体外诊断试剂及设备临床要求及常见问题ppt课件.pptx

,体外诊断试剂及临检设备临床,试验要求和常见问题解析,医疗器械临床试验,是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认或者验证的过程。（GCP）,概念,基本原则,依法原则伦理原则科学原则,IVD,体外诊断试剂注册管理办法,体外诊断试剂临床试验技术指导原则,临检设备,医疗器械注册管理办法 GCP,4,医疗器械临床评价技术指导原则,法规依据,体外诊断试剂临床试验,IVD,IVD临床评价,IVD临床评价,IVD临床试验,IVD免临床试验,申请人/备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。,在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。包括与已上市产品的比较研究试验。,其他临床评价方式。,IVD,总局5号第28条,总局2014年第16号,注册,变更,第二类、第三类体外诊断试剂（校准、质控除外）注册。主要原材料供应商变更；变更检测条件、阳性判断值或参考区间、增加临床适应症、新增样本类型等涉及临床试验的变更事项。,IVD,临床试验的情形,2014第44号公告,IVD,临床试验的情形（举例）,参比液组成：含定量的离子成分。用途：用于检测样本中血气项目。,校准品组成：含定量的离子成分。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。,IVD,临床试验基本要求,伦理要求,机构人员,统一方案。机构选择、试验设计、所选参比试剂、复核方法等一致。严格按照产品说明书操作。典型规格。,方案要求,管理结构：主要研究者、参加人员、质量控制、数据管理、问题及措施等培训、预试验要求；试验样品要求（生产要求、注册检验要求）资料管理：原始记录、申报资料（伦理、方案、报告）等,管理要求,符合伦理学准则，获得临床机构伦理委员会同意。样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险保护受试者权益、安全、健康、隐私。 参考144号文。三类3家；二类2家。机构资质：总局资质认可。能力匹配（专业、人员、仪器设备）。,IVD,临床试验设计,试验方法,参照系统选择,同步设盲,受试者入组、排除和剔除,临床试验样本量,新研制产同类产品品已上市,注册变更,进口产品,患者自测产品,数据统计分析方法参考IVD产品指导原则要求,IVD,临床试验设计-新研制产品,试验方法盲法比较研究比较研究：试验用IVD产品vs.诊断该疾病的“金标准”；病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断。证明产品临床性能参 照 系 统 选 择“金标准“指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。,IVD,临床试验设计举例,参 照 系 统 选 择肿瘤标志物指导原则：新标志物：完成至少100例随访药物滥用类指导原则：无同类试剂批准的品种，与参考方法（气相色谱-质谱法、 HPLC等）进行比较研究试验。,IVD,临床试验设计-新研制产品,同步盲法同步检测盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准病例组：“金标准”确定有某病，包括症状典型和非典型，病程早、中、晚期，病情轻、中、重型，不同性别、年龄等；对照组：“金标准”确定无该病患者和/或正常人，包括易混淆疾病病例。,IVD,临床试验设计-新研制产品,样本量基本原则：符合统计学要求，根据产品预期用途及相关疾病发病率等指标，选择科学合理的样本量估算方法；符合最低样本量要求（IVD临床指导原则）；罕见病及用于突发公共卫生事件的产品：酌情减少样本量，但需有充分的理由，并满足评价要求；符合总局制定发布的IVD产品指导原则要求。保证样本量充分，样本分布相对均衡,IVD,临床试验设计-新研制产品,样本量最低样本量要求（产品注册）：三类：1000其中核酸扩增方法检测病原体：500麻醉、精神、医用毒性药物检测：500流式试剂：500组化试剂（治疗用药相关、新的临床意义）：1000组化试剂（多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊 断、鉴别诊断、病情监测、预后相关）：500血型检测：3000二类：200新研制IVD产品：1000,IVD,临床试验设计-新研制产品,统计方法方案中明确统计方法及接受标准报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求,IVD,临床试验设计-已有同品种上市,试验方法对照试验对照试验：试验用IVD产品vs. 已上市产品；证明两者等效参 照 系 统 选 择对比试剂已上市同类产品；临床普遍认为质量较好的产品；具有可比性的产品：方法学、预期用途、性能指标、校准品溯源、推荐的阳性判断值/参考区间、样本类型等。,IVD,临床试验设计举例,参 照 系 统 选 择病原体IgM、TORCH 类指导原则：除同类产品对比试验外，还应对急性期患者样本进行考核试剂与参考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清转化盘验证。药物滥用类指导原则：除同类产品对比试验外，还需完成至少30例参考方法对比试验。流感病毒核酸检测：除同类产品对比试验外，还需完成不少于30例病毒培养阳性样本验证。,IVD,临床试验设计-已有同品种上市,同步盲法同步检测盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准注重临界值样本或医学决定水平样本的选择，量值覆盖检测范围适当纳入干扰样本,IVD,临床试验设计-已有同品种上市,受试者入排标准例：肿瘤标志物目标器官/组织恶性疾病病例其他器官/组织恶性疾病病例相关良性疾病病例可能产生阳性结果的其他受试者群体（如孕妇等）正常健康人群（例数限制）干扰样本,IVD,临床试验设计-已有同品种上市,样本量同与“金标准”比较研究试验,IVD,临床试验设计举例,样本量HIV临床指导原则：,样 本量,IVD,临床试验设计-已有同品种上市,统计方法方案中明确统计方法及接受标准报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求,IVD,临床试验设计,统计方法定性检测（与“金标准”对比）,评价指标：灵敏度、特异度、预测值（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验、配对x2检验,IVD,临床试验设计,统计方法定性检测（与同类产品对比）,评价指标：阳性/阴性符合率、总符合率（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验、配对x2检验,IVD,临床试验设计,统计方法定量检测线性回归（ 最小二乘法、Passing-Bablok 、Deming等）Bland-Altman分析简单相关性分析（Pearson、 Spearman 等）配对t检验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果应无显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计。实验数据离群点的剔除须有依据,IVD,临床试验设计-注册变更,试验方法对照试验对照试验：变更后产品vs. 变更前产品/ 已上市同类产品；证明两者等效样本量最低样本量要求：检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等：三类至少200例，二类至少100例。（至少两家机构）主要原材料供应商变更、阳性判断值或参考区间变化、增加临床适应症：根据具体情况，酌情增加总样本数。（至少两家机构）,IVD,临床试验设计-进口产品,临 床 试 验 关 注流行病学背景不同带来的差异人种和地域差异可能造成阳性判断值/参考区间的差异其他影响因素,IVD,临床试验设计-患者自测产品,临 床 试 验 关 注临床试验应包含：无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。参考相关产品指导原则,IVD,临床试验资料要求,伦理委员会审查意见（包括修订案批准）批准的方案版本号（及日期）有关知情同意的认定结论及知情同意书版本知情同意书（如有）,伦理方案,签名、签章主要研究者、试验机构统计学负责人及单位申请人版本号、日期各机构方案一致,报告,签名、签章符合指导原则要求分报告、总报告内容、格式符合要求,154号公告：机构公章：封面和骑缝,129号公告,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 方 案1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息）2.临床试验的背景资料3.试验目的4.试验设计5.评价方法6.统计方法7.对临床试验方案修正的规定8.临床试验涉及的伦理问题和说明9.数据处理与记录保存10.其他需要说明的内容,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 报 告（一）首篇1.封面标题；2.目录3.研究摘要4.试验研究人员5.缩略语,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 报 告（二）正文内容和报告格式1.基本内容引言研究目的试验管理试验设计试验总体设计及方案的描述试验设计及试验方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。临床试验结果及分析讨论和结论 2.有关临床试验中特别情况的说明,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 报 告3.附件临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。主要参考文献。主要研究者简历。申请人需要说明的其他情况等。,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 报 告其他附件举例：测序试验（作为对比试剂）的相关资料：测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点等。对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。*如为委托测序：应提交医疗机构的委托协议/合同,IVD,临床试验资料要求,临 床 试 验 报 告关键点：样本入选、排除、剔除标准样本量计算方法同步盲法试验操作严格执行说明书要求，从原始样本开始数据统计和假设检验方案有否修订结论和讨论：临床试验结果能否证明产品的临床性能满足临床需求，或与对比方法等效。不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或金标准验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。不要流于形式,IVD,常见问题分析,临床样本病例入组：适用人群样本唯一且可溯源应尽可能使用前瞻性样本，可使用部分回顾性样本，在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。原始样本,IVD,常见问题分析,样本量阳性样本、阴性样本应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能和预期用途。对于多项联检产品、多位点基因突变检测的产品，应能充分验证各项待测物、各突变位点检测的临床性能，以及联合检测意义。,IVD,常见问题分析,配套仪器试剂临床试验时如其配套仪器尚未上市,可以作为试验用配套仪器一同进行临床试验。但同步开展试验应注意试剂和仪器注册申报临床评价资料要求和临床试验具体要求的差异。,IVD,常见问题分析,数 据 统 计 分 析不同样本类型分别统计多项联检、多基因型联检，不同检测项目/基因型分别统计检测范围较宽时分段统计不同人群分层统计,IVD,常见问题分析,试剂批次临床试验中试验用体外诊断试剂与注册检测用体外诊断试剂可以为不同批次；整个临床试验过程中试验用体外诊断试剂可以为不同的批次。,IVD,常见问题分析,资质、签字、签章临床试验报告及其附件的签章应遵循合法有效的原则，签章应能体现各份资料的相关责任人，并能够确保整份资料的每一页的有效性。因此应注意资料装订、骑缝章及签字的有效性。统计学负责人及其单位资质要求。,IVD,常见问题分析,方 案 的 执 行 与 修 订报告内容应与方案的规定一致。临床试验过程中根据需要可能出现增加机构、病例数及方案调整等多种情况，需要进行方案修订。对于临床试验机构及方案内容涉及调整的，应再次提请伦理委员会进行方案修改并将变化内容再次向省级药监部门备案。,IVD,常见问题分析,测序技术的应用PCR类产品选择测序方法作为对比方法应慎重！测序数据应由临床试验机构负责，应提交详细的测序试验方法学和检测数据。如临床机构不能完成测序实验，可委托有资质和能力的第三方机构，提交有关的委托协议/合同。,IVD,常见问题分析,对 比 试 剂 选 择无已上市同类产品比对？待评价试剂较已有产品性能更优，如灵敏度更高？采用公认方法/实验室“金标准”方法作为对比方法？所选对比试剂在境外上市？已批准上市产品作为对照的意义：方法被确立、性能经过充分验证、临床已应用可以作为参照系。充分的证据，证明对照方法/试剂的科学严谨性（性能评价及确立、临床认可度、对所检标志物的临床用途成立）。这将是更加需要被充分验证的,IVD,常见问题分析,变更注册中的临床什么情况需要临床试验？除法规列举事项外其他情况是否需要临床试验？酌情增加临床例数如何掌握？临床试验与变更前比较还是另选对比试剂比较？,数据及病例的可溯源性原始记录：过程记录（样本、仪器、试剂的采集、储存、运输、使用等）数据记录（原始性）编盲问题执行方案的符合性方案的修改、备案管理数据表内容缺失（样本类型、诊断信息、人口学信息等）,需注意的问题（临床核查）,IVD,需注意的问题（申报资料）,IVD, 临床常见发补内容：发补内容,主要问题,临床机构样本类型对比试剂选择方案设计问题,报告、附件,病例选择,结果分析,机构资质与声称不符、缺少同源比对无可比性或不合理未严格按照说明书声称人群、样本类型及临床意义等设计实验；试验操作与说明书不一致数据表内容缺失、信息与方案、说明书不符、无第三方确认、签章缺失、相关试剂、仪器信息不全未合理分组、阳性样本缺少确认信息、无干扰病例、罕见位点病例数太少、不能覆盖检测范围、年龄、性别等多项结果未分别统计、统计分析方法不明确；检测范围较宽应分段统计；不同人群分层统计,已有指南品种,未按照指南要求开展临床试验,基因多态性检测产品重视临床意义的验证伴随诊断产品 重视用药相关性的证据,需注意的问题（特殊产品）,IVD,临床检验设备的临床评价,临检设备,临床评价目的,临检设备,产品是否满足使用要求或者适用范围,临床文献资料,临床试验,数据,临床经验数据,临床评价途径,临检设备,免临床目录,同品种比对,临床试验,临床评价,注册,第二类、第三类医疗器械注册。,变更,涉及临床评价的变更事项，如适用范围变化。,临床评价的情形,临检设备,临床评价基本要求,收集的临床性能和安全性数据、有利和不利的数据均应纳入分析。,全面客观,需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应。,深度广度,适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等。,确认内容,证明以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期收益相比，产品风险可接受。,目的结论,临检设备,临床评价要求,免临床目录目录的制定（法规依据条例）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。,临检设备,临床评价要求,免临床目录资料要求申报产品相关信息与目录所述内容的对比资料；申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明（包括：申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表和相应支持性资料）。结论证明申报产品与目录所述的产品具有等同性否则应按照本指导原则其他要求开展相应工作,临检设备,临床评价要求,临检设备,申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表注：对比项目可根据实际情况予以增加。,临床评价要求,临检设备,例：全自动化学发光免疫分析仪申报产品相关信息与目录所述内容对比表,临床评价要求,临检设备,例：全自动化学发光免疫分析仪申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表,临床评价要求,临检设备,证明差异性未对产品的安全有效性产生不利影响；是证明产品安全有效、对产品进行风险收益分析的重要证据应提供充分的数据,同品种比对通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价申报产品的临床数据同品种产品的临床数据,企业设计开发时应搜集的数据；法规依据（条例规定“通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，证明申报产品安全、有效”）目的是识别临床风险并进行合理控制应全面收集临床文献，临床研究数据、不良事件数据、纠正措施数据,临床评价要求,同品种比对通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价同品种医疗器械的定义和判定评价路径同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集同品种医疗器械临床数据分析评价临床评价报告,临检设备,临床评价要求,临检设备,同品种比对同品种医疗器械定义：与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。差异不对产品的安全有效性产生不利影响,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械判定：申报产品与同品种医疗器械的对比项目（有源医疗器械）包括但不限于,临检设备,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械判定：申报产品与同品种医疗器械对比表的格式,*不适用项说明理由,临检设备,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械 判定差异性验证：是否对产品的安全有效性产生不利影响；通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。,临检设备,临床评价要求,同品种比对评价路径,临检设备,医疗器械,与同品种医,疗器械是否存在差异性？,是否可通过申报产品的非临床研究资料、和或临床文献数据、和或临床经验数据、和或针对差异性在中国境内开展的临床试验资料证明差异性对产品的安全有效性未产生不利影响,对同品种医疗器械临床文献和/或临床经验数据进行收集、分析,不能通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价。注册申请人需按,照规定提交相应临床试验资料。,是,否,否,是,形成临床评价报告，完成临床评价,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集临床文献数据（要求查准、查全、可重复）检索和筛选要素：数据库、检索途径、检索词、检索词的逻辑关系、筛选流程和标准、筛选结果的输出检索和筛选方案、报告,临检设备,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集临床经验数据临床研究数据（伦理、方案、报告）不良事件数据（申请人、监管机构）临床风险相关的纠正措施等数据,临检设备,临床评价要求,同品种比对同品种医疗器械临床数据分析评价数据的质量评价数据集的建立数据的统计分析数据评价,临检设备,临床评价要求,同品种比对临床评价报告,临检设备,判定,对比表,路径,评价路径,分析评价,相同差异验证非临床和研究资料临床文献数据临床经验数据境内临床试验其他支持资料结论,结论和其他,结论其他需要说明的问题,同品种临床数据分析,各个数据集描述数据集评价及结论结论,临床评价要求,临床试验中国境内进行临床试验的医疗器械：其临床试验应在取得资质的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。,临检设备,临床评价要求,临床试验境内临床试验-GCP要求监管：食药监管理部门、卫计委主管部门试验样品：完成临床前研究和质量检验，生产符合质量管理体系要求机构：取得资质（目前：药理基地），具备条件，两家或以上研究者：具备能力受试者权益保障各方职责记录与报告试验管理（用品、文件、数据等）,临检设备,临床评价要求,临床试验,境内临床试验-资料要求协议伦理批件试验方案试验报告,临检设备,129号公告,临床评价要求,临床试验,境内临床试验-资料要求伦理委员会意见审查内容：方案知情同意书病例报告表自检报告和一年内的注册检验报告,临检设备,临床评价要求,临床试验,境内临床试验-资料要求方案一般信息、背景资料试验目的，设计安全性评价方法，有效性评价方法统计学考虑对临床试验方案修正的规定伦理问题及知情同意书文本,临检设备,临床评价要求,临床试验,境内临床试验-资料要求报告一般信息、摘要、简介试验目的，方法、内容试验用器械、对照器械统计分析方法、临床评价标准临床试验结果、讨论、结论伦理情况,临检设备,临床评价要求,临床试验境内临床试验-关注问题临床试验中的问题及处理措施：方案修订、请求偏离、恢复暂停的临床试验等应获得伦理批准。多中心临床试验：按照同一方案，在三家及以上（含三家）临床试验机构同期实施试验。签字、签章,临检设备,临床评价要求,临床试验进口医疗器械境外临床试验要求：符合中国法规、指导原则（技术要求）资料要求：境外上市时的临床试验资料包括：伦理委员会意见、方案、报告、是否存在人种差异的支持性资料,临检设备,