多发性骨髓瘤诊断及疗效监测课件.ppt

多发性骨髓瘤诊断与疗效监测,多发性骨髓瘤诊断与疗效监测,内容,的诊断及进展的疗效监测疗效评判进展,内容的诊断及进展,内容,的诊断及进展的疗效监测疗效评判进展,内容的诊断及进展,国外诊断标准,1,2,3,4,发展历程,诊断标准（1986）,诊断标准1（2003）,诊断标（2005）,诊断标准2（2014）,国外诊断标准1234发展历程诊断标准诊断标准1诊断标 诊断标,国内诊断标准,1,2,3,4,发展历程,张之南诊断标准（2007）,中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）,中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）,多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）,国内诊断标准1234发展历程张之南诊断标准中国多发性骨髓MM,国外诊断标准,1,2,3,4,发展历程,诊断标准（1986）,诊断标准1（2003）,诊断标（2005）,诊断标准2（2014）,国外诊断标准1234发展历程诊断标准诊断标准1诊断标 诊断标,美国西南肿瘤协会诊断标准（1986）, 组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%，伴有形态改变； 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清35，20，15，2，2，尿中K或轻链124小时。,1,主要诊断标准, 骨髓涂片形态浆细胞占10%30%； 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准； 影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松； 正常免疫球蛋白量降低： 6.0， 1.0, 0.5。,次要诊断标准,凡满足下列任一条件者可诊断为,主要标准+；主要标准+次要标准中之一；或主要标准+次要标准 中之一；次要标准 +次要标准 中之一。,. .1986;13(3):300-309.,国际上并未统一应用该标准对于几种浆细胞疾病诊断有模糊地带是否一经诊断就需治疗？,美国西南肿瘤协会诊断标准（1986） 组织活检证实为浆细胞,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003）, 血清和/或尿中发现单克隆免疫球蛋白； 骨髓涂片或组织活检发现克隆性浆细胞；不符合、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤诊断。,2,冒烟型骨髓瘤, 组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞10%； 血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）； 一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害：【C】血清钙2.75或高于正常上限； 【R】血肌酐2；【A】血红蛋白100或低于正常下限20以上； 【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折。,多发性骨髓瘤,当时诊断有标准、标准和其它一些组织制定的标准，应用不同诊断标准约有36%患者诊断不一，因此该标准规范了的诊断；该标准能更好地鉴别多种具有M蛋白的疾病如多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤等；该标准将有症状骨髓瘤及冒烟型骨髓瘤做了明确的区分。,优势,. J . 2003; 121: 749-757.,免疫学、分子生物学检查如何进行全面的器官功能损害评估,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2003） 血清和/或尿中发现单,欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005）, 组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞10%； 血清和/或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）； 一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害： 【C】血清钙2.75或高于正常上限； 【R】血肌酐2； 【A】血红蛋白100或低于正常下限20以上； 【B】溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折； 【O】其它：高粘血症、淀粉样变、反复感染（细菌感染2次/年）。,3,同时满足三项条件,优势,提出对新诊断患者更为全面的检查如瘤细胞的免疫学、细胞遗传学检查等；提出更为系统的骨髓瘤相关器官损害的评估；强调对血清M蛋白20的怀疑的年轻患者应进行骨髓穿刺术及全身骨骼照片检查。,. J . 2005; 132: 410-451.,出现器官损害才开始治疗？瘤细胞、M蛋白检测新方法2%不分泌型骨髓瘤的诊断未规定器官损害检测新方法,欧洲骨髓移植协作组诊断标准（2005） 组织活检证明为浆细,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）, 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%； 相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【1】骨髓中克隆性浆细胞60%；【2】游离轻链检测/100或0.01【3】检查发现多于1处局灶性病灶（直径5）。【4】血清钙2.75；【5】血肌酐2；【6】血红蛋白100；【7】X光照片、发现至少一处溶骨性破坏。,4,满足第一项和第二项中之一条件,同时满足以下二条件,【1】 M蛋白（或）30 或尿轻链50024h克隆性浆细胞10-60%； 【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变,S . . 2014; 15: 538548.,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014） 组织活检证实为骨或髓,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：,增加了三种相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞60%2.游离轻链检测/100或0.013检查发现多于1处局灶性病灶（直径5）对肾功能判断采用清除率等专业表达方式,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）的变化点：增加了三种相,N J 2007; 356:2582-2590,10 5,3 5-10,1,N J 2007; 356:2582-25,60% a,N J 2011; 365:474-475 2013; 27: 94753,655 21 (3.2%) 60% 7 95% 24,96 8 (8%) 60% 15,60% a N J 2011;,2013; 27: 94146. 2013; 27: 94753,100,100,586 90 (15.4%) 1002 : 79% 5 : 94%,96 7 (7.3%) 10018 : 100%,100 100 586,J .2010 20;28(9):1606-10.,1 a,149 22 (15%) 1 : 13,63 9 (14%) 1 : 15 . 5 2 1 : 69%,J .2010 20;28(9):1606-10.,2 60%90% 3 10080%,.,: () 60% ; : 100 0.01; : 1 . .,. : () 60% ;,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014）, 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%； 相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙2.75；【5】血肌酐2；【6】血红蛋白100；【7】X光照片、发现至少一处溶骨性破坏。,4,满足第一项和第二项中之一条件,同时满足以下二条件,S . . 2014; 15: 538548.,【1】骨髓中克隆性浆细胞60%；【2】游离轻链检测/100或0.01【3】检查发现多于1处局灶性病灶（直径5）。,国际骨髓瘤工作组诊断标准（2014） 组织活检证实为骨或髓,内容,的诊断及进展的疗效监测疗效评判进展,内容的诊断及进展,多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁,年代 疗效标准 ：M蛋白下降50% : M蛋白下降75%或小于25 :免疫固定电泳转阴 : 游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光 未提示异常浆细胞2011 2014,年代 治疗方案马法兰1983 1984 1996 1999 沙利度胺2004 硼替佐米 2005 来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体,20,多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁年代 疗效标准,70年代的疗效标准,70年代的疗效标准西南肿瘤工作组标准（SWOG）1972,98年首个统一的标准,1、首个统一的疗效标准，使的疗效具有可比性，对的开展具有非常重要的意义2、的定义较严谨，规定必须采用的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的、等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准,98年首个统一的标准1、首个统一的疗效标准，使的疗效具有可比,2006年疗效标准,增加, 满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有中区分开来，提出（包括了）的定义，这部分患者的预后更接近于3、和其他非患者一样采用相同的标准，使患者的评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白10,尿M蛋白20024小时, 100)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用方法；对于也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（、）,2006年疗效标准增加, 满足临床上评价新药治疗后获得更深层,疗效标准的改进,新药移植,2011年专家共识,1、新引入免疫学以及分子学，评估更深层次的缓解2、 指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用评估、的定义4、重新纳入，但仅应用于难治复发的患者5、的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估以及评估不分泌型患者外，那些即使应用不能准确测量疾病的患者也不需要进行检查,疗效标准的改进新药移植2011年专家共识1、新引入免疫学以,疗效标准的改进,新药移植,2014年专家共识,与2011年标准相比，变化不大对的定义增加一条：如基线M蛋白水平 50则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10就应该判断为该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%,疗效标准的改进新药移植2014年专家共识与2011年标准相,以疗效标准(2014)为基础,分子学（) 、免疫学（)、严格意义的完全缓解()、完全缓解()、非常好的部分缓解()、部分缓解（）、微小缓解（）、疾病稳定()、疾病进展()。,以疗效标准(2014)为基础 分子学（) 、免疫学（)、严格,:,：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%；在对仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者，除了满足的标准还要求的比率恢复正常（0.26-1.65）。：满足标准的基础上要求比率正常以及经免疫组化或2色到4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。,:：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨, :,免疫表型( ，)：满足标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学( ，)：在基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交()检测阴性(敏感度为10-5)。, :免疫表型( ，)：满足标准的基础上要求经多参数流式,：,蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低90且尿M蛋白90%。,： 蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；,：,(1)血清M蛋白减少50，24 h尿M蛋白减少90或降至200 24h；(2)如果血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与未非受累之间的差值缩小50以替代M蛋白标准；(3)如果血清和尿中M蛋白以及血清都不可测定，并基线骨髓浆细胞比例30时，则要求骨髓内浆细胞数目减少50以替代M蛋白标准；(4)除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小50。 如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。,：(1)血清M蛋白减少50，24 h尿M蛋白减少90,：血清M蛋白减少2549，24 h尿轻链减少5089。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小2549。溶骨性病变的数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。：不符合、及标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。,：血清M蛋白减少2549，24 h尿轻链减少50,：,至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：(1)血清M蛋白升高25%(升高绝对值需5 )；如果基线血清M蛋白50，M蛋白增加10 即可；(2)尿M蛋白升高25%(升高绝对值须200 24h)；(3)如果血清和尿M蛋白无法检出，血清受累与非受累之间的差值增加25%(增加绝对值须100 )；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。,： 至少符合以下一项（以下所有数据均与获得的最低数值,拟移植病人疗效监测,注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量,拟移植病人疗效监测4疗程诱导CTX动员注：诱导治疗期间，每疗,非移植病人疗效监测,诱导治疗,注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量,继续4疗程（共8疗程）,非移植病人疗效监测诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋,患者疗效监测时间及监测指标,患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白(血,内容,的诊断及进展的疗效监测疗效评判进展,内容的诊断及进展,追求以上的疗效：监测的启示,骨髓浆细胞5%血尿髓外浆细胞瘤消失追求以上的疗效：监测的启,判断疗效,目前尚无标准局灶性病变（ ）全部消失；（ ）数量减少50%；（ ）数量减少50%或无变化；（ ）数量增多。弥散性浸润病变（ ）弥散性浸润完全消失；（ ）减少到一定程度但与正常骨髓相比仍可以检测（ ）弥散性浸润稳定 （ ）弥散性浸润增加,1 , . .2013;121(10):1819-232 J, . .2012;97(11):1757-1760,判断疗效目前尚无标准1 , . .2013;121(10),用监测,用监测,用监测优缺点,用监测优缺点,判断疗效,目前尚无标准是指原先高的转阴；是指原先增高的值减少20以上，但未完全转阴；如增加50以上的局部病变或新出现的损害或新的髓外病变出现，认为是疾病复发或进展。B:但由于正常机体组织本身存在一定程度的代谢（即本底），理论上认为只要原先增高的回到正常组织的代谢水平（本底）即可认为达，而不是要求一定转阴。,E, . 2013 122: 1936 J, . . 2014 99(4):629-637,判断疗效目前尚无标准 E, . 2013 122: 1,用监测,29%传统定义的患者用可以发现,用监测29%传统定义的患者用可以发现,用监测优缺点,用监测优缺点,在患者中的意义有待证实,22%传统定义的患者可以发现异常游离轻链比值,在患者中的意义有待证实22%传统定义的患者可以发现异常游离轻,在低状态时不够敏感,5%传统定义的患者用免疫组化的方法可以发现骨髓有异常克隆,在低状态时不够敏感5%传统定义的患者用免疫组化的方法可以发现,用监测,31%传统定义的患者用可以发现,用监测31%传统定义的患者用可以发现,用监测优缺点,用监测优缺点,用第二代测序仪监测,58%传统定义的患者用可以发现,用第二代测序仪监测58%传统定义的患者用可以发现,用第一代流式细胞仪监测,39%传统定义的患者用可以发现,用第一代流式细胞仪监测39%传统定义的患者用可以发现,用第二代流式细胞仪监测,用第二代流式细胞仪监测,用第二代流式细胞仪监测,43%传统定义的患者用第二代流式可以发现,用第二代流式细胞仪监测43%传统定义的患者用第二代流式可以发,用新一代流式监测极其敏感51%传统定义的患者用可以发现,用新一代流式监测极其敏感,用监测优缺点,用监测优缺点,监测的时机及意义,监测的时机及意义,在随访过程中重现预示临床复发,在随访过程中重现预示临床复发,中山一院 新诊治模式流程,方案,自体移植,维 持 治 疗,3M,6M,9M,12M,18M,24M,1M,化疗后,初治,传统评价,流式细胞,中山一院资料未发表,中山一院 新诊治模式流程自体移植 维 持 治,三种新疗效评价标准的对比,中山一院资料未发表,三种新疗效评价标准的对比中山一院资料未发表,三种新疗效评价标准的对比,中山一院资料,三种新疗效评价标准的对比流式细胞学分子生物学适用范围 98.,结论,治疗和诊断水平的提高改善了患者的预后,对疗效判断的要求也提高，2011、2014版疗效标准引入了、，使疗效有了更深层次的标准。2011、2014版各项疗效标准规定了统一的检测方法，使得不同中心的疗效具有可比性。大量资料证实在评估疗效时优于， 但应用何种检测方法应视患者临床特点而定。,结论治疗和诊断水平的提高改善了患者的预后,对疗效判断的要求也,谢谢！,谢谢！,