嗜铬细胞瘤的临床诊治进展ppt课件.ppt
嗜铬细胞瘤Pheochromocytoma and Paraganglioma(PPGL),南京鼓楼医院病例回顾,静脉期增强,动脉期增强,(嗜铬细胞瘤合并高血压) CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见一大小约7*5.5cm的囊实性肿块影，邻近肝脏及右肾上级受压推移，边界欠清，增强期呈显著不均匀强化，并可见多发迂曲增粗肿瘤血管穿行，静脉期及延迟期强化程度减弱。病变与右肾上级、下腔静脉及肝脏分界欠清。平扫CT46.61HU，动脉期增强CT值72.15HU，静脉期增强CT值69.93HU。(嗜铬细胞瘤不合并高血压) CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见团块状软组织影，密度不均，病灶局部与肝脏分界不清，大小9.38*7.56cm，右肾受压，增强后明显不均匀强化。平扫CT31.21HU，动脉期增强CT值84.75HU，静脉期增强CT值82.93HU。,NP,HP,病例回顾,PPGL临床指南与更新 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展,概述,肾上腺,皮质,髓质,球状带束状带网状带,分泌醛固酮分泌皮质醇分泌性激素,分泌儿茶酚胺,肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺,儿茶酚胺代谢途径,酪氨酸Tyrosine,多巴胺Dopamine,肾上腺素Epinephrine,酪氨酸羟化酶 TG芳香族氨基酸脱羧酶 ADCC囊泡单胺转运体1 VMAT1多巴胺-羟化酶 DBH苯乙醇胺-N-甲基转移酶 PNMT儿茶酚-O甲基转移酶 COMT单胺氧化酶 MAO,3-甲氧基去甲肾上腺素Normetanephrine, NMN,3-甲氧基肾上腺素Metanephrine, MN,香草基杏仁酸Vanillyl mandelic acid, VMA,合成,代谢,终末产物,去甲肾上腺素Norepinephrine,囊泡,L-多巴L - dopa,1,2,3,5,6,7,4,PPGL的定义及流行病学特征,嗜铬细胞瘤年发病率可达 3 4 例/ 百万人国外报道在普通高血压门诊中PPGL患病率为的0. 2% 0. 6%，国内尚缺乏PPGL发病率或患病率的数据 约10%并发双侧肾上腺约10%发生于儿童约10%的嗜铬细胞瘤发生恶变,定义：嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质少见的神经内分泌肿瘤，可以合成和释放过量的儿茶酚胺及其代谢产物,从而影响心血管系统及引起代谢紊乱。,Endocr Regul. 2011 April ; 45(2): 6590.Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011) 295311.,PPGL临床表现,具有诊断意义,2014年由美国内分泌协会发布,参考指南如下：,在2014年指南的基础上进行了更新,PPGL的筛查对象,推荐对以下人群进行 PPGL 的筛查有 PPGL 的症状和体征,尤其有阵发性高血压发作的患者使用 DA D2 受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE 或 5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发 PPGL 症状发作的患者肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者有 PPGL 的家族史或 PPGL 相关的遗传综合征家族史的患者,PPGL的检测方法,MNs：血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/ 甲氧基去甲肾上腺素(NMN),血/尿儿茶酚胺(CA) 香草扁桃酸(VMA) 血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/ 甲氧基去甲肾上腺素(NMN) 尿甲氧基肾上腺素(MN)/ 甲氧基去甲肾上腺素(NMN) 由于血儿茶酚胺间断入血故检测不可靠，而MN、NMN是持续入血，故是最佳选择，推荐PPGL的起始生化检测包括血和尿MN、NMN,检测方法：定性诊断的生化指标,液相色谱-电化学检测(LC-ECD)液相色谱-荧光分析液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)放射免疫分析Evidence ：八项LC-ECD or LC-MS/MS研究数据和其它七项免疫分析数据。Conclusion: 免疫分析的精确性明显低于液相色谱-电化学分析或者液相色谱-质谱/质谱法。,液相色谱或电化学检测,免疫分析,Clin Chem Lab Med. 2009;47:786790.Ann Clin Biochem. 2010;47:137142.,检测方法：液相色谱电化学检测法,Evidence： 交感神经兴奋和直立体位对去甲肾上腺素和其代谢产物3-甲氧基去甲肾上腺素有很大的影响，而PPGL患者倾向于缺乏这种反应。Raber et al：PPGL患者直立位时对血清3-甲氧基去甲肾上腺素缺乏反应。Lenders et al ： 80例原发性高血压患者坐位采血清3-甲氧基去甲肾上腺素比仰卧位休息30分钟后明显高出。872例PPGL患者坐位采血增加2.8倍假阳性。,Arch Intern Med. 2000;160:29572963.Clin Chem. 2007;53:352354.,检测方法：对体位要求，检测血清3-甲氧基肾上腺素，采血时患者取仰卧位，休息至少30分钟,PPGL的影像学定位检查,CT： 同质和异质，坏死、钙化，实性或囊性，平扫CT值87% -100% 为10HU； CT 不受肾上腺素受体抑制剂的影响。 可以发现5mm的肿瘤。 CT 对于发现肺转移病灶更有优势。 CT对于肾上腺外、残存瘤及复发或转移瘤敏感性相当于MRI的57%。MRI：嗜铬细胞瘤在MRI T2上一般表现为高信号；对于颅底和颈部副神经节瘤，MRI敏感性在90-95%。,PPGL的影像学检测：CT与MRI的比较,PPGL的病因：不同表型的PPGL遗传背景不同,遗传性基因突变,占PPGL的40%,体细胞基因突变,占PPGL的30%,家族遗传性综合征,恶性嗜铬细胞瘤,散发嗜铬细胞瘤,Oncogene, (2015)1-10,嗜铬细胞瘤及副神经节瘤,未知基因突变,占PPGL的30%,PPGL的基因检测,PPGL不同表型的基因检测类型指南,2016专家共识：遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试 The NGS in PPGL(NGSnPPGL) Study group,通过二代测序筛选出PPGL突变基因后评估,在正常人群及疾病人群的数据库搜索该基因突变的发生频率回顾既往研究资料明确突变的种类是否与该疾病存在共分离a与目前已知的致病基因存在b数据分析预测基因功能提供功能学检测以及其他补充检测结果的支持,对该基因突变进行分级,a：即至少有一个起病的亲属不存在该基因突变即可排除该基因突变导致的家族遗传性b：即已检测到该疾病的致病性突变基因,Nature Reviews Endocrinology, 2016.,PPGL的治疗：术前准备,控制目标血压：坐位时90mmHg 心率：坐位时60-70bpm，站位时70-80bpm,a受体阻滞剂：有功能的PPGL患者术前都需a受体阻滞剂治疗以防止围手术期的心血管并发症，没有证据表明非选择性a受体阻滞剂优于选择性a1受体阻滞剂 钙拮抗剂：是最常用的二联用药选择，但当使用a受体阻滞剂存在明显体位性低血压时，钙拮抗剂也可以作为单药治疗 受体阻滞剂：用于控制a受体阻滞剂使用后的心动多速，没有证据表明非选择性受体阻滞剂优于选择性1受体阻滞剂 对于没有高血压的PPGL，建议术前使用a受体阻滞剂或钙拮抗剂以减少术中不可预测的血压升高,PPGL的术前用药,PPGL的治疗：手术,PPGL的治疗：术后随访,2016 欧洲内分泌协会(ESE)更新 术后随访指南,European Journal of Endocrinology (2016) 174, G1G10,总结：PPGL的诊疗流程,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识J. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32(3):181-187.,PPGL临床指南与更新 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展,亚临床嗜铬细胞瘤流行病学：1962年之前，手术前未明确诊断的以及在尸检时被发现的PPGL占到了53%，之后随着影像学水平的进步，越来越多的亚临床嗜铬细胞瘤由偶然的影像学检查发现，根据不同国家研究的报道，肾上腺意外瘤中有的1.5%14%为嗜铬细胞瘤随着影像学技术的进步，嗜铬细胞瘤中亚临床嗜铬细胞瘤的比率从1985年报道的10%，增长到2007的26%，然而近五年报道高达为50%70%,亚临床嗜铬细胞瘤概述,Eur. J. Endocrinol. 161, 355361 (2009).Ann.Surg. Oncol. 22, 132138 (2015)J. Comput. Assist. Tomogr. 37,820823 (2013)J Clin Endocrinol Metab,November 2013,98(11):4346-4354European Journal of Endocrinology, 2016, 175(2): G1-G34,嗜铬细胞瘤临床表现（重度，轻度，无症状）差异较大,伴有高血压的嗜铬细胞瘤有典型临床表现、高血液动力、高儿茶酚胺水平一小部分但很意义的血压正常的嗜铬细胞瘤，因缺乏血液动力学特征而容易被漏诊,肿瘤体积体积小、病程短体积大、合并肿瘤内部出血坏死,肿瘤分泌儿茶酚胺能力肿瘤内PNMT酶活性肿瘤分泌儿茶酚胺机制不同a不同基因型的肿瘤表型差异b,a：MEN2及NF1突变型儿茶酚胺分泌异常：肿瘤内部儿茶酚胺高浓度，血浆中儿茶酚胺相对低浓度b：SDHB及SDHD突变型仅分泌多巴胺,肿瘤部位位于头颈部以及前纵膈的的副神经节瘤，缺乏儿茶酚胺合成酶,嗜铬细胞瘤临床表现差异较大,亚临床嗜铬细胞瘤的发生机制,为什么HP和NP临床表现差异大？,CA的量,基因,CA表型,CA分泌模式,活性肽类物质,CA受体,收缩压，舒张压，空腹血糖，血红蛋白，尿酸，肌酐，谷丙转氨酶，r-谷氨酰转肽酶，24小时尿肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,位置，直径，包膜，坏死，囊性变，平扫CT值，动脉期和静脉期增强CT值,嗜铬细胞瘤病理评分:细胞组织学形态，Ki67 ，PNMT 免疫组化，NE/E-儿茶酚胺表型,SGII, PNMT,VMAT1, NYP，PCR定量检测基因转录水平,注：E, 肾上腺素；NE, 去甲肾上腺素；Ki-67，细胞增殖指数；PNMT：苯乙醇胺-N甲基转移酶， SGII：分泌粒蛋白, VMAT1：囊泡单胺转运体1, NYP：神经肽Y,鼓楼医院2004-2014年,高血压诊断： 测量前取仰卧位休息30分钟，检测每日8点，16点，24点血压，根据2013年欧洲高血压指南确诊高血压：（1）在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压140 mmHg 和/或舒张压90mmHg；（2）收缩压140mmHg 和舒张压90mmHg 为单纯性收缩期高血压；（3）患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于 140/90 mmHg，也诊断为高血压。影像学： 回顾50例肾上腺CT片，厚度为2.5-5mm，分析肿瘤的位置、直径、边界、肿瘤内囊性变、出血、坏死改变，采集平扫，增强CT值，三次取平均值分析，取嗜铬细胞瘤中心区域，用光标划圆圈出感兴趣区域检测，避免采集边界、钙化和囊变、坏死的区域。,研究方法,PH、NP及HP组间一般情况比较,注： HP,伴有高血压的嗜铬细胞瘤; NP,血压正常的嗜铬细胞瘤; PH,原发性高血压，a表示P0.05，b表示P0.005,PH、NP及HP三组间发生率(%),注：*表示P0.05,PH、NP及HP组三联征的发生率低于HP组,*,*,*,*,HP组24h尿E, NE高于NP组3-10倍；NP高于PH组3-6倍；,注：HP,伴有高血压的嗜铬细胞瘤; NP,血压正常的嗜铬细胞瘤; PH,原发性高血压。Ur E, 尿肾上腺素; Ur NE, 尿去甲肾上腺素; Ur DA, 尿多巴胺. *，P0.05.,HP、NP及PH三组间尿儿茶酚胺水平比较,HP组肿瘤重量与24h尿去甲肾上腺素呈正相关，而NP组无此相关性,(A) HP组肿瘤重量与24h尿去甲肾上腺素的线性关系图，一元线性相关方程：Y=1.376+0.653TW;(B) NP组肿瘤重量与24h尿去甲肾上腺素的线性关系图 ，一元线性回归方程：Y=1.551+0.073TW.,静脉期增强,动脉期增强,平扫,动脉期增强,静脉期增强,病灶多表现为较大圆形或椭圆形肿块，包膜完整，较大肿瘤因出血、囊性变及坏死而密度不均，较大病灶对周围组织有压迫移位。增强后少数肿瘤的中心或边缘可见点状或弧线状钙化，感兴趣区域平扫CT值一般大于10HU，增强后动脉期及静脉期增强后可双期强化，伴有坏死，囊性变区未见强化。,NP,HP,影像学检查两组无统计学差异,HP和NP组间CT影像特点无差异,NP亚组PNMT失活与肿瘤直径偏大密切相关，提示在临床上NP易被漏诊,注：NP亚组肿瘤直径与PNMT免疫组化染色定性呈负相关，R2=0.494，F=11.736，P=0.005,PNMT免疫组化染色，A (200): PNMT(+). B (200): PNMT (+). C (200): PNMT (+). D(200) : PNMT (-).,HP和NP组一般病理特征无差异,合成,分泌 颗粒,代谢,DBH PNMTTH,CGACGBSGII,COMT MAO,转运,VMAT1 VMAT2 NET,HP组PNMT、SGII、NPY基因转录水平高于NP组，而VMAT1基因转录水平在两组间无差异,儿茶酚胺的量,儿茶酚胺的表型,儿茶酚胺分泌模式,受体,儿茶酚胺途径相关合成代谢产物和催化酶,基因突变,肿瘤过大内部坏死出血导致儿茶酚胺含量下降,SDHB突变与肿瘤体积增加、合成能力下降及无功能嗜铬细胞瘤有关,儿茶酚胺受体活性下调或脱敏,NE-type主要表现为血压升高；E-type为心动过速，DOP-type为血压正常,间断释放儿茶酚胺会导致较轻的临床表现,基因转录水平降低,嗜铬细胞瘤临床表现差异较大,儿茶酚分共分泌肽,包括肾上腺髓质素、PACAP，这些肽有扩血管作用，可拮抗儿茶酚胺,总结,肾上腺意外瘤的诊疗指南,发现肾上腺意外瘤,恶性可能？CT平扫无法确定：进一步考虑FDG-PET，MRI,功能活性？临床表现1mg 地塞米松实验血尿MNs醛固酮/肾素比值性激素、类固醇检测,目的为明确诊断,无功能、良性占位如：腺瘤、脂肪瘤,肾上腺瘤合并自主性皮质激素分泌,临床表型与激素分泌过度、肿瘤恶性有关如：嗜铬细胞瘤、Cushing病、原发性醛固酮增多症、肾上腺皮质癌,未明确占位,无需进一步治疗,手术治疗,讨论进一步治疗方案、手术或随诊,多学科合作诊疗,European Journal of Endocrinology, 2016, 175(2): G1-G34,同 步 评 估,THANK YOU,PPGL概况PPGL临床指南与更新 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展,PPGL概况PPGL临床指南与更新亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展,儿茶酚胺作用方式,儿茶酚胺受体及其效应,2016更新：遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试,Nature Reviews Endocrinology, 2016.,HP组NE-type的阳性百分比要高于NP组，NP组E-type的阳性百分比要高于HP组,
