急性早幼粒细胞白血病及分化综合征培训课件.ppt
第一部分 初诊患者入院检查、诊断,APL诊疗指南,1,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,第一部分 初诊患者入院检查、诊断APL诊疗指南1急性早幼粒,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL,1病史采集及重要体征,2,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,12345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否,实验室检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,细胞遗传学t(15;17),分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5bRAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变,2实验室检查,3,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,实验室骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),典型M3形态学改变柴束状Auer小体,4,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,典型M3形态学改变柴束状Auer小体4急性早幼粒细胞白血病及,具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL (非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Statb5RAR等分子改变 )。本治疗指南只适用于典型APL患者。,3.诊 断,5,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查,占成人AML 10-15%85%患者白细胞明显减少凝血异常(出血常见，占74%-92%，凶险原因)T(15,17)染色体异位PML-RAR融合基因（典型）对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素：WBC10*109/L多数患者可以治愈,典型APL具有与众不同的特点,6,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,占成人AML 10-15%典型APL具有与众不同的特点6急性,APL危度分级,7,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL危度分级低危中危高危WBC（109/L）1010,APL诊疗指南,第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗,8,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL诊疗指南第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗8急性早,APL,能耐受以蒽环类为基础化疗者*,不能耐受以蒽环类为基础化疗者,低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L),高危组(诱导前外周血WBC10109/L),ATRAATO 治疗a,* 化疗起始时间： 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行,诊断,诱导治疗,骨髓评价,初始诱导失败患者的治疗,完全缓解,巩固治疗,ATRAATO巩固治疗6个疗程,临床研究 Allo-HSCT,诱导治疗见APL-2,诱导治疗见APL-3,APL-1,巩固治疗,具有典型的APL细胞形态学表现：细胞遗传学检查t（15；17）阳性分子生物学检查PML-RAR阳性,a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解,APL的治疗,9,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL能耐受以蒽环类为基础化疗者*不能耐受以蒽环类为基础化疗,* 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）,低/中危组(诱导前外周血WBC10 109/L),ATRA+ IDA/DNR+ ATO a,ATRA + IDA/DNR a,初始诱导失败,骨髓评价*,完全缓解,巩固治疗 ,维持治疗见APL-4,临床研究 Allo-HSCT,初始诱导失败,骨髓评价*,完全缓解,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2疗程,维持治疗见APL-4,ATO再诱导Allo-HSCT,APL-2,a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,APL的治疗,诱导治疗,能耐受以蒽环类为基础化疗者,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2疗程,10,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,* 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 低,巩固治疗,高危组（诱导前外周血白细胞10109/L或FLT3-ITD阳性）,ATRA + ATO + IDA或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR (Ara-C) a,完全缓解,骨髓评价*,初始诱导失败患者的治疗,ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ Ara-C 150mg/ m2/d 7d 共2疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1疗程,无砷剂者含砷剂者,ATO再诱导 Allo-HSCT,临床研究 Allo-HSCT,巩固后治疗见APL-4,APL-3,能耐受以蒽环类为基础化疗者,APL的治疗,诱导治疗,a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解IDA 8-12mg/ m2/d iv 第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv 第2, 4, 6或第 8 天Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,* 骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）,11,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,巩固治疗高危组（诱导前外周血白细胞10109/L或FL,为什么要按危险度分层治疗,初始高白的APL患者，累积复发率高APL93研究中位随访10年发现-初始WBC5109/ L的患者：10年CIR达37.9% OS 63.1%,Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696,12,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,为什么要按危险度分层治疗初始高白的APL患者，累积复发率高A,巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较,LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量,LPA 99_Blood_2008,13,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较LPA96和LP,LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较,LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .017及 0.03）,LPA 99_Blood_2008,14,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中,LPA 99中高危患者5年复发率仍高！,LPA 99_Blood_2008,不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。,如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？,15,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,LPA 99中高危患者5年复发率仍高！LPA 99_Bloo,分层巩固的持续优化-从LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危险分层的基础上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%,LPA 2005_Blood_2010,16,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,分层巩固的持续优化-从LPA 96、LPA 99到LPA2,LPA 2005研究结果,高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异,LPA 2005_Blood_2010,17,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,LPA 2005研究结果高危组LPA2005的CIR显著降低,APL-4,APL的维持治疗,高危组,中/低危组,ATRA 20mg/m2/d14d，间歇14天(第1月)ATO 0.16mg/kg/d14d，间歇14天后同等剂 量14d(第2-3月) 共完成5个循环周期,ATRA 20mg/m2/d14d，间歇14天(第1月)ATOb 0.16mg/kg/d14d，间歇14天后同等剂量14d(第2-3月)MTX 15 mg/m2/w 4w或者6-MP c 50 mg/m2/d 2-4W(第3月) 共完成5个循环周期,a 采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。d 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因,检测骨髓细胞融合基因 a,融合基因阴性,4周内复查核实,维持治疗,融合基因阳性,阴性阳性,维持治疗期间骨髓监测 d,CR后维持治疗,按复发处理,首次复发APL患者的治疗见APL-6,融合基因持续阴性者,融合基因阳性者，4周内复查核实,维持治疗后患者随访见APL-5,维持治疗,阴性阳性,18,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL-4APL的维持治疗高危组中/低危组ATRA 20m,维持治疗后患者随访,骨髓细胞融合基因监测 a,药物毒性反应随访 b,融合基因持续阴性,融合基因阳性,4周内复查核实,阴性阳性,按复发处理,首次复发APL患者的治疗见APL-6,继续观察,继续观察,a 完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月；b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等,维持治疗后患者的随访,APL-5,维持治疗后患者随访,19,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,维持治疗后患者随访骨髓细胞融合基因监测 a药物毒性反应随访,强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯,APL-6,首次复发APL患者的治疗,首次复发APL患者的治疗,确认APL首次复发,20,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯一般,APL-7,支持治疗,临床凝血功能障碍和明显出血对高白细胞的APL患者 APL分化综合征 a 亚砷酸不良反应的监测 b诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中枢神经系统白血病 (CNSL)的预防,输注血小板维持30-50109/L，输注冷沉淀、纤维蛋白原和冰冻血浆维持FG150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常,一般不推荐白细胞分离术,应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血症解除,中/低危组患者高危组患者 或复发患者,3次预防性鞘内治疗,6次预防性鞘内治疗,警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐治疗期间：维持K离子浓度4mEq/dL；维持Mg浓度1.8mg/dl重新评估患者绝对QTc间期500 ms,APL支持治疗,支持治疗,21,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL-7支持治疗 临床凝血功能障碍和明显出血输注血小板维持,注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危患者和老年患者。,蒽环类化疗毒性,APL-8,22,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,蒽环类化疗毒性APL-822急性早幼粒细胞白血病及分化综,维 甲 酸 综 合 征 Retinoids Acid Syndrome,23,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,维 甲 酸 综 合 征 Retinoids Ac,全反式维甲酸(Retinoids Acid, RA),为人工合成的维生素A的一种衍生物由环已烯环、侧链和极基团3部分组成侧链9-14双链保持生物活性对白血病细胞具有诱导分化作用的RA全反式维甲酸()13顺式维酸(13-)9顺式维甲酸(9-),24,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,全反式维甲酸(Retinoids Acid, RA)为人工合,维甲酸片,25,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,维甲酸片25急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/2/202,AML-M3,遗传学特征大多数有t(15;17)染色体易位PML-RAR融合基因及其蛋白诱导缓解治疗化学疗法：柔红霉素诱导分化：RA、砷剂ATRA单药 CR82.3%-95%,26,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,AML-M3遗传学特征26急性早幼粒细胞白血病及分化综合征1,APL发病机制,15,17,15,17,细胞周期,凋亡,-融合基因产物,15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子,27,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,APL发病机制15171517细胞周期凋亡-1,RA作用机制,15,17,15,17,细胞周期,凋亡,-融合基因产物,15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子,28,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,RA作用机制15171517细胞周期凋亡-15,如果“诱而不凋”那么,29,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,如果“诱而不凋”那么29急性早幼粒细胞白血病及分化综,RA作用机制,15,17,15,17,细胞周期,凋亡,-融合基因产物,15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子,30,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,RA作用机制15171517细胞周期凋亡-15,维甲酸综合征,多见于白细胞数大于20109/者。但也可见于白细胞不增高者通常在服药12周患者突然发热呼吸迫促,肺部有散在湿罗音(呼吸窘迫综合征), 或有胸腔积液或心包积液可有心、肝、肾功能不全尸体解剖可见广泛的早幼粒细胞浸润,31,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,维甲酸综合征多见于白细胞数大于20109/者。但也可见于,RA治疗AML-M3,1986 王振义开始用1991 法国学者Frankel发现RAS1995 中国报道RAS发生率国内仅有见少数病例报道国外报道, RAS发生率多为15%25%，95%置信区间（9 52%）发生时间2天26天,中位天数为7天,32,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,RA治疗AML-M31986 王振义开始用32急性早幼粒细,14例RAS症状分布,发热12例(85%)呼吸困难12例(85%)低氧血症10例(71%)肺部浸润8例(57%)体重增加7例(50%)胸腔积液5例(36%),四肢水肿4例(29%)低血压3例(21%)心包积液2例(14%)肾功衰竭1例(7%),所有患者至少有3种原因不明的上述症状,33,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,14例RAS症状分布发热12例(85%)四肢水肿4例(29%,早 期 死 亡,DICRAS,34,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,早 期 死 亡DIC34急性早幼粒细胞白血病及分化综合征1,与,极易发生出血、,其可能的机制包括化疗时早幼粒细胞的颗粒中释放出促凝物质颗粒中的纤维蛋白酶原激活物激活纤溶酶原,使其产生纤溶酶而引起原发性纤溶溶酶体中释放的弹性酶样蛋白消耗凝血因子,35,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,与极易发生出血、,其可能的机制包括3,RA与高白综合征,RA大多数合并高白，但不等于高白RA可能还有细胞因子等致病因素ATRA导致分化的APL细胞释放细胞因子白介素IL-1、IL-2、IL-6、TNF等引起发热、体重增加,体位性低血压虽无成熟WBC功能,但有移行黏附性的改变移行并黏附于肺脏、肾脏等组织,36,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,RA与高白综合征RA大多数合并高白，但不等于高白36急性早幼,无效治疗,白细胞去除术减少和停用ATRA原因可能是：致病的APL细胞已浸润肺脏和其它组织, 血中白细胞并不致病减少和停用ATRA不能使白细胞迅速降低。,37,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,无效治疗白细胞去除术37急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10,预防为主-易发生RAS的高危情况,初诊时高白细胞大于5.0109/L应用ATRA后白细胞增多过快、过多ATRA治疗后5天, 白细胞大于5.0109/L 10天, 白细胞大于10.0109/L15天, 白细胞大于15.0109/L出现过可疑表现者, 以后尽可能避免再用,38,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,预防为主-易发生RAS的高危情况初诊时高白细胞大于5.,RAS的治疗,化疗和/或早期应用大剂量糖皮质激素糖皮质激素（一旦诊断，就要使用）甲基尼松龙120mg/d240mg/d地塞米松10mg/d20mg/d高危患者或已经诊断RA改用或方案化疗,39,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,RAS的治疗化疗和/或早期应用大剂量糖皮质激素39急性早幼粒,病例分析,40,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,病例分析40急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/2/202,41,急性早幼粒细胞白血病及分化综合征,12/14/2022,41急性早幼粒细胞白血病及分化综合征10/2/2022,
