康可治疗心衰研究进展培训课件.ppt

康可治疗心衰研究进展,康可治疗心衰研究进展, 高血压 + 心肌缺血、心绞痛 + 心肌梗死 一级预防 二级预防 + 心律失常 + 心力衰竭 -/+,受体阻滞剂 临床用于心血管疾病,2,康可治疗心衰研究进展, 高血压,累积死亡率 (%),0,18,30,42,60,Months,10080604020,6,12,24,36,48,54,PNE 900 pg/ml,PNE 600900 pg/ml,PNE 600 pg/ml,Two yearp0.0001,Overallp0.0001,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素水平与死亡的关系,交感神经活性是心衰疾病进展的主要原因,3,康可治疗心衰研究进展,累积死亡率 (%)018304260Months100612,-受体阻滞剂治疗心衰临床研究进展,临床和实验室均有充分证据支持-阻滞剂在心衰中使用1975: Start of the Swedish Group (Waagstein, Hjalmarson; Swedberg) with small studies in patients with CHF1993: MDC trial with metoprolol1994: CIBIS I with bisoprolol1996: US-Carvedilol-Program1999: CIBIS II with bisoprolol1999: MERIT-HF with metoprolol2001: BEST with bucindolol2001: COPERNICUS with carvedilol2002: Results of COMET (carvedilol vs. metoprolol) expected,4,康可治疗心衰研究进展,-受体阻滞剂治疗心衰临床研究进展临床和实验室均有充分证据支,Lechat Ph et al. Circulation 1994; 90: 17651773,C I B I S (I)心功能不全比索洛尔研究Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study,安慰剂对照随机试验9个欧洲国家研究目的:比索洛尔降低心衰死亡率研究 比索洛尔用于治疗心力衰竭的耐受性研究时间: 03/1989 - 02/1993,5,康可治疗心衰研究进展,Lechat Ph et al. Circulation 1,CIBIS I: 主要入选标准,CIBIS Investigators and Committees. Lechat Ph et al. Circulation 1994;90: 17651773,641 例病人患有各种病因引起的稳定慢性心力衰竭NYHA 心功能 III or IV级非卧床病人, 年龄 18-75岁未注册进行心脏移植至少接受一种利尿剂和一种血管扩张剂治疗(推荐使用ACE抑制剂)LVEF 40%,6,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 主要入选标准CIBIS Investi,CIBIS I: 存活率,CIBIS Investigators and Committees. Lechat Ph et al. Circulation 1994;90: 17651773, 比索洛尔降低全因死亡率20% (N.S.),7,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 存活率 CIBIS Investigat,CIBIS I: 无心梗病史的慢性心衰患者的存活率,CIBIS Investigators and Committees. Lechat Ph et al. Circulation 1994;90: 17651773,8,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 无心梗病史的慢性心衰患者的存活率CIBIS,CIBIS I: 有扩张型心肌病慢性心衰患者的存活率,Lechat Ph et al. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 7585,9,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 有扩张型心肌病慢性心衰患者的存活率Lech,CIBIS I: 心室率 80 bpm的慢性心衰患者的存活率,Lechat Ph et al. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 7585,p 0.05,*,*,10,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 心室率 80 bpm的慢性心衰患者的存,CIBIS I: NYHA 心功能改善至少1级,Lechat Ph et al. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 7585,安慰剂48 (15%)比索洛尔68 (21%),*p = 0.04,*,11,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: NYHA 心功能改善至少1级Lechat,CIBIS I: 心衰失代偿发作需要住院者,CIBIS Investigators and Committees,Lechat Ph et al. Circulation 1994; 90: 17651773,PlaceboBisoprolol 病人数 9061 发作类型 急性肺水肿 4029 CHF 失代偿11178无肺水肿 心源性休克 3 0,p 0.01,12,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 心衰失代偿发作需要住院者CIBIS Inv,CIBIS I: 耐受性,CIBIS Investigators and Committees. Lechat Ph et al.Circulation 1994; 90: 17651773,Bisoprolol,Placebo,终止研究 停药,75/320(23%),82/321(26%),从随机入组到撤药的平均时间,255 days,257 days,13,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 耐受性CIBIS Investigator,CIBIS I: 主要研究结果,Lechat Ph at the CIBIS investigators meeting at the Journes Europennesde la Socit Franaise de Cardiologie, Paris, 1994,比索洛尔降低全因死亡率 . 所有患者 (n = 641) 20%p = 0.22. 无心梗患者 47% p = 0.01. 有扩张型心肌病患者 53% p = 0.01. 心室率 80 次/分的患者 42%p 0.05 比索洛尔改善心功能（ NYHA心功能改善至少1级）. Bisoprolol 21% p = 0.04. placebo 15% 比索洛尔降低住院率 32% p 0.01,14,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I: 主要研究结果Lechat Ph at th,CIBIS II心功能不全比索洛尔研究Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study,双盲, 安慰剂对照, 随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647 例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂 + ACE 抑制剂)研究时间: 11/1995 - 03/1998提前终止时间: March 05, 1998 (based on 2nd interim analysis, according to Petos rule) 平均随访时间: 1.3 0.5 years,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,15,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II心功能不全比索洛尔研究Cardiac,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究研究目的,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,一级研究终点全因死亡率次级研究终点心血管死亡率住院率心血管死亡率和住院率的联合终点永久撤药率,16,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究研究目的CI,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究主要入选标准,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能 III or IV级ACE抑制剂和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18 80 岁LVEF 35%,17,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究主要入选,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究 研究设计,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,7.50,10.00,5.00,3.75,2.50,1.25,W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7,W8,W9,W10,W11,W12,W13,W14,W15,W16,Week,比索洛尔剂量 (mg),无导入期根据患者耐受性调整剂量,18,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究 研究设,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究入选病人特征 (I),PlaceboBisoprolol(n=1320) (n=1327)统计资料平均年龄61 (2280)61 (2680) 性别 (M/F)1062 (80%)1070 (81%)258 (20%)257 (19%)NYHA 分级III1096 (83%)1106 (83%)IV 224 (17%) 221 (17%)心衰 缺血性心脏病654 (50%)662 (50%)原发性扩张型心肌病157 (12%)160 (12%)其他*509 (40%)505 (38%)平均LVEF (SD) 27.6 (5.5%)27.5 (6.0%)*未施行冠状血管造影术或无心梗史,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,19,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究入选病人特征,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究入选病人特征 (II),CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,Placebo,Bisoprolol,(n=1320),(n=1327),伴随治疗,利尿剂,1310,(99%),1305,(98%),ACE 抑制剂,1274,(96%),1273,(96%),双氢吡啶类钙拮抗剂,23,(2%),23,(2%),硝酸盐,762,(58%),773,(58%),地高辛,670,(51%),697,(53%),胺碘酮,206,(16%),185,(14%),抗凝剂,413,(31%),399,(30%),抗血小板制剂,558,(42%),537,(40%),20,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究入选病人特征,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究存活率,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,康可降低全因死亡率34%,1.0,0.8,0.6,0,0,200,400,600,800,Time after inclusion (days),Survival,Bisoprolol: 156 deaths (n = 1327),Placebo: 228 deaths (n = 1320)log rank test, p 0.0001,21,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究存活率CIB,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究次级研究终点,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,安慰剂 比索洛尔 危险比率 p(log rank(n = 1320)(n = 1327)(95% Cl)test)所有原因住院率513 (39%)440 (33%)0.80 (0.710.91)0.0006所有心血管死亡161 (12%)119 (9%)0.71 (0.560.90)0.0049联合终点463 (35%)388 (29%)0.79 (0.690.90)0.0004永久撤药率192 (15%)194 (15%)1.00 (0.821.22)0.98,22,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究次级研究终点,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究基线死亡率结果,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,心肌缺血,75/662,原发性扩张型心肌病,13/160,不明原因,68/505,NYHA III,116/1106,NYHA IV,40/221,121/654,Bisoprolol,n/total,Placebo,n/total,15/157,92/509,173/1096,55/224,Total,0.4,相对危险度:,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,各种病因及各种程度心衰死亡率结果无显著差异,23,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究基线死亡,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究主要研究结果,CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913,比索洛尔治疗组显著降低全因死亡率 (各种病因 34% (p0.0001)猝死 44% (p0.0011)所有原因住院率 20% (p0.0006)因心衰加重的住院率 36% (p0.0001),24,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究主要研究,C I B I S II: 剂量调整,25,康可治疗心衰研究进展,C I B I S II: 剂量调整25康可治疗心衰研究进,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究研究结论,CIBIS II 成功地显示：-高选择性1 受体阻滞剂比索洛尔在标准治疗的基础上 显著降低慢性心力衰竭患者 全因死亡率 所有原因住院率CIBIS II 是第一个将全因死亡率作为一级研究终点的单项大规模研究.比索洛尔的耐受性良好，与安慰剂相似 两组的永久撤药率均为15%,26,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究研究结论,高危慢性心衰患者是否能从康可的治疗中获益呢？CIBIS II高危亚组分析,Erdmann et al, Eur-J-Heart-Fail. 2001 Aug; 3: 469-479,27,康可治疗心衰研究进展,高危慢性心衰患者是否能从康可的治疗中获益呢？CIBIS,CIBIS II: 高危亚组研究(Erdmann et al.),高危亚组患者包括: -传统观念认为-阻滞剂禁用的患者 -传统观念认为应小心使用-阻滞剂的患者2-型糖尿病患者年龄较大患者NYHA IV 级患者 肾功能不全患者或正在服用 洋地黄、胺碘酮、醛固酮拮抗剂的患者,28,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 高危亚组研究(Erdmann et a,CIBIS II: 2型糖尿病患者,Framingham 研究发现: 男性糖尿病患者心衰发病率增加4倍 女性糖尿病患者心衰发病率增加8倍糖尿病患者一旦出现心力衰竭则预后极差SOLVD 和RESOLVD研究均证明糖尿病是死亡的独立危险因素CIBIS II 高危亚组研究: 糖尿病人占总入选人数的 12%(n=155例 ） 研究结果充分显示了康可治疗充血性心衰合并2型糖尿病患者的应用前景.Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,29,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 2型糖尿病患者Framingham 研,CIBIS II: 年老患者,慢性心衰的发生随着年龄的增加而增加 75 岁： CHF的发病率10-16% 75岁的CHF患者 (vs 年轻患者): - 更高的死亡率 + 发病率- 更长的住院治疗时间（10-50倍于年轻患者）CIBIS II 高危亚组研究入选71岁患者21%（n=275）-已有进一步证据表明单纯根据患者的年龄而不应用阻滞剂治疗心衰是不合适的.-与年龄 71岁的患者相比，年龄 71岁的患者同样从比索洛尔的治疗中获益 .“Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,30,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 年老患者慢性心衰的发生随着年龄的增加而增,康可治疗心衰研究进展培训课件,CIBIS II: NYHA IV 患者,CIBIS II 研究中 NYHA IV 患者占17% (n=224) NYHA III and IV的患者用比索洛尔治疗,其降低死亡率结果相似 .Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,32,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: NYHA IV 患者CIBIS II,CIBIS II: 伴随治疗的病人,洋地黄: 降低死亡率结果中性 但对有症状的CHF 治疗仍是一个非常重要的药物“用或不用洋地黄比索洛尔降低死亡率的结果相似其他二级终点，住院率及联合终点具有相似的结果”Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,33,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 伴随治疗的病人洋地黄: 降低死亡率结果中,CIBIS II: 伴随治疗,胺碘酮: 室性心律失常经常发生于心衰患者，而且是导致猝死的高危 因素 “服用或不服用胺碘酮，比索洛尔降低一级终点及次级终点的结果相似”Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,34,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 伴随治疗胺碘酮: 室性心律失常经常,CIBIS II: 伴随治疗,醛固酮拮抗剂: 醛固酮与心衰的发病率和死亡率增加有关 RALES研究: 在利尿剂+ACE抑制剂治疗的基础上加低剂量 sprionolactone可显著改善存活率. 再加用 阻滞剂可降低死亡率 60%“同时服用醛固酮拮抗剂不影响比索洛尔降低死亡率及因心衰加重的住院率的结果”Erdmann et al., European Journal of Heart Failure 3 (2001), 469-479,35,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 伴随治疗醛固酮拮抗剂: 醛固酮与心衰,CIBIS II: 高危亚组研究 (I) (Erdmann et al.),高危人群 PlaceboBisoprolol n= 1320n=13272-型糖尿病 155 (12%) 157 (12%)肌酐清除率=60ml/min 305 (68%) 893 (67%)伴随治疗醛固酮拮抗剂 137 (10%) 139 (10%)地高辛 670 (51%) 695 (53%)胺碘酮 206 (16%) 185 (14%)=71 275 (21%) 264 (20%) NYHA分级NYHA III 1096 (83%) 1106 (83%)NYHA IV 224 (17%) 221 (17%),36,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 高危亚组研究 (I) (Erdmann,CIBIS II: 高危亚组研究比索洛尔降低死亡率结果,Erdmann et al, Eur-J-Heart-Fail. 2001 Aug; 3: 469-479,死亡率（ %）,37,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 高危亚组研究比索洛尔降低死亡率结果E,CIBIS II: 后处理分析比索洛尔降低所有原因住院率结果,Erdmann et al, Eur-J-Heart-Fail. 2001 Aug; 3: 469-479,所有原因住院率（% ）,38,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 后处理分析比索洛尔降低所有原因住院率,CIBIS II: 后处理分析比索洛尔降低因心衰加重的住院率结果,Erdmann et al, Eur-J-Heart-Fail. 2001 Aug; 3: 469-479,因心衰加重的住院率（ %）,39,康可治疗心衰研究进展,CIBIS II: 后处理分析比索洛尔降低因心衰加重的住,无论患者的年龄、是否存在糖尿病、肾功能损害、是否 同时应用地高辛、胺碘酮、或是醛固酮拮抗剂，都应该 给患者服用阻滞剂。那些严重的心力衰竭患者也应该接受阻滞剂治疗CIBIS II 高危亚组研究结果证实：高危心衰患者同样从 比索洛尔的治疗中获益,高危心衰患者同样从比索洛尔的治疗中获益,Erdmann et al, Eur-J-Heart-Fail. 2001 Aug; 3: 469-479,40,康可治疗心衰研究进展,无论患者的年龄、是否存在糖尿病、肾功能损害、是否高危心衰患者,CIBIS I and CIBIS II荟萃分析基线特征,Leizorovicz et al, Am Heart j 2002; 143:301-307,CIBIS(n=641),CIBIS II(n=2647),Total(n=3288),41,康可治疗心衰研究进展,CIBIS I and CIBIS II荟萃分析基线特征,CIBIS: 荟萃分析 有效性结果,总死亡率结果:显著降低死亡风险 29.3% (p=0.00003)其他终点结果:心血管死亡: 28%猝 死 : 37%住 院 率: 25%住院和/或死亡的联合终点: 18%,42,康可治疗心衰研究进展,CIBIS: 荟萃分析 有效性结果 总死亡率结果:42,CIBIS 和CIBIS II荟萃分析比索洛尔降低总死亡率结果,Leizorovicz et al, Am Heart j 2002; 143:301-307,RR (95% CI),0.5,Relative risk (RR)(log scale),0.7,0.9,0.8,0.6,1.0,CIBIS,Total,Cochran Q het., p=0.42,0.79 (0.57 ; 1.10),CIBIS II,0.68 (0.56 ; 0.82),0.71 (0.60 ; 0.83),43,康可治疗心衰研究进展,CIBIS 和CIBIS II荟萃分析比索洛尔降低总死,心血管死亡,0.72 (0.59 ; 0.87),CIBIS 和 CIBIS II荟萃分析比索洛尔对次级终点的疗效,Leizorovicz et al, Am Heart j 2002; 143:301-307,RR (95% CI),Relative risk (RR)(log scale),0.7,0.5,1.0,猝死,住院率和死亡,0.63 (0.46 ; 0.86),住院率,0.85 (0.77 ; 0.93),0.82 (0.75 ; 0.89),44,康可治疗心衰研究进展,心血管死亡0.72 (0.59 ; 0.87)CIBIS 和,CIBIS 和 CIBIS II是比索洛尔的两个序贯化临床试验 CIBIS 显示比索洛尔具有减少死亡率的倾向（未达到统 计学意义） 而CIBIS II的结果却显示高度显著性差异 CIBIS 和CIBIS II荟萃分析结果证实:在各种不同条件下,比索洛尔可改善慢性心衰患者的生存情况,CIBIS I and CIBIS II荟萃分析,45,康可治疗心衰研究进展,CIBIS 和 CIBIS II是比索洛尔的两个序贯化临床,