个疗程。腹透消食汤组方,:,茯苓,15g,陈皮,6g,法夏,12g,黄芪,20g,太子参,25g,当归,10g,白术,10g,淮山,15g,炒麦芽,15g,神曲,10g,砂仁,6g,鸡内金,8g,炙甘草,6g,。便秘者加杏仁,10g,、火麻,仁,15g,重者加大黄,5g;,腹泻者加诃子,6g,、炒扁豆,18g,。,(3) 排出毒素：充分的透析及药物治疗以排除体内淤积的毒素,合理的蛋白质,摄入如前文所述，,PD,患者适当限制蛋白质摄入有利于保护,RRF,，并不增加营养不良的风,险。多数研究认为,0. 6,0. 8 g /( kg,d),的蛋白质摄入量是安全的，而低蛋白饮食联合,酮酸,可保护,RRF,。,氨基酸,PD,液,Tjiong,等研究认为对于无法通过饮食摄入足够热量和蛋白质的,PD,患者，利用氨基酸,/,葡,萄糖混合透析液进行营养干预，短期内可改善蛋白质代谢。而在长期随机对照研究,( RCT),中，,氨基酸透析液并未显示出确切疗效，却可能引起尿素氮水平升高、酸中毒、无菌性腹膜炎等。,合理的蛋白质 摄入如前文所述，PD 患者适当限制,提高,PD,液生物相容性,通过改变,PD,液的缓冲剂、渗透剂及改进灭菌技术使透析液,pH,值更接近中性、减,少,GDPs,、内毒素等以提高其生物相容性。生物相容性更好的,PD,液可保护腹膜功能、,降低全身炎症反应并改善营养指标,(,上臂围、上臂肌围、,SGA,等,),。但也有研究认,为,PD,液生物相容性并非,PEW,的独立影响因素。其对长期预后的影响仍有待更大样,本的研究。,生长激素,生长激素可促进合成作用、改善生化指标、提高干体重。在一项大型多中心,RCT,中，伴低蛋白血症的,HD,患者应用重组人生长激素治疗，,hs-CRP,和同型半胱,氨酸显著下降，高密度脂蛋白胆固醇和转铁蛋白水平明显升高。但该研究因为纳入,研究对象过于缓慢而提前终止。生长激素治疗,PEW,仍需进一步研究。,促蛋白合成类固醇激素促蛋白合成类固醇激素主要是指雄激素。使用超生理剂,量的睾酮可增加体重、增强肌肉力量。,HD,患者使用癸酸诺龙治疗可使体重、体质,量指数、皮褶厚度、上臂肌围及血浆中总蛋白、前白蛋白和转铁蛋白水平升高。而,由于其促男性化作用，女性患者往往无法耐受大剂量用药,( 100 mg /,周,),。癸酸诺,龙可导致女性患者心肌病、肝癌发生率升高，高密度脂蛋白胆固醇下降、高凝倾向、,月经紊乱、出现男性化体征及多毛症,;,男性患者睾丸萎缩、不育，甚至猝死。因此，,此类药物疗程一般不能超过,6,个月。,提高PD液生物相容性 通过改变PD 液的缓冲剂、渗透剂及,促胃肠动力药物的作用靶点,中枢神经,消化道,神经丛,鸦片受体,鸦片受体,血清素,5-HT4,受体,莫沙必利,血清素,5-HT4,受体刺激,多巴胺,D2,受体,曲美布汀,甲氧氯普胺，多潘立酮,鸦片受体刺激作用,鸦片受体拮抗作用,多巴胺,D2,受体拮抗剂,伊托必利,多巴胺,D2,受体拮抗,胆碱脂酶抑制,胆碱脂酶,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体,胃肠道平滑肌,促胃肠动力药物的作用靶点 中枢神经 消化道 神经丛 ,药物机制的不同,消化道层壁,纵向肌层,副交感神经,5-,羟色胺神经,5-,羟色胺,胃复安、多潘立酮,莫沙必利,激动,5-HT,4,受体,副交感神经释放,Ach,信,息,传,导,途,径,肠肌神经丛,拮抗多巴胺,D,2,(-),拮抗多巴胺,D,2,受体,胃复安,胃得灵,加强副交感神经释放,Ach,环状肌层,加斯清,Ach,与平滑肌毒蕈碱受,体结合,迈斯那神经丛,5-,羟色胺,Ach,与平滑肌毒蕈,碱受体结合,肠嗜铬细胞,消化道运动,粘,膜,消化道运动,药物机制的不同 消化道层壁 纵向肌层 副交感神经 5-羟色胺,伊托必利具有独特的双重作用机制,拮抗副交感神经末梢,多巴胺,D,2,受体,增加乙酰胆碱的释放,刺激胃部运动，促进胃排空,伊托必利,抑制胃肠道平滑肌,胆碱酯酶,减少乙酰胆碱的降解,增加,乙酰胆碱浓度,增加下食管括约肌压力,加速结肠转运,伊托必利具有独特的双重作用机制 拮抗副交感神经末梢 多巴胺D,FD,常用促胃肠动力药,作用,作用模式,甲氧氯普胺,多巴胺,D,2,受体拮抗剂,P,多潘立酮,外周多巴胺,受体拮抗剂,P,泌乳素作用,，心脏副作,用,恶心、上消,化道疾病,-,GERD, FD,西沙比利,莫沙必利,伊托必利,多巴胺,D2,受体和,胆碱酯酶的双重,拮抗作用,P,安全性、耐受性好,FD,GERD,糖尿病性,胃轻瘫,非选择性,5-,5-HT,4,受体,HT,4,受体激动剂,激动剂,O,心脏副作用,O,心脏副作用,镇吐作用,安全性,适用范围,CNS,副作用,中枢或,GI,疾,病引起的各,种恶心呕吐,下消化道疾病, IBS,便秘,GERD,NUD,FD常用促胃肠动力药 作用 作用模式 甲氧氯普胺 多巴胺D,