小细胞肺癌综合治疗最终版ppt课件.ppt

小细胞肺癌综合治疗,中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院放疗科陈东福,发病率,占所有肺癌的20-25% 恶性程度最高早期易发生全身广泛转移,小细胞肺癌的特点-1,发病年龄小于非小细胞肺癌，40岁左右 为发病高峰年龄，最小年龄为16岁生物学行为极其恶性，病变发展迅速肿瘤倍增时间(TD)短,小细胞肺癌的特点-2,具有神经内分泌的功能，神经内分泌细胞（Kulchisky)位于支气管上皮表面基部， 其胞浆内含有神经内分泌颗粒, 能合成和 分泌多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类。,小细胞肺癌的特点-3,在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴 结转移为主要表现，原发灶可以较小甚不易发现，部分病人在治疗过程中或治疗后才出现原发灶自然生存期短, 一般为3-6个月 , 单一治疗效果很差,小细胞肺癌的特点-4,SCLC 是一种全身性疾病, 多学科治疗获得成功, 成为较典型的实体瘤治疗模式化疗和放疗高度敏感的肿瘤，有效率可达60-90%, CR率在30-40%左右, 预 后好于非 小 细胞肺癌,SCLC-基因(1),SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关。SCLC的生物学检测中，主要有myc家族基因。C-myc 主要存在于SCLC中 myc 家族中 L-myc 的存在提示肿瘤转移 N-myc提示对化放疗不敏感，预后差,病理,癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现象明显。分三个亚型：燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%，治疗较 敏感中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞) 占70%混合细胞型 占15%,病理,治疗后复发的患者中约35%转型，成为NSCLC或混有NSCLC成分的肿瘤，耐药性显著提高，应改变化疗方案SCLC的亚型和预后有关，燕麦细胞癌对化放疗效果好，而混有大细胞或鳞、腺癌细胞的效果差,转移途径,直接蔓延 10-15%淋巴转移 85%血行转移 75-80% 脑转移 50-80%骨转移 40-50%肾上腺转移 35-40%心脏转移 15-35%,临床分期按1973年国际分期标准,局限期 肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、同侧纵隔及锁骨上有无转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。,临床分期按1973年国际分期标准,广泛期 凡是病变超出局限期者均列入广泛期，同时有中、大量胸腔积液、中或重度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移。,1989年修改草案（分期）,局限期：病变限于一侧胸腔，有无同侧肺门、同侧纵隔、同侧锁骨上淋巴结转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。广泛期：超出局限期范围的病变。,1989年TNM分期草案,I-IIIA 局限期 IIIB-IV 广泛期,UICC补充分期（2003）,I-IIIA 局限期IIIB 广泛期IIV 广泛期II,AJCC分期 ( 2005 ),局限期 I-IIIB广泛期 IV 伴有胸水的病人（以前为IIIB)通常分为广泛期,肺癌的肺外表现(1),一般情况 食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降内分泌 异位甲状旁腺素分泌-高血钙（多见于上皮细胞癌）异位 ACTH分泌- 柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）抗利尿激素分泌-低血钠（多见小细胞癌）,肺癌的肺外表现(2),骨骼系统 杵状指、肥大性骨关节病 神经肌肉 癌性肌无力（Eaton-Lambert) 周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩血液系统 贫血、粒细胞增多症。凝血系统 血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性心内 膜炎、DIC等。皮肤 皮肌炎、硬皮病。肾脏 肾病综合征、肾小球肾炎。,NSE对小细胞肺癌的诊断意义,神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很有价值的分子生物学标志物，它可以作为: 肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。其意义 1 小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断； 2 监测病情、治疗反应及复发。正常人血清中NSE水平为5-15ng/ml, SCLC血清中NSE活性可以明显增高,25ng/ml。 阳性率可高达90%以上,而NSCLC仅为12%。,Molecular Distinguish,SCLC NSCLC ras never 15-20% Her-2 neu rare 30% p-16 inact rare 50-70% RbLoH 90% 15-30% bcl-2 exp 75-95% 10-30% p-53 inact 75-100% 50% c-myc anp 15-20% never,肿瘤细胞倍增时间,小细胞肺癌 33 天腺癌 183 天鳞癌 100 天大细胞癌 93 天,骨转移、骨髓、X片和ECT的阳性率,骨髓阳性率：鳞癌 3.6% 大细胞癌 12.5% 腺癌 18.5% 小细胞癌 46% 本院32%骨髓阳性者，X片证实骨转移仅占16%骨髓阳性者，ECT证实骨转移占69.2%骨髓阴性者，X片证实骨转移占3.5%骨髓阴性者，ECT证实骨转移占16%,治疗前常规检查,血常规 肝肾功能 心肺功能 胸片或 CT 腹部B超 脑CT 骨ECT 骨穿 支气管镜 MIR PET CT-PET,治疗方法,手术 + 化疗 + 放疗手术 + 化疗化疗 + 放疗,治疗原则,I期 手术切除 辅助化疗 4 手术切除 辅助化疗 4 或加放疗II期 化疗2-3 手术切除 辅助化疗放疗 镜下N2 手术切除 辅助化疗放疗III期 化放疗 巩固化疗3-4或手术+化放 临床N2 化疗 手术 化疗X4或+放疗,IIIB,化放疗,化疗,治疗原则,VI期化疗周期酌情考虑放疗,2006年NCCN治疗指南,N0 化疗 纵隔镜或纵隔分期阴性肺叶切除纵隔清扫 N化放临床分期T1-T2N0 纵隔镜或纵隔分期阳性一般情况好同步化放一般情况差化放疗,化疗方案,EP CE PCCOMVP CE-CAP,局限期SCLC的治疗方法和疗效,年代 治疗方法 中位生存期 2年总生存 5年总生存60年前 支持治疗 3月 0 0 单纯手术 6-7月 4% 1% 单纯放疗 10月 5-10% 3-5%60年代 单纯化疗 5-10月 10% 5%70年代 联合化疗 12月 20% 5-10%80年代 联合化放 18月 41% 15%90-2008 联合化放 15-25月 46% 17-30%,手术在L-SCLC治疗中的地位,1960年代前手术是L-SCLC主要治疗手段1960-1970年代手术, 不规范的化放疗1980-1990年代后化放疗综合性治疗成为 L-SCLC治疗的最基本治疗模式2000年后化+放或同步化放疗为主治疗模式,美国容军医院资料L-SCLC,手术治疗 T1N0 T1N1 T2N05年生存率 60% 31% 28%所有病人均接受了化疗,手术治疗,手术适应征T1-2N0M0放化疗后肿瘤残存治疗后局部复发,N1、N2（+）L-SCLC的治疗,诱导化疗（CAV）5个周期 + 放疗 病变稳定者 随机 手术 非手术 结果: 两组间有显著性差异,手术组优于非手术组 中位生存期15月2年生存率 20%,L-SCLC术后辅助治疗,术后病理为T1-2N0-N1 术后4周期化疗术后病理为N2 术后放疗+化疗4-6周期,手术治疗的疗效,手术为主的综合治疗 分期 5年生存率 % 外院 本院 I 62 50 II 37 42.9 III 35 16.7,手术为主综合治疗的生存率,组别 1年 % 3年 % 5年 %R0 49/53 92.4 24/41 58.5 14/32 43.8R1.2 7/11 63.6 1/6 16.7 0/6 0总计 56/64 87.5 25/47 53.2 14/38 36.8,病理分期对手术+化疗放疗的生存率影响,期别 例数 中位生存 生存率 ( % ) 时间 ( 月) 1年 3年 5年 I 期 20 58 95 58 58 II期 20 58 95 60 55 III期 15 50 86 56 37 X2值 0.30 P值 0.861,术后化放疗与术后化疗对生存的影响,项别 例数 中位生存 生存率 ( % ) 时间 ( 月 ) 1年 3年 5年术后化放疗 10 80 90 80 80术后化疗 45 50 96 53 46 X2值 2.29 P值 0.131 术后胸部放疗对生存率无影响。,Cox回归分析结果,因素 回归系数 X2值 P值 相对危险度性别 0.681 3.78 0.052 1.975年龄 - 0.003 0.05 0.817 0.997脑转移 1.163 11.67 0.001 3.200治疗方式 0.129 0.14 0.707 1.138病理分期 - 0.124 0.23 0.630 0.883,手术+化疗放疗与化放疗比较,组别 例数 中位生存 生存率 ( % ) 时间 ( 月 ) 1年 3年 5年手术+化疗 55 50 96 58 52放疗 组 化放疗组 34 40 94 55 40 X2值 0.70 P值 0.404,胸部放射治疗的地位,化+放与单化疗结果比较 疗 效 化+放组 单化组 2 年生存率 28-38% 14-24% 5 年生存率 15-25% 6-10% 中位生存期 12-18月 10-12月 局部复发率 28-36% 64-82%,胸部放射治疗的地位,1992年 Meta-分析Pignon报告 13个随机研究组2140例病人 治疗方法 3年生存率 化+放疗组 14.3 单化疗组 8.9 P=0.001 化放疗综合明显提高生存率,放射治疗,放射部位 照射野的设计照射剂量化放疗的次序和时间脑预防性照射放射性肺炎,放射部位及照射野,放射部位,原发灶同侧肺门纵隔淋巴引流区锁骨上淋巴引流区,放射部位,局限期 38例同步化放疗, 累及野照射45Gy 总有效率 92% 中位生存期19.5月 1、2和5年生存率70、47和27% 野内复发6/38例（15.7%） 远处转移19/38例(50%) 脑转移13/19例(68%) - r J Cancer. 2006 Feb 7;,照射野的设计,大野照射-化疗前肿瘤体积小野照射- 化疗后肿瘤体积（PR和SD ） 照射野大小与局部复发 例数 局部复发 大野 93 32% 小野 98 28%,放疗剂量,照射剂量,放疗剂量与局部复发 剂量（Gy） 局部复发率（%） 35 79-90 40 43-23 45 39-16 50 36-25 60 30-13,放疗总量与局部控制,Turrisi and Choi 总量(Gy) 局部控制率% 40 0-31 40 55-77 45 58-75 60 53-96 Arriagada 45 58 50 75 60 62,不同放疗剂量疗效比较,结 果 Coy 本 院 25Gy 37.5Gy 60Gy 生存期 9.5月 12 月 15月 肺内复发率 53% 46% 12%纵隔复发率 27% 17% 13%野内复发率 65% 60% 18%,放疗剂量与失败的关系,剂 量 局部 % 远处 % 局+远 %原发灶50Gy 纵隔30Gy 15/96 15.6 57/96 59.4 14/96 14.5原发灶60Gy纵隔60Gy 10/90 11 64/90 71 5/90 5.6,放疗剂量与生存,剂量 1年 % 2年 % 3年 % 中位生存期原发灶50Gy纵 隔30Gy 40.6 18.6 12.5 10月原发灶60Gy纵 隔 60Gy 52.2 18.9 15 14月,加速超分割与常规放疗比较,作者 N0. 5年生存率% 中位生存期 AHF-RT RT AHF-RT RT Turrisi 23 36 25月 1987 胸内复发率% Turrisi 419 26 16 36 52 1999,常规和超分割放疗,材料和方法 1989-1999年 215例LS-SCLC 分两组 122例 45Gy/3w/15f 93例 50Gy/5w/25f 结果 45Gy和 50Gy年总生存率为分别为 14.3%和12%, 无病生存率分别为20.7%和22.2%, P=0.71. 胸内复发率分别为40%和42%. P=0.76. 结论 两组的复发率和生存率相似. Int.J Radia Oncol Biol Phys 57(3)709-716 ， 2003,化放疗的次序和时间,化放疗的次序和时间,序贯法 优点: 减少同时治疗所产生的严重毒性反应 缺点：治疗强度降低，肿瘤复发的可能性增加,化放疗的次序和时间,交替法 其特点: 能充分发挥同时和序 贯的优越性，化 放疗的短暂间 隔而减少了毒性反应，同时也提 供了对微小转移灶的早期化疗。,化放疗的次序和时间,同步法 优点: 缩短整个治疗时间,在短时间 内获得较大强度的治疗并对 微小转移灶提供早期治疗 缺点： 毒性反应大,放射治疗方式与疗效,N0 . 方式 5 年 生存率 Perr 426 单化 3% 同步 7% 序贯 13% 本院 442 序贯 17.1% 交替 17.6%,作 者 病例数 早放疗 晚放疗 Murray 308 155 153 Goto 231 118 113 Jeremic 103 52 51 结果：无病生存率和总生存率早放疗组 比晚放疗好，P0.05。,Meta-分析评估局限期SCLC治疗中放射治疗时间,1985年后 7个随机研究组(1524例)分析 早放疗组: 化疗第9周内开始放疗 晚放疗组: 化疗第9周后开始放疗 两组比较 2、3年生存率 P=0.03、 0.2 超分割 早比晚好 2、3生存率 P=0.001、0.04 常规分割 早比晚 2、3生存率 P0.05 Proceedings of the 45th Annual ASTRO Meeting S141 J Clin Oncol . 2004 Dec 1;22 ( 23 ) : 4785,不同治疗模式的结果,Anderson 癌症研究中心报道1985-2004年415例LD-SCLC 治疗模式 诱导化疗+放疗 同期化放疗 诱导化疗+同期化放疗中位生存期 18（M） 27（M） 39（M） 5年生存率 11% 31.5% 29.2% II级肺炎 11% 22% 26% 含同期化放疗的综合治疗模式优于序贯模式,但毒副反应也有所增加。 2008年ASTRO年会,不同治疗模式的结果,诱导化疗 0周期 1周期 2周期 3周期5年生存率(%) 31.5 36.4 25.3 12体重下降发生率(%) 30 5 14 9II级肺炎 (%) 22 25 36 9 显示1周期诱导化疗+同期化放疗模式具有最佳的 治疗收益比。 2008年ASTRO年会,诱导化疗的周期数与疗效,L-SCLC的化疗,化疗是L-SCLC最基本的治疗一线化疗化疗周期数,EP 方案治疗L-SCLC,EP方案有效率为80-100%CR率为50-70%VP16与PDD具有协同作用VP16+PDD与放疗副作用无叠加作用 1 无黏膜毒性 2 间质性肺炎发生率低 3 血液毒性一般仅为中度,Walter and Hiroko认为以CE或PE方案为主化放疗同时进行是目前治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗Turrisi认为EP方案化疗同时加速超分割放疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗,L-SCLC治疗,局限期SCLC化放同步综合治疗化疗PDD+VP16 4-6周期，持续化疗无明显好处放疗：54-56Gy/6周或45Gy/3周放疗应在化疗1-2个周期时同步参与放射野可按化疗后体积（累及野），但最佳布野范围尚未确定CR病人应行PCI早期病人（T1-2N0M0）应手术治疗,广泛期的放疗,1996-2002年 185例广泛期 化疗+放疗组 142例 单纯化疗 组 43例 1年生存 % 2年生存% 中位期综合组 52.8 19.7 11月单化组 28.9 7.8 6 月,广泛期治疗疗效,近期疗效 例数 CR % PR % 化疗组 142 4.9 69.7 化放疗组 142 17.6 65.5 单放疗组 32 3.0 59.0,预防性脑照射和脑转移的治疗,预防性脑照射,脑转移发生率 初诊时 10-14% 死亡时确诊 33-42% 尸检发现 50% 生存2年者 50-80%预防性照射目的 降低脑转移率，提高生存率,1999年Pignon Meta-analysis 987例,3年生存率 预防组 20.7% P=0.05 非预防组 15.3% 结论 局限期化放疗后达到CR的 病人应作预防性脑照射 预防剂量24-36GY/3周,脑预防照射,2007年ASCO年会上B.Slotman(EORTC)作了报告,对ED-SCLC治疗后缓解的 286例患者进行预防性脑照射随机研究. PCI显著减少了脑转移发生, P=0.0001,HR=0.27, 1年累积发生脑转移PCI组为14.6%,对照组40.4%,而且显著延长了PFS,P=0.0218. 1年生存率分别为27.1%和13.3% N Engl J Med. 2007 Aug16;357(7):664-72,脑转移治疗方法,激素 放疗 化疗 X-刀 外科 中位生存期 不治疗 1月 激素治疗 2月 放射治疗 3-6月,决定最佳治疗方案应考虑下列因素,全身转移情况确诊时神经系统状况脑转移部位和数目,RTOG研究,全脑放射剂量 30-40Gy/3-4周，20、50Gy/1、5周比较缓解率和缓解时间无差异 单发转移灶 手术或-刀+全脑照射 多发转移灶 全脑照射或-刀 VP-16高剂量治疗对脑转移有效，10/22例,结论,泰素+VP16+铂类可提高CR率和长期生存率3D放疗可提高剂量，提高局部控制率和生存率脑转移 全脑照射+X-刀或全脑照射+化疗,放射性肺炎,放射性肺炎影响因素,放射面积、 剂量、分割肺功能情况化疗药物、剂量、周期呼吸道感染,放射性肺炎的病理表现,急性期 大约在照射中或放疗后3月，照射引起肺泡壁通透性的改变，造成肺泡充血、水肿、渗出。,亚急性期 主要是肺泡毛细血管壁界面失去平衡，造成肺泡膨胀不全，血液漏入肺泡腔内引起出血。肺泡表面活性物质的产生和屏障活性丧失的结果。,慢性期 肺的放射性纤维变，肺泡壁的损失产生反应性的炎性变化出现纤维素及其它血清蛋白漏入肺泡壁和肺泡腔中，纤维素可以机化造成纤维化。,放射性肺炎的分期,急性期 发生在放疗过程中或放疗后3个月内，主要表现为血管壁增厚，内皮细胞水肿，单核细胞浸润，发烧，咳嗽，白色泡沫痰，气短。,亚急性期 发生在放疗后3-6月内，肺泡壁有单核细胞和纤维母细胞浸润， 干咳为主，气短加重慢性期肺泡纤维化，毛细血管硬化, 干咳，呼吸困难,慢性期 一般在放疗后半年以后，主要表现为肺纤维化改变，病人干咳、气喘，严重患者可有明显缺氧表现，如紫绀，严重的 呼吸困难。,放射性肺炎分级 RTOG,I 轻度咳嗽，发烧，活动后气短。X片；照射野内轻度间质性改变II 持续性咳嗽，需用镇咳药，平静时有轻度呼吸困难，X片：炎性改变明显III 严重持续性干咳，用镇咳药无效，平静时明显呼吸困难，需间断吸氧，X片：照射野内致密阴影,IV 严重呼吸困难，持续吸氧或需 用支气管扩张药V 直接死于肺炎,Roach报告,单纯常规放疗发生放射性肺炎2-3级占10%左右，4-5级占1-3%。化放综合治疗发生率明显增加占58%（52/89），1、2、3和5级分别为38.2%、5.6%、9%和5.6%,诊断,临床表现和肺部体症X片显示肺炎的范围与照射野一致,放射性肺炎的治疗,停止放疗抗生素 口服 肌肉或静脉激素 持续用1月左右支气管扩张药，必要时吸氧,谢 谢,