呼吸系统对药物的毒性反应课件.ppt

呼吸系统对药物的毒性反应,呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药物的毒性反应肺损伤机制任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的作用下活化为具有高度活性的代谢产物，后者损伤肺脏；经肺脏外吸收的药物在肝脏内被肝微粒体酶代谢活化为活性代谢产物，后者经血循环到肺脏引起肺损伤；药物在肺脏内的反复氧化-还原消耗了大量的细胞辅助因子如NADPH，同时产生大量的活性氧族，造成肺脏的氧化负荷损伤。2,书籍能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进,呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药,肺损伤机制,任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的作用下活化为具有高度活性的代谢产物，后者损伤肺脏；经肺脏外吸收的药物在肝脏内被肝微粒体酶代谢活化为活性代谢产物，后者经血循环到肺脏引起肺损伤；药物在肺脏内的反复氧化-还原消耗了大量的细胞辅助因子如NADPH，同时产生大量的活性氧族，造成肺脏的氧化负荷损伤。,2,肺损伤机制任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的作用下活,第九章 药物对心血管系统的毒性作用,3,第九章 药物对心血管系统的毒性作用3,心血管系统的组成,一、概述,4,心血管系统的组成一、概述4,新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：1、精神神经系统2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统,5,新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：5,心肌细胞的结构,特点：与骨骼肌相比，有更多的线粒体。,心肌易受影响的两个机制：1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动：,6,心肌细胞的结构特点：心肌易受影响的两个机制：6,心肌毒性作用心肌炎心包炎心肌病对核酸合成的影响心跳骤停心瓣膜损害心肌缺血与心肌梗死心绞痛,血管毒性作用动脉粥样硬化血管病变高血压症低血压症,心律失常心律失常尖端扭转性室性心动过速,二、毒性作用,7,心肌毒性作用血管毒性作用心律失常二、毒性作用7,药物对心血管系统的毒性作用取决于药物的种类、作用时间与作用强度,8,药物对心血管系统的毒性作用取决于药物的种类、作用时间与作用强,心血管毒物致心脏损伤示意图,心血管毒物 电生理变化 生化改变（心律不齐） （钙稳态） 可逆性 转录因子 凋亡/坏死 肥大基因上调 心肌肥大 组织低灌流,代偿机制激活去甲肾上腺素 血管紧张素II负向调节 细胞因子（ANP BNP） （TNF-a）心肌重建 凋亡/坏死 心力衰竭,9,心血管毒物致心脏损伤示意图,心血管毒物对血管的毒性作用,抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓抗凝血酶原III或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞静脉淤血：静脉栓塞,10,心血管毒物对血管的毒性作用抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应,心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各种原引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。,11,心肌炎11,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）与抗癫痫药（苯妥英钠）等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。,12,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、,心包炎药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。青霉素过敏。甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化,13,心包炎13,心肌病啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病机制：1、抑制氧吸收 2、干扰三羧酸循环 3、钙在线粒体内的蓄积,钴为人体必需的微量元素之一，构成维生素B12的成分。,14,心肌病钴为人体必需的微量元素之一，构成维生素B12的成分。1,对核酸合成的干扰抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。临床表现：心衰。长期用药心肌细胞变性、萎缩、间质水肿、纤维化柔红霉素：对心脏有直接毒性氧自由基形成，DNA单链断裂,15,对核酸合成的干扰15,心跳骤停原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性：青霉素的过敏性休克等。其他：高血压和低血压等,16,心跳骤停16,心瓣膜损害1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。,17,心瓣膜损害17,心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。 其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。,18,心绞痛、心肌缺血与心肌梗死18,导致心绞痛的药物：1.硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。 用量过大：加剧心绞痛。 长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。,19,导致心绞痛的药物：19,2.钙拮抗剂,作用机制：Ca2+内流阻滞剂； 降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然停药可使钙进入细胞内增加、交感神经兴奋增强，引起冠状动脉与全身血管痉挛。,导致心绞痛的药物：,20,2.钙拮抗剂作用机制：Ca2+内流阻滞剂；导致心绞痛的药物,3.血管扩张药药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。,导致心绞痛的药物：,21,3.血管扩张药导致心绞痛的药物：21,4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成影响血小板的聚集与抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日大剂量：抑制血管壁中PG合成酶减少前列环素(PGI2）促进血栓形成凝血作用。 4g/日,导致心绞痛的药物：,22,4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）导致心绞痛的药物：22,5.抗高血压药药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：,反射性引起交感神经兴奋性增强,降低冠状动脉灌注压,心肌缺氧,诱发或加重心绞痛,导致心绞痛的药物：,23,5.抗高血压药反射性引起交感神经兴奋性增强降低冠状动脉灌注压,6.拟交感胺药 冠状动脉含有大量的a肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛例：可卡因 苯丙胺 多巴胺,导致心绞痛的药物：,24,6.拟交感胺药导致心绞痛的药物：24,7.抗交感胺药代表药：普萘洛尔；作用：b受体阻滞药；,导致心绞痛的药物：,25,7.抗交感胺药突然停药心率加快心肌耗氧量增加供氧相对不足心绞,8. 洋地黄类,增强心肌收缩力,兴奋副交感神经,冠状动脉收缩,诱发心绞痛,导致心绞痛的药物：,26,8. 洋地黄类增强心肌收缩力兴奋副交感神经冠状动脉收缩诱发,9. 雌激素,雌激素,冠状动脉平滑肌张力增强,增加凝血因子的活性，促进血液凝固,诱发心绞痛,（口服避孕药）,导致心绞痛的药物：,27,9. 雌激素雌激素冠状动脉平滑肌张力增强增加凝血因子的活性,吲哚美辛: 非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。 可引起心绞痛和心肌梗死。,脑垂体后叶素：,长春新碱：,二甲麦角新碱：,吩噻嗪：,10. 其他,导致心绞痛的药物：,28,吲哚美辛: 非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药脑垂体后叶素：,新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：1、精神神经系统2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统,29,新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：29,心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。 其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。,30,心绞痛、心肌缺血与心肌梗死30,心律失常心律失常（cardiac arrhythmias）：心脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。,31,心律失常31,心肌细胞：工作细胞和自律细胞心脏特殊传导系统,肺静脉,主动脉,左心房,左心室,蒲肯野氏,房室结,窦房结,右心房,右心室,32,心肌细胞：工作细胞和自律细胞肺静脉主动脉左心房左心室蒲肯野氏,心律失常分类（1）窦房结心律失常：窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。（2）异位心律： 房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、 心房颤动； 室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动； 传导阻滞。,33,心律失常分类33,关于药物致心律失常,凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药与抗精神病药均可致心律失常。药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝死。药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。,34,关于药物致心律失常凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋,（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。,1. 抗心律失常药致心律失常,诱发心律失常的药物,35,（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。1.,表9-1 抗心律失常药分类,36,类别药理学作用代表药A抑制快速动作电位爆发和降低传导速度（,CAST研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial 是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。随访期从1987年6月开始，计划到1992或1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。,37,CAST研究37,CAST-I： 对氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：试验是在终止对氟卡尼或恩卡尼的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。,患者: 1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或 恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰剂）实施期间:1987年6月-1989年4月（CAST1） -1991年8月（CAST2）,38,CAST-I： 对氟卡胺或恩卡胺的研究；患者: 1727名患,随机接受氟卡胺、英卡胺与安慰剂治疗的 1455例病人试验期发生的重要事件变量氟卡胺或恩卡胺（n=730）安慰剂(n=725)平均治疗时间（天） 293 300心律失常或心脏骤停性死亡33(4.5%)9(1.2%)其它心脏性死亡 146非心脏性或未分类死亡或心脏停搏97总死亡或心脏停搏56（7.7%）22(3.0%) ,39,随机接受氟卡胺、英卡胺与安慰剂治疗的39,CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo (n=725),Encainide or flecainide (n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,40,CAST: Cardiac Arrhythmia Suppr,（2）抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。,41,（2）抗心律失常药致心律失常的危险性41,（3）药物与其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常： QT间期延长： 室性心律失常：,42,（3）药物与其所致心律失常的类型42,（4）原因 一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。 还与下列因素有关：药物选择不当； 剂量过大； 个体差异；变态反应；联合用药不当；电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。,43,（4）原因43,2、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约80-90可出现心律失常，表现多样性。 中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。 中毒致死的原因多为心室纤颤。,44,2、洋地黄类致心律失常44, 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。 促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退与药物相互作用的不良影响等。 立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。,45, 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因,3、抗胆碱酯酶药 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。 可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。 多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。,46,3、抗胆碱酯酶药46,4、抗精神病药 吩噻嗪类、苯二氮zhuo类与三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。 QT和PR间期延长。 表现为多种类型的心律失常，特别是QT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。 应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,47,4、抗精神病药47,尖端扭转性室性心动过速（TdP）Torsades de PointesTdP是一种不稳定型室速，易于进展至室颤而猝死。,ECG,48,尖端扭转性室性心动过速（TdP）Torsades de Po,常见的可致TdP的药物（1）抗心律失常药:（2）血管扩张药:（3）抗精神病药:（4）其他:如泼尼松、甲硝唑等,49,常见的可致TdP的药物49,动脉粥样硬化动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。,50,动脉粥样硬化50,血管病变1.麦角碱：2.口服避孕药：3.心得静和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：,51,血管病变51,高血压症1.拟交感胺药肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。2.类固醇如皮质激素、避孕药和生胃酮等,52,高血压症52,3.降血压药甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。4.-受体阻滞剂,53,3.降血压药53,低血压症, 治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血压。,54,低血压症 治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物,1、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者； 亚硝酸异戊酯： 硝普纳： 其他：硝苯地平、异三梨酯,55,1、血管扩张药55,2、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴： 可乐定：体位性低血压3、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力,56,2、中枢神经和周围神经抑制药56,尖端扭转室性心动过速（Torsades de Points， TdP）不稳定型室速易于进展至室颤而发生猝死。确切机制尚不清楚。伴有心动过速、传导阻滞、持续性心速、低钾、低镁与心衰时，发生率增加。常见的导致TdP的药物： 抗心律失常药物 血管扩张剂 抗精神病药 其他,57,尖端扭转室性心动过速（Torsades de Points，,心脏毒性的毒作用机制,影响离子稳态；冠状动脉血流改变；缺血-再灌注损伤；心肌肥大；氧化应激；细胞凋亡与坏死；线粒体损伤。,58,心脏毒性的毒作用机制影响离子稳态；58,血管毒性机制,膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制、抗氧化损伤机制紊乱以与稳态丧失，从而产生血管毒性；血管特异性毒物的生物活性；血管细胞中活性毒物蓄积,59,血管毒性机制膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；,心血管毒性的检测与评价,心血管毒理学的研究方法：宏观、微观心血管毒理学的实验方法：体内、体外形态学和功能学的检测与评价,60,心血管毒性的检测与评价心血管毒理学的研究方法：宏观、微观60,谢谢大家！,61,谢谢大家！61,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,