消化性溃疡防治策略.docx

消化性溃疡病的现代药物治疗摘要： 消化性溃疡的治疗经历了三个主要的阶段，目前用于治疗该病的药物种类繁多，必须根据实际需要选择使用，各种药物的作用机理不同，综合使用，对症治疗非常必要，本文综述了消化性溃疡病的药物治疗方法及方案。关键词： 消化性溃疡 药物治疗 胃溃疡 十二指肠溃疡 消化性溃疡的治疗经历了几个关键阶段，推动了消化性溃疡的治疗进程。消化性溃疡(peptic ulcer)主要是指发生于胃和十二指肠的溃疡。近年来，随着对消化性溃疡这一常见、多发的疾病病因和发病机理的深入研究，治疗消化性溃疡的药物进展，提供了不少治疗消化性溃疡的新药。70年代H2受体拮抗剂的问世，明显降低了消化性溃疡合并症的发生率，是消化性溃疡病治疗学上的一个里程碑。80年代比组胺H2受体阻滞剂的抑酸作用更强大而持久的H+ - K+ATP酶(质子泵)抑制剂问世，极大的提高了溃疡的愈合率；幽门螺杆菌是溃疡的主要病因在世界范围内已经得到共识。在Schwartz的经典理论基础上，加入了“无幽门螺杆菌无溃疡复发”的新理念。而随之而来的针对幽门螺杆菌的治疗能够有效减少溃疡复发的机率，使溃疡病的治疗策略出现重大变化。不但提高了溃疡的治愈率和而且降低了其复发率，开创了消化性溃疡治疗的新纪元。 与此同时，胃粘膜攻击 - 防御因子平衡理论的提出，和近年来的研究也使病生理学家和临床医生对胃粘膜保护作用的减弱是溃疡形成的重要因素有了新的认识，即加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。与之相适应的增强胃粘膜保护作用而开发的胃粘膜保护剂也得到不断发展。大大地丰富了消化性溃疡病的现代药物治疗学。药物治疗旨在消除或减弱侵袭因素，恢复或增强防卫因素，以期达到缓解症状；治愈溃疡；防止复发和并发症的目的(当然药物安全性和效/价格比也是临床治疗任何疾病均需考虑的因素)。 临床上必须遵循消化性溃疡的治疗原则。下面对消化性溃疡病的药物治疗作一简介： 一、选用治疗消化性溃疡药物的原则 (一)抑酸药为主： 组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂可作为胃、十二指肠溃疡病的首选药。普遍认为PPI对球部溃疡的愈合和维持治疗优于H2RAs。 (二)根据溃疡的不同类型选择药物： 胃溃疡和十二指肠溃疡发病机制并不完全相同，胃溃疡的发病以粘膜屏障机制受损为主，应选用加强胃粘膜屏障的药物为主，同时辅以抑酸药。十二指肠溃疡患者多伴有病态的胃酸和胃蛋白酶分泌亢进，在治疗上则应以抑制胃酸分泌的药为主。 (三)根除幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori)(Hp)的治疗： Hp感染是目前世界上人类最广泛的慢性细菌性感染。在发展中国家Hp感染率约在50%90%之间，且 Hp感染率随年龄而上升。传染通过“口-口”及“粪-口”途径可能性最大，故Hp感染常有家庭聚居性，根除疗法是治疗消化性溃疡的一种最有效、最廉价和最简单的方法。 单一药物不能彻底根除Hp。含铋剂三联或含质子泵抑制剂的三联方案，甚至是四联方案，但耐药已是当前一个热门的研究问题。 (四)NSAIDs相关性溃疡因其能抑制粘膜合成前列腺素(PG)，削弱粘膜细胞保护作用，增强粘膜对损伤的敏感性。应尽可能停用NSAIDs或减量，或换用其他药物是治疗的关键。必需长期服用NSAIDs的病人，应并用加强胃粘膜屏障的药物(如：米索前列醇等)预防NSAIDS性溃疡的发生。H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂对此种溃疡的治疗有助于溃疡愈合。 (五) 药物治疗的疗程要正规，下列情况须长期制酸治疗： 1.无Hp感染的溃疡病(Peptic ulcer disease，PUD)；2.Hp根除治疗无效者；3.难治性溃疡；4.高胃泌素血症、胃泌素瘤、高胃酸分泌、高钙血症及胃排空迅速者；5.须长期服食Aspirin或其它NSAIDs的消化性溃疡患者，应用NSAID的患者之前根除幽门螺杆菌能有效预防NSAID相关性溃疡的发生。 虽然治疗消化性溃疡的药物很多，但主要是以下几类。二、消化性溃疡药物分类和应用 (一)降低对粘膜侵袭力的药物 1. H2受体拮抗剂：H2受体拮抗剂能阻止组胺与胃粘膜上的H2受体结合，使壁细胞胃酸分泌减少。国内常用的药物有3种，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)和法莫替丁(famotidine)。一日量分2次给与，也有夜间一次给与，获同样效果，即西咪替丁800mg，雷尼替丁300mg，法莫替丁40mg。对十二指肠溃疡的治疗需用甲氰咪胍48周，胃溃疡需812周。 2. 质子泵抑制剂：胃酸分泌的最后过程，是壁细胞膜内的H+- K+ -ATP酶(质子泵)被激活，使H+(HCL)分泌到胃腔里。因此质子泵抑制剂可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。目前我国上市，临床上应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑，雷贝拉唑已在我国上市。 现常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑(omeprazole)、耐信(nexium，为omeprazole的旋光异构体)、兰索拉唑(lansoprazole)、潘妥拉唑(pantoprazole)、 雷贝拉唑(ribeprazole)、常用剂量依次为20mg/日；20mg/日；30mg/日；40mg/日；10mg/日，可在13天内控制症状，DU在服药后二周愈合率可达70%，4周后达90%以上，68周后几乎全部愈合；GU的愈合作用不如DU，应适当延长服药时间。 3. 制酸剂：70年代以前治疗消化性溃疡主要靠这类药。已有近百年的应用历史，主要是一些无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。价格较便宜，常见碳酸氢钠(小苏打)、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等。这类药多制成复方制剂，如：胃舒平(含氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄浸膏)等。碳酸氢钠由于不良反应太多已趋于淘汰。现在仍在使用的为胶体铝镁合剂和复方碳酸钙等，其余的多已废弃不用。铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作用(见后)。 根据胃粘膜攻击 - 防御因子平衡理论，增强粘膜防御能力是非常关键的。 (二)增强粘膜防御力的药物 胃粘膜保护药： 已知胃粘膜保护作用的减弱是溃疡形成的重要因素，近年来的研究认为，加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。与此同时以增强胃粘膜保护作用而开发的胃粘膜保护剂也得到不断发展，如各种剂型的胶态铋、硫糖铝、铝碳酸镁、施维舒、麦滋林-S颗粒等和前列腺衍生物、康复新液等。 其中具有我国知识产权的的康复新液是运用现代科学技术从美洲大蠊提取有效药用成份精制而成的纯天然制剂，富含多种活性物质，具有通利血脉，养阴生肌等功效，既可外用，也可内服。近年陆续有报道其内服用于胃痛出血，胃、十二指肠溃疡。康复新口服液联合H2受体拮抗剂治疗治疗消化性溃疡与洛赛克疗效相当；2006年华西药学杂志刊文报道：康复新口服液联合三联疗法治疗消化性溃疡(PU)的疗效。方法选取110例消化性溃疡患者，随机分为3组：A组用雷尼替丁+阿莫西林+痢特灵；B组在A组基础上加用康复新；C组用洛赛克+阿莫西林+痢特灵；疗程均为2周，以疼痛作为判断症状改善的指标。疗程结束后，复查胃镜，观察溃疡愈合情况，观察HP清除情况和观察治愈后1年的患者溃疡复发情况。结果显示治疗后B、C组腹痛缓解、溃疡愈合均优于A组(P0.05)，HP清除3组间无显著性差异，均未出现明显不良反应。治愈后1年的患者，溃疡复发无显著性差异(P0.05)。因此结论示康复新口服液联合雷尼替丁三联疗法治疗PU与洛赛克三联疗法疗效相当。此乃值得得关注。 (1)胶体次枸橼酸铋(colloid bismuth subcitrate， CBS)：临床用量为120mg,4次/日，八周一疗程，对DU和GU的愈合率与H2受体拮抗剂相仿； (2)硫糖铝(sucralfate)：用量为1g，34次/日； (3)铝碳酸镁(TTaicid)：用量为1g，34次/日； (4)前列腺素(prostaglandine E)：现临床可应用的有2种，米索前列醇(misoprostol)和恩前列素(enprostil)，用量分别为200ug，4次/日和35ug，2次/日，疗程4周，疗效与西咪替丁相近； (5) 康复新液：用量为1020ml，34次/日。 (三)杀灭幽门螺杆菌 (1)含铋剂三联：CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+四环素500mg，2次/日，或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+阿莫西林500mg， 2次/日，或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日，疗程12周，H.pylori根除率85%以上； (2)含质子泵抑制剂三联：奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)，2次/日+甲硝唑400mg，2次/d+克拉霉素250mg，2次/日，或奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)， 2次/日+甲硝唑400mg， 2次/d+阿莫西林1000mg，2次/日，或奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日+阿莫西林1000mg，2次/日，疗程1周，H.pylori根除率90%以上； (3)在三联疗法根除失败时可用四联疗法：为含铋剂三联+质子泵抑制剂，疗程1周。 耐药性是全球问题，我国尤其严重。 (四)幽门螺杆菌的耐药性问题 随着对幽门螺杆菌认识的深入和治疗的开展及抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不断增加。幽门螺杆菌的耐药率在不同国家地区不尽相同。在世界范围对甲硝唑和克拉霉素的耐药率呈现上升趋势，对甲硝唑耐药率为20%80%(平均30%40%)，对克拉霉素耐药率为1%20%。治疗方案的不规范、病人依从性差、滥用抗生素等都是造成抗生素耐药的重要原因。我国上海地区自1995年至1999年幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率已从42%上升至70%，对克拉霉素的耐药率从0升至10%。北京地区幽门螺杆菌甲硝唑耐药率最高达到37%，克拉霉素的耐药率也达到13%，并已经出现阿莫西林的耐药菌株。 根除我国幽门螺杆菌学组的建议，以下措施能够减少耐药的发生，提高治疗效果： 严格掌握根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案； 联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药； 加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新； 对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对其耐药的抗生素； 不断开发治疗幽门螺杆菌的新药，包括中西医结合治疗； 由于幽门螺杆菌的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用2周； 对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其他药物，如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等； 努力研究开发幽门螺杆菌疫苗，让感染的免疫防治变成现实。对于治疗方案的选择，应该遵循原则，避免耐药的发生。 应激性溃疡出血的药物治疗摘要：严重应激伤害将导致应激性溃疡，主要表现是出血，好发于胃和十二指肠，临床诊断中除了对原发病的关注之外，应激性溃疡也应引起足够的重视，诊断主要靠胃肠内镜，治疗上一般采用内科治疗，包括胃管吸引、药物治疗等，如果有手术指征，应尽快手术。关键词： 应激性溃疡 出血 药物治疗 应激性溃疡 （stress ulcer，SU） 是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。应激性溃疡是严重外伤，全身性感染，大面积烧伤，休克、多器官功能衰竭等严重应激反应情况下发生的急性胃粘膜病变，是上消化道出血常见原因之一。胃粘膜屏障正常功能的维持依靠胃粘膜上皮细胞的正常代谢和不断更新。代谢需要氧和底物。在休克等应激情况下病人都有不等时间的低血压和胃微循环障碍，胃粘膜缺血、缺氧，影响线粒体功能，造成ATP合成减少，能量供应不足，细胞发生功能障碍，丧失生成和分泌粘液和HCO3-的能力，粘液屏障和粘膜屏障作用俱失，H+逆扩散至细胞内，细胞又缺少HCO3-中和进入细胞内的H+。结果细胞酸中毒，细胞内溶酶体裂解，释放溶酶，细胞自溶、破坏、死亡。同时由于能量不足，DNA合成受影响，细胞无法再生，坏死的细胞没有再生细胞来替换更新，形成溃疡。胃粘膜细胞的能量（糖原）储备很少而代谢率较高，比其他脏器（如肝、肌肉等）容易因缺血而影响代谢。 胃粘膜上皮细胞中以胃底的上皮细胞代谢率为最高，这可以解释何以应激性溃疡多发生在胃底。因此， 胃酸是产生溃疡的必要条件，如果没有胃酸就不会产生溃疡。临床上如何对应激性溃疡做出正确地判断呢？一、临床表现出血，可发生于任何年龄、性别，多于应激后数日发病，主要表现为无预兆的上消化道大出血，即呕血、黑便，发病多突然，常无前驱征兆且出血不易止住，可导致出血性休克，出血停止后常易复发。此外，可有上腹痛、腹胀、恶心、呕吐、反酸等消化系统症状，多较一般胃、十二指肠溃疡病为轻。诊断：重症监护室的病人或休克、大面积烧伤、严重外伤或感染、器官衰竭（如急性肾功能衰竭，成人呼吸窘迫综合征，肝功能衰竭）病人一旦发生上消化道出血，首先要考虑应激性溃疡所致的可能。应激性溃疡的病灶特点：1. 急性病变，在应激情况下产生；2. 多发性；3. 病变散布在胃体及胃底含壁细胞的泌酸部位。上胃肠内镜检查是排除其他出血病变，明确诊断常用和主要的手段。 应激性溃疡的治疗是多种手段的综合运用。二、治疗对于应激性溃疡发生大出血一般先用内科治疗，无效时才考虑外科治疗。内科治疗的方法有： （一）积极治疗治疗原发病，停用可能加重应激性溃疡的药物。（二）药物治疗1.胃肠道内用药 （1）胃管吸引 留置胃管持续吸引可防止胃扩张，并能清除胃内胃酸和积血，了解出血情况。 冰盐水或血管收缩剂洗胃 冰盐水灌洗（每次60ml）或血管收缩剂（去甲肾上腺素8mg放在100ml生理盐水溶液中）滴入，均可使粘膜血管收缩达到止血目的。 （2）迅速提高胃内pH，使之6，以促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血必要的条件。多用氢氧化铝凝胶通过胃管间断打入洗胃，中和胃酸。有条件的可每小时从胃管灌入抗酸药30ml，灌后夹管45分钟，然后吸出胃液，抽吸15分钟后测胃内容的pH，若pH5则第二个小时灌60ml，一直维持胃内容物的pH5。 2.胃肠道外用用药 （1）推荐的用药是PPI针剂（奥美拉唑，首剂80mg，以后40mg，q8h维持）；（2）H2阻滞剂针剂，如法莫替丁（40mg）、西咪替丁（800mg）静滴，每日2次；（3）条件许可，也可考虑使用生长抑素类药物；（4）对合并有凝血机制障碍的病人，可输注血小板悬液、凝血酶原复合物等，以及其他促进凝血的药物；（5）去甲肾上腺素8mg放在250ml生理盐水中滴入腹腔或作选择性动脉插管滴入，也可应用垂体后叶加压素于胃左动脉内，每分钟注射0.2u，持续24小时，出血停止后逐渐减量，此法已少用。 有手术指征的患者切记一定要进行手术治疗。3.手术治疗 少数应激性溃疡出血病人需手术治疗。手术的指征为：（1）开始就是大出血，快速输血而血压仍不能维持；（2）持续少量出血或间断出血，2448小时输血量达23L。对于手术方式有：胃大部切除术；全胃切除术；胃部分切除术加迷走神经切断术；胃血管断流术即将胃的血管除胃短动脉外全部（包括胃左、右动脉及胃网膜左、右动脉）切断结扎术；胃部分切除术后用Roux-en-Y法重建胃肠道术。但对于术后再出血的病人，应尽早再次手术，最好采用近全胃切除或全胃切除术即止血效果可靠的手术，因为这类病人不可能耐受第二次术后出血和第三次止血手术。 总之，胃酸是产生溃疡的必要条件，如果没有胃酸就不会产生溃疡。因此强的抑酸药物地使用是非常重要的。也不要忘记，应激状态的病人产生应激性溃疡的可能性极大，所以对于这类病人应有针对性的，及时地给予预防治疗，是非常重要的。如：补充血容量、纠正循环障碍、改善组织灌注、保证通气、给氧、积极治疗感染，避免对应激状态的病人应用NSAIDs等，因而预防SU是抢救重症病人的一个不可忽视的环节。幽门螺杆菌感染的诊断方法评估及诊断标准摘要：目前幽门螺杆菌感染的诊断方法多种多样，但特异性、敏感性以及操作性和卫生经济学价值存在很大差异，本文根据各种方法的原理、可行性等就如何正确选择和评估这些诊断标准进行了综述。 关键词： 幽门螺杆菌 诊断方法 检测方法幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是导致慢性胃炎及消化性溃疡的主要致病因素，并且与胃癌的发生密切相关，检测和治疗Hp感染对处理Hp相关性疾病具有重要的临床意义。自1982年Hp被成功地分离培养以来，国内外学者相继开发了多种用于Hp感染的诊断方法。依据取材有无创伤性，现将Hp的诊断方法分为两类：侵入性的检测方法：即依赖胃镜取材的检测方法。包括组织学检测、细菌培养、快速尿素酶试验、分子生物学技术等。非侵入性的检测方法：包括血清学检测、粪便抗原检测、13C/14C-尿素呼气试验等。而按照诊断方法的原理，则可分为微生物学方法、血清学方法、尿素酶依赖的技术、形态学方法和基因诊断。微生物学方法主要为细菌分离培养，该方法是诊断Hp感染的“金标准”；血清学方法主要包括ELISA检测、酶免疫试验、乳胶凝集试验、Western-blot检测等；尿素酶依赖的方法主要包括快速尿素酶试验、尿素呼气试验等；形态学方法主要包括组织病理染色、涂片染色等；基因检测可采取胃液或胃黏膜组织进行检测。通过多年的研究和临床验证，Hp感染的各种诊断方法已相当成熟，对Hp感染的诊断标准及各种诊断方法的的评价也得到了较一致的共识。 侵入性检测方法操作均较复杂，但结果可靠性佳。一、侵入性的检测方法1. 幽门螺杆菌的组织学检查通过胃镜钳取胃黏膜组织，石蜡包埋切片、染色进行组织学镜检检测Hp，对有经验的病理医师来说是诊断该菌感染的“金标准”。采用组织学方法检测Hp具有以下优势：在胃镜取材时明确胃内的大体病变，如溃疡、胃癌；在明确Hp感染的同时，确定胃内炎症的程度和类型；对接受Hp根除治疗后复查的病人，可明确胃十二指肠病变的转归。悉尼系统推荐在胃窦和胃体各取两块胃黏膜标本，而临床应用在胃窦取1块标本已能诊断98%的Hp感染。常用的HE染色可满意地显示胃黏膜的组织学形态，但用于诊断Hp感染则敏感性较差；特殊染色，如Warthin-Starry银染色阳性率较高，但操作复杂、染色技术要求较高、价格较贵；Giemsa染色简便、价廉，值得推广。免疫组化染色不作为临床常规的诊断技术。2. 幽门螺杆菌的细菌学检查诊断Hp感染最准确的方法是细菌培养，只要细菌培养成菌落后，可以依据菌落形态、涂片染色的细菌形态以及细菌的生化反应常规进行鉴定，并可以分子生物方法进行菌落鉴定，其特异性可达100%。因此，该方法常作为诊断幽门螺杆菌感染的“金标准”。然而分离培养技术要求具有一定的厌氧培养条件和技术，临床上用培养的方法检测Hp，不作为常规的诊断方法。该方法主要用于体外检测抗生素的敏感性以指导临床用药；此外，该方法还作为“金标准”评价新的诊断方法。事实上，Hp培养主要用于科研方面，如Hp的分型，构建动物模型，以及Hp的致病机制研究。3. 幽门螺杆菌的快速尿素酶试验（RUT）胃镜检查时取活检胃黏膜行RUT，检测胃黏膜表面黏液层中的Hp产生的尿素酶，是我国各级医院胃镜室较易开展的Hp感染诊断方法，具有简便、快速、准确和价廉等优点。目前，国内外有多种商品尿素酶试剂盒出售，也可自行配置液体尿素酶试剂。快速尿素酶试验的敏感性和特异性在90%95%。由于快速尿素酶试验可在胃镜检查时快速进行，操作简便易行，因此，特别适合于在基层单位开展。对于需接受胃镜检查的患者，此方法常作为首选的诊断Hp感染的检测方法。然而，其检测结果受检测试剂的pH值、取材部位、取材组织大小、取材组织中菌量、反应时间、环境温度等因素影响。如Hp量过少及长期胃低酸状态，Hp表达尿素酶减少可使该方法的检测呈假阴性。Hp在胃内的分布不均匀，一般情况下，在胃窦检测的阳性率最高。RUT的观察时间短，敏感性低，特异性高；观察时间长，敏感性高，特异性差。还应注意的是，在胃内有活动性出血时，因出血造成胃内pH值的变化，可影响RUT的敏感性和特异性。近期应用抗生素、铋剂或质子泵抑制剂可暂时减少细菌的数量，导致假阴性结果。胆汁反流性胃炎、萎缩性胃炎或胃癌因胃窦Hp菌量减少，Hp向胃角和胃体移位可呈假阴性。由于Hp分布不均或移位等原因，必要时可于胃角、胃体或胃底多点取材。 非侵入性检测方法主要包括血清学检测、13C/14C尿素呼气试验(UBT)、粪便抗原（HpSA）的检测以及分子生物学检测技术。二、非侵入性的检测方法1. 幽门螺杆菌的血清学检测Hp感染后需经过一定时间（约13个月）才能产生抗体，而Hp根除后其抗体并不立即消失，也需要经一定时间才逐渐消失。故Hp抗体检测是非现症感染检测方法，可反映一段时间内Hp的感染情况，不受近期用药的影响。虽不能完全反映Hp的现症感染情况，但由于Hp感染一般不能自行消失，如未经抗Hp治疗，Hp抗体阳性即提示有Hp现症感染。然而，由于Hp根除后，血清中抗体水平在半年内仍可维持阳性，故血清学检测结果通常不能区分病人为现症感染还是过去感染，因此，不能用于评价药物治疗后的效果，实际上该方法常用于人群中Hp感染情况的流行病学调查。临床上常用的血清学检测方法为酶联免疫吸附技术，所用抗原有纯化抗原、部分纯化抗原和粗制抗原，该方法的敏感性和特异性可接近95%。由于Hp的表型存在很大的异质性，制备细胞毒素的抗原要选择多株混合菌，特别应包括研究群体中的分离菌株。目前，市售的商品试剂盒有检测血清Hp全菌IgG抗体和毒素相关蛋白IgG抗体的试剂盒。然而，商品化试剂盒应用于新的人群时，不能简单的采用说明书或以前使用的界值，特别是对进口试剂盒更是如此。因为新人群中感染的Hp菌株不同，其表面抗原可能也有差异，且与空肠弯曲菌等与Hp抗原有交叉反应的细菌的接触情况也可能不同，需重新确定界值。应用免疫印迹技术将Hp的不同组分转移至固相支持物上，再加入待检血清，该方法不仅可诊断Hp感染，还可同时对感染的Hp进行分型。目前有一种由GeneLabs公司开发的Hp快速检测试剂盒，应用现症感染条带（CIM）进行检测。CIM是Hp的特异蛋白，它是从幽门螺杆菌cDNA库中筛选出的一个重组蛋白，该蛋白质在Hp大量复制时表达，该试剂盒可作为Hp活动性感染初筛试验，如果病人检测阳性，且未经Hp根除治疗，应高度怀疑Hp活动性感染，并可按规定对病人治疗。对已接受Hp根除治疗的患者，则该试剂盒不能被用作治疗后Hp是否根除的检测，该试剂盒经亚洲人群和西方人群的研究表明，其敏感度和特异性超过90%。 UBT实验是一种值得推广的检测方法。2. 13C/14C尿素呼气试验(UBT)尿素呼气试验(UBT)也属尿素酶依赖性试验，分13C-UBT和14C-UBT。受试者口服同位素（13C或14C）标记的尿素后，如果胃中存在Hp，就可将同位素标记的尿素分解为同位素标记的CO2。收集受试者服药前后呼出的气体，检测呼气中同位素标记的CO2，即可诊断Hp感染。由于口服的同位素标记尿素到达胃内呈均匀分布，只要在尿素接触的部位存在Hp，就可被灵敏的检测到。13C为一种稳定的同位素，不具有放射性，在自然界以特定的比例天然存在，对人体及环境均无任何危害。此外，尿素在人体内分布广泛，服用后不会有明显的副作用，因此13C-UBT适用于所有年龄和类型的受试者，包括孕妇和儿童，并且可在短期内多次重复，无任何副作用。但13C-UBT必须以高精度的气体同位素比值质谱仪分析呼气中13C标记CO2的含量，价格昂贵；一台质谱仪每天可测定得标本量较大，因此在每个城市设置一两个检测中心较每家医院拥有一台仪器更为简便、经济。14C-UBT则采用液闪计数仪检测受试者呼气中14C标记的CO2的放射性活度，较13C-UBT价格便宜。本试验所用14C-尿素剂量很小，可适用于大多数的成人，但孕妇及儿童不适用此项检测。尿素呼气试验要求受试者在空腹状态下检查，整个过程中要保持安静，剧烈运动后血中酸碱度的变化可能影响同位素标记的CO2的呼出，因此，运动后不宜进行该项检查。UBT检测Hp具有较高的敏感性和特异性，文献报道其敏感性为95%，特异性为95%100%。与尿素酶试验、细菌培养和组织学检测方法不同，13C/14C-UBT是对全胃Hp感染情况的判断，而上述侵入性的检测则仅是对胃镜活检部位感染情况的检测。由于产生的HCO3-需在肠道吸收，胃动力较强者UBT的峰值提前，胃动力减弱者UBT的峰值延迟，如果存在幽门梗阻及胃轻瘫，则可能出现UBT假阴性。目前认为，UBT是诊断Hp感染的最佳方法，该方法操作简便、快速、准确、无创，检测阳性可确认现症感染。然而，由于UBT只能检测胃内有无Hp感染，不能明确上消化道病变的性质，故不能代替胃镜检查，而多用于Hp根除治疗的复查。由于胃内需有一定密度的细菌定植UBT才可显示阳性，因此，对接受Hp根除治疗的病人，应于停药4周后进行此项检查；近期服用质子泵抑制剂、铋剂及抗生素将导致假阴性结果。3. 粪便抗原（HpSA）的检测由于Hp定居于胃上皮细胞表面，随着胃黏膜上皮细胞的快速更新脱落，Hp也随之脱落，并通过胃肠道从粪便排出，从而可以通过粪便来检测Hp。该方法操作简便，省时，不需要昂贵的仪器，文献报道其敏感度为90.0%98.2%，特异度为75.0%100%。目前应用于临床的HpSA检测方法主要有以下两种：（1）酶联免疫分析双抗体夹心法，该方法需要酶标仪进行检测，完成试验约需要2个小时，需由专业技术人员来进行检测。（2）基于横向流动色谱技术的HpSA免疫检测卡，该方法操作更简便快捷，更人性化，5分钟即可快速免疫分析检测人粪便中的Hp抗原，由于该方法操作简单，甚至可以由患者自行进行检测。粪便抗原检测不需要患者口服任何试剂，只需留取粪便标本即可检测受检者是否存在Hp感染，因此本方法适用于所有年龄和类型的受检查者，无任何毒副作用。由于本法检测的是Hp抗原，因此可以反映现症感染情况，并可用于治疗后复查，判断疗效，还可以用于大规模流行病学调查。受检查者如果在检查前服用过抗生素、铋剂或质子泵抑制剂等影响Hp检测的药物，可能会产生假阴性结果，为避免这种情况的发生，应在患者停药至少4周后进行检查。由于HpSA检测的是粪便中Hp抗原，当患者进行Hp根除治疗后，即便患者的Hp已经被根除，但在治疗结束4周时约有6%的患者粪便中仍然有可能被检测出Hp抗原，从而导致假阳性的结果，如果在采用本法进行疗效判断时，让患者在治疗结束后68周进行检测，则可以明显降低试验的假阳性率。4. 幽门螺杆菌的分子生物学检测技术Hp的全基因序列已经明了，设计合成与相应基因互补的核酸片断为引物或探针，进行体外基因扩增（聚合酶链反应，PCR）或杂交，直接检测细菌的DNA，用于临床诊断可获得极高的敏感性和特异性，用于基础研究也可检测细菌的蛋白表达、致病机制及分子流行病学研究。可用于PCR检测的临床标本有胃黏膜活检组织、脱蜡后的组织切片、胃液、牙菌斑、粪便等。尽管PCR对模板的要求不高，但很多快速提取法提取的DNA样品因杂质过多，对DNA聚合酶可能有抑制作用，使得结果的重复性较差。PCR检测Hp的敏感性和特异性虽然很高，但并非100%。应选择文献已经报道并经试验证实其特异性的引物；此外，假阴性多由于模板量过少或反应中存在Taq酶抑制剂，常见于检测粪便、牙菌斑及组织切片标本时；假阳性则主要由于污染，特别是产物污染所造成的。基于PCR的技术，如随机扩增的多态性DNA分析、PCR产物的酶切分析及单链构型多态性分析被用于的分型鉴定，并区分不同来源的Hp。这些方法敏感、快速、具有稳定的可重复性，主要用于治疗后菌株复发和再感染的鉴别，特别在Hp感染的分子流行病学研究中具有重要价值。原位杂交除用于Hp感染的诊断，更多的应用于基础研究中，如细菌与为黏膜关系的研究、治疗前后胃内细菌形态变异体的鉴定。Hp的生物芯片检测技术主要包括DNA芯片检测技术和蛋白芯片检测技术。DNA芯片可以针对Hp的全基因组或某些特定基因进行设计，发挥高通量分析的优势，可以对Hp的标识基因、毒力基因等进行快速、大规模筛查，从而为菌种鉴定、基因分型、快速诊断等提供高效快捷的技术手段，能够对相关菌株特征在基因水平上有更全面的了解。蛋白芯片则可以同步检测多重Hp抗原或抗体成分的目的。分子生物学方法特别是Hp的生物芯片检测，具有较高的灵敏性，但操作复杂，价格较贵，易污染，不提倡作为常规的诊断方法。 目前对于Hp感染还没有非常全面和特异性极强的诊断标准。三、Hp感染的诊断标准由于所有的Hp检测方法都有一定的局限性，且不同医院的仪器设备条件差异较大，使得制定客观的Hp临床标准有一定的困难。2003年安徽桐城全国Hp科研协作单位的共识意见建议，临床诊断标准为表中任一项现症感染诊断方法阳性即可诊断为Hp阳性，一般在检查胃镜时常用组织学检查或RUT，不查胃镜时采用UBT；科研诊断标准为细菌培养阳性或其他任意两项阳性。快速尿素酶试验和尿素呼气试验两者均为尿素酶依赖性试验，意义相近，仅作为一项检测方法的指标应用。血清学检查单独可用于大样本的流行病学调查。表1 常用Hp检测方法的敏感性及特异性检测项目敏感性(%)特异性(%)现症感染的诊断方法Hp培养7092100组织学检查（Warthin-Starry银染或改良Giemsa染色）93999599尿素呼气试验(UBT)90998999快速尿素酶试验(RUT)75987098粪便抗原检测(HpSA)89968794曾经感染的诊断方法血清Hp抗体88998699四、Hp根除疗效判断在我国特别是基层医院，Hp感染的诊断中普遍存在的问题是对Hp根除判定标准的掌握，由于掌握不当而产生假阴性结果，而将Hp根除失败误判为成功。2003年安徽桐城会议有关Hp根除疗效判断的共识意见建议，用于明确是否Hp根除的复查应在根除治疗结束至少4周后进行，首选非侵入性的尿素呼气试验或粪便抗原检查。如临床疾病有必要复查内镜者，也可行内镜下的快速尿素酶试验。内镜下活检最好同时取胃窦、胃体各一块黏膜，以避免治疗后Hp向上移位而出现的假阴性。临床判断可仅用尿素呼气试验、粪便抗原检查或快速尿素酶试验中任一项；科研判断应再加另一基于活检标本的检查，两种方法均阴性可定为Hp根除。综上所述，目前临床上虽然有多种Hp感染的检测方法，然而，由于Hp感染在世界范围的人群中广泛存在，只有当患者准备接受幽门螺杆菌根除治疗时，才应当进行幽门螺杆菌感染的检测，而对接受Hp根除治疗的患者，应于治疗后进行检测，以确认Hp是否被根除。对于需要接受内镜检查的患者，RUT是最好的选择。当高度怀疑患者存在Hp感染时，RUT试验阳性即可确认Hp感染；而如果RUT试验阴性，应当进一步通过组织学检查来确认；当患者反复治疗失败时，可以通过细菌培养来进行药物敏感试验。某些药物会影响Hp感染的检测，导致假阴性的结果，如抗生素、抑酸剂（尤其是质子泵抑制剂）、铋剂等，因此应当在Hp根除治疗结束至少4周后、或者停用质子泵抑制剂至少2周后方可进行Hp检测，以确认患者是否存在Hp感染或者Hp是否被根除。幽门螺杆菌致病机制的研究进展摘要：幽门螺杆菌的感染率非常高，并且与绝大多数上胃肠道疾病密切相关，其致病机制包括释放各种致病因子，基因多态性等，同时也使得疾病的临床表现各不相同，本文就其致病机制的研究进展进行了综述。关键词： 幽门螺杆菌 发病机制 胃肠疾病 致病因子幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp) 是一种专寄生于胃黏膜的革兰阴性微需氧菌。1983年Marshal和Warren首次从慢性胃炎患者中分离出Hp以来，一直是医学领域研究的热点。世界上至少有50 %人口感染了Hp，目前已经确认Hp与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：慢性胃炎；消化性溃疡病；胃癌；胃黏膜相关性淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤。1994年国际癌症研究中心将其归为I 类致癌因子。但在不同人群中Hp感染率不同，而感染Hp后表现的疾病类型也不相同。Hp的致病机理非常复杂，目前认为Hp感染后的疾病转归一方面与Hp 毒力因子有关，另一方面与感染后引起的炎症及宿主的免疫反应有关，此外还取决于环境因素。 Hp的致病因子有很多种，致病机制也不同。（一）Hp的致病因子及致病作用Hp是G-杆菌，呈“S”型或“L”型，长1.5-5.0m，宽0.3-1.0m，电镜下可见菌体表面光滑，一端有2-6条带鞘鞭毛，鞭毛顶端膨大呈球形，Hp依靠鞭毛运动。因其粘附特性而定植于胃黏膜小凹及其临近表面上皮而繁衍。Hp致病因子很多，按其致病机理及其特点，通常将Hp 致病因子大致分成四大类：与Hp定植有关的致病因子；以损伤胃黏膜为主的致病因子；与炎症和免疫损伤有关的致病因子；其它致病因子。定植因子是Hp 感染的首要条件。Hp 本身的动力装置、黏附特性、有毒性作用的酶以及多种毒素既有利于其定植，也有助于Hp在高酸环境下存活。Hp产生的尿素酶在Hp的致病机理中起十分重要的作用。Hp能水解尿素释放出氨（NH3），直接对胃黏膜造成损伤，而Hp本身在其产生的“氨云”包绕之中则免受胃酸、胃蛋白酶的侵袭，使其在很低的pH环境中得以生存。 Hp的基因多态性是造成不同临床结局的原因。Hp的基因型是造成Hp感染后不同临床结局的主要原因，它包括vacA 基因(空泡细胞毒素基因) 和cagA基因(细胞毒性相关基因) 及相应基因表达的蛋白质。几乎所有Hp菌株均有vacA 基因，但只有50 %60 %的菌株对细胞出现空泡毒素，并依此将Hp分为tox+ 和tox-菌株， Hp tox+ 表达VacA 蛋白。vacA基因包括两个显著多变的区域，即S区信号序列和m区中间序列，所有Hp菌株的S 区分为s1a、s1b、s1c、s2; m 区分为m1a、m1b、m2 三型。由不同信号序列和不同中间序列而构成的不同Hp vacA 基因型,不但其与Hp 的毒力水平有关,而且有地区差异,其中以s1a/m1 型空泡毒性最强，s1/m2 次之，而s2/m2则无细胞毒性。vacA 基因多态性在世界各地和我国不同地区都有所不同，我国是以s1a/m2 为主。了解不同国家、地区、民族的Hp vacA 基因型毒力差异及其与相关疾病的关系，对于临床上实施不同的针对性治疗措施具有一定意义。Hp的vacA基因编码产生分子量为87kD的空泡细胞毒素（vaculating cytotoxin A，VacA）。VacA 作为Hp 的主要毒力因子之一，在酸性环境pH作用下，可与靶细胞膜上的特异性受体蛋白酪氨酸磷酸酶结合作用于靶细胞的Na+-K+ ATP 酶，使离子蛋白功能紊乱,破坏细胞的正常功能，并进入靶细胞内诱发细胞溶酶体及内质网损伤，造成细胞空泡变性；而且还直接损伤胃黏膜，抑制上皮细胞损伤修复，干扰细胞信号转导，引起细胞凋亡。同时VacA还影响H+-K+-ATP 酶，进而影响壁细胞的泌酸功能。另外，VacA 在膜上形成的孔道可作为尿素分子的一种被动转运子,促进尿素透过胃黏膜上皮进入腔内，为Hp 的生存和定植创造了条件。VacA可使宿主上皮细胞空泡形成、皱缩，最终死亡，与临床疾病的严重程度有密切关系。cagA 基