固有免疫系统及其应答剖析课件.ppt

第十四章 固有免疫系统及其应答,第十四章,一、概念 固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。,一、概念,二、固有免疫的特点 1. 先天固有，可稳定遗传。 2. 免疫作用广泛，无特异性。 3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。 4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。 （1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。 （2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须 有固有免疫的协助和参与。,二、固有免疫的特点,三、固有免疫系统 固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 主要：补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、T 细胞、NK细胞、NKT细胞、B-1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。,三、固有免疫系统,第一节组织屏障及其作用（一）皮肤和粘膜屏障1. 物理屏障 皮肤和黏膜机械屏障作用。 消化道“肠相关淋巴组织”、“粘膜免疫系统”。 呼吸道纤毛细胞、肺巨噬细胞。,第一节组织屏障及其作用,2. 化学屏障 泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。3. 微生物屏障 正常菌群：“微生物屏障”。,2. 化学屏障,（二）体内屏障1. 血脑屏障 血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。 2. 血-胎屏障（胎盘屏障） 胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。 3. 其它屏障 人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。,（二）体内屏障,第二节固有免疫细胞,一、吞噬细胞分类：（一）大吞噬细胞 即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage, M）。 （二）小吞噬细胞 指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。,第二节固有免疫细胞一、吞噬细胞,（一）中性粒细胞 中性粒细胞（neutrophils）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的5070，总数达到51010。而骨髓的储备量多达11012。 中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。,（一）中性粒细胞,光镜下的中性粒细胞（PMN） 其核形态多样，主要呈分叶状；胞浆内含有初级和次级两种颗粒。初级颗粒较大，即溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶体；次级颗粒较小，内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白和乳铁蛋白等。主要参与抗感染和炎症反应。,光镜下的中性粒细胞（PMN）,功能：中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。中性粒细胞表面具有IgG Fc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。,功能：,（二）中性粒细胞主要膜分子 补体受体：CR1、CR3 和 CR4 Fc受体：lgG Fc受体（FcR/） 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等,（二）中性粒细胞主要膜分子,固有免疫系统及其应答剖析课件,（二）单核吞噬细胞,单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,（二）单核吞噬细胞单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构,1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体,（1）模式识别受体 1） 简介 1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。 2） PRRs分类 PRRs可分为甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SRs）和Toll样受体（TLRs）。,1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体（1）模式识别受体,巨噬细胞表面膜分子,巨噬细胞表面膜分子,（2）调理性受体,主要包括 IgG Fc受体（FcR）和补体受体（C3bR/ C4bR ）。 1）IgG Fc受体介导的调理作用 特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fc受体（FcRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即IgG介导的调理作用。,（2）调理性受体,2）补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。,2）补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段,(3) 细胞因子受体,趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体(MCP-1R)巨噬细胞炎症蛋白-1/(MIP-1 /)其他细胞因子受体：IFN-、M-CSF、GM-CSF的受体。,(3) 细胞因子受体趋化因子受体：,（4）重要表面分子,参与提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子包括和MHCII类分子和B7分子（CD80和CD86）以及MHC I 。静息的巨噬细胞很少表达MHC II类分子和B7分子，此两种分子在巨噬细胞摄取病原体活化后呈高水平表达，作为抗原提呈细胞提呈抗原肽给T细胞，并提供T细胞活化所需的第二信号刺激。,（4）重要表面分子,2. 巨噬细胞的主要生物学功能,（1）清除、杀伤病原体（2）参与和促进炎症反应（3）杀伤靶细胞（4）加工、提呈抗原（5）免疫调节,2. 巨噬细胞的主要生物学功能（1）清除、杀伤病原体,（1）清除、杀伤病原体 1） 氧依赖性途径 反应性氧中间物 （reactive oxygeninermediates，ROI） 活性氧产物：H2O2、O2- 具有强氧化和细胞毒作用。 反应性氮中间物 （reactive nitrogen intermediates，RNI） 产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。,（1）清除、杀伤病原体,2） 氧非依赖途径 酸性环境 酶类: 溶菌酶 抗微生物肽: 防御素、阳离子蛋白,2） 氧非依赖途径,（2）参与炎症 趋化 识别 吞噬 （1）吞噬 （2）吞饮 （3）受体介导的胞吞（3）杀伤机制 （1）胞外杀伤：ADCC作用 （2）胞内杀伤：氧依赖途径 氧非依赖途径,（2）参与炎症,固有免疫系统及其应答剖析课件,（4） 抗原加工、提呈作用 1）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC）。 2）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原 性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别。 3）单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28 作用，提供T细胞活化第二信号。,（4） 抗原加工、提呈作用,（5）免疫调节 巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-等，参与免疫调节 。,固有免疫系统及其应答剖析课件,二、树突状细胞1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。2. 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。,二、树突状细胞,三、自然杀伤细胞自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类缺乏T细胞和B细胞的特征-无TCR和BCR、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte,LGL）。表型：CD3- TCR- mIg- CD56+ CD16+ 外周血中的NK细胞约占淋巴细胞总数的510；脾脏中占12；淋巴结和骨髓中也有NK细胞的存在。,三、自然杀伤细胞,光镜下的NK细胞形态,光镜下的NK细胞形态,（一）NK细胞的杀伤机制 1.穿孔素/颗粒酶途径（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。,（一）NK细胞的杀伤机制,2. Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）靶细胞（Fas） 形成Fas三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与Fas相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活caspase caspase 级联反应导致靶细胞凋亡。,2. Fas/FasL途径,3. TNF-/TNFR-I途径 TNF- 靶细胞（I型TNF受体）结合形成TNF-R三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活caspase 导致靶细胞凋亡。,3. TNF-/TNFR-I途径,4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（IgG Fc受体、FcR ），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。,4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,固有免疫系统及其应答剖析课件,（二）NK细胞的生物学功能 1.抗感染 2.抗肿瘤 3.免疫调节功能,（二）NK细胞的生物学功能,四、NKT细胞,NKT细胞（natural killer T cells）为表达NK细胞表面分子CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3复合体分子的T细胞。（1）特点 1）NKT细胞表面TCR缺乏多样性。 2）NKT细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表 面由CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。 3）不受MHC限制。 4）NKT细胞不形成免疫记忆性。,四、NKT细胞NKT细胞（natural killer T,（2） NKT细胞亚群：亚群有两种 大多数为CD4-CD8-NKT细胞(双阴性) 少数为 CD4+CD8-NKT细胞(单阳性)（3）发育途径：NKT细胞具有胸腺内和胸腺外两种 发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场 所。成熟NKT细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸 腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有 少量的分布。,（2） NKT细胞亚群：亚群有两种,五、 T细胞,T细胞：是指表达型TCR的T细胞。 表型：组成性表达TCR-CD3复合体分子 大多数为CD4-CD8-T细胞(双阴性) 少数为 CD4-CD8+T细胞(单阳性)T细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。T细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。,五、 T细胞T细胞：是指表达型TCR的T细胞。,六、B-1细胞,（1）来源与分布：B1细胞即细胞表面表达CD5分子的 B细胞，在个体发育过程中出现最早。 B1细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层（2）表型：CD5+ mIgM+ B细胞（3）B1细胞免疫应答的特点： 1）多糖抗原刺激后48h即可产生IgM 2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换 3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。,六、B-1细胞,七、其他固有免疫细胞 1. 肥大细胞(mast cell) （1）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感 染（第一道防线）。 （2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起急性变态反应性炎症反应-I型超敏反应。 （3）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。,七、其他固有免疫细胞,2. 嗜碱性粒细胞(basophil) 存在于血液中，占白细胞总数的0.2% （1）抗感染 （2）参与I型超敏反应3. 嗜酸性粒细胞(eosinophil) 血液白细胞总数的1-3% （1）杀伤寄生虫和微生物。（2）引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞 和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,2. 嗜碱性粒细胞(basophil),第三节固有体液免疫分子的作用,第三节固有体液免疫分子的作用,一、补体1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效 应分子。2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激 活补体系统。3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成 C5b6789n膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物。,一、补体,二、补体活化的水解片段的生物学效应1. C3b和C4b均是重要的调理素。2. C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。3. C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用。,二、补体活化的水解片段的生物学效应,三、细胞因子 1. 免疫调节效应 2. 介导炎症反应 3. 抗病毒、抗肿瘤效应,三、细胞因子,四、防御素(1) 防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。(2) 可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。(3) 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。,四、防御素,五、溶菌酶来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。 能够裂解革兰阳性菌。 革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。,五、溶菌酶,六、抗菌肽 广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。2. 广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明显的抑制作用。3. 抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。,六、抗菌肽,七、其它参与固有免疫的分子 参与固有免疫的免疫分子还有乙型溶素、吞噬细胞杀菌素和组蛋白等免疫分子。,七、其它参与固有免疫的分子,第四节 固有免疫应答一、固有免疫应答的作用时相 1. 瞬时固有免疫应答阶段 2. 早期固有免疫应答阶段 3. 适应性免疫应答诱导阶段,第四节 固有免疫应答,1. 瞬时固有免疫应答阶段（1） 发生时间：于感染后04小时之内。（2） 参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞（巨噬细胞和 中性粒细胞）、细胞因子和补体等。,1. 瞬时固有免疫应答阶段,（3） 作用： a. 皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病 原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。 b. 局部存在的吞噬细胞迅速吞噬或通过直接激活补 体旁路途径而被溶解破坏； c. 促炎性细胞因子，具有趋化和活化吞噬细胞作 用，进而使其发挥强大的吞噬杀伤效应。 d. 中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特 征。大多数病原生物感染终止于这一时相。,（3） 作用：,2.早期固有免疫应答阶段（1）发生时间：发生于感染后496小时之间。（2）参与成分：包括巨噬细胞、B-1细胞、NK细胞、T细胞、NK T细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。,2.早期固有免疫应答阶段,（3）作用 a. 吞噬细胞被募集到炎症反应部位，增强局部抗 感染免疫应答能力。 b. 吞噬细胞活化，产生大量促炎性细胞因子和炎 性介质，使局部血管通透性增强，利于吞噬细 胞、补体和抗体等进入感染部位，扩大固有免 疫应答能力。 c. TNF等活化血小板，致血栓形成，有效地阻止 局部病原生物进入血流，防止菌血症发生。,（3）作用,d. 某些促炎性细胞因子既可直接作用于下丘 脑的体温调节中枢引起发热，也可刺激肝 细胞合成分泌一系列急性期蛋白，活化补 体，增强调理作用和溶菌效应。 e. B-1细胞可在48小时之内产生以IgM为主的相应抗体，在补体的协同作用下对进入血流且表达上述相同抗原的病原生物产生杀伤溶解作用。,d. 某些促炎性细胞因子既可直接作用于下丘,3. 适应性免疫应答诱导阶段（1）发生时间：发生于感染96小时之后。（2）参与成分：DC和活化的巨噬细胞。,3. 适应性免疫应答诱导阶段,（3）作用 专职抗原提呈细胞 加工处理抗原为小分子抗原肽 以抗原肽-MHC分子复合物的形式表达于细胞表面 同时表面协同刺激分子表达上调 经淋巴或血液循环进入外周免疫器官 与抗原特异性淋巴细胞之间的相互作用，诱导机体产生适应性免疫应答。,（3）作用,1. 启动适应性免疫应答2. 调控适应性免疫应答的类型和强度3. 参与适应性免疫应答的效应,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,1. 启动适应性免疫应答三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关,1. 启动适应性免疫应答 （1） DC对初始T细胞具有很强的抗原提呈能 力，是特异性免疫应答始动者。 （2）巨噬细胞在吞噬、杀伤和清除病原体的 同时，加工和提呈抗原。,1. 启动适应性免疫应答,2. 调控适应性免疫应答的类型和强度 （1）细胞因子的作用 （2）补体活化片段的作用 C3d包被的抗原可 CD21和BCR结合，降低 B细胞对抗原产生应答的阈值，增强B细胞对 TD抗原的初次应答强度。 （3）补体受体、Fc受体在诱导及维持免疫记忆 中也发挥重要的作用。,2. 调控适应性免疫应答的类型和强度,3. 参与适应性免疫应答的效应（1）多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和NK细胞，提高其吞噬能力或杀伤活性清除侵入机体的病原生物。（2）吞噬细胞是抗感染免疫最重要的效应细胞之一，侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细胞吞噬杀伤并清除体外。,3. 参与适应性免疫应答的效应,（3）抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和NK细胞以及补体的参与下，通过调理吞噬或ADCC等机制，才能有效杀伤和清除病原生物等异物。,（3）抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和NK细胞,固有免疫系统及其应答剖析课件,思考题举例说明固有免疫细胞的吞噬与杀伤效 应机制。2. 单核巨噬细胞表达的重要膜分子。3. 试比较固有免疫应答和适应性免疫应答的特点。,思考题,