抗菌药物概述及抗生素ppt课件.ppt

抗菌药物概述,（徐州医科大学）,2,第一节、化学治疗的概念,3,1、抗菌药物 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素和人工合成药物。 抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物的有机物质。,一、名词术语,4,(1) 定义 ：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及癌细胞，消除或缓解由 它们所引起的疾病。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)(2) 机体、抗菌药物和病原微生物的关系,2. 化学治疗(chemotherapy, 化疗),5,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,6,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,7,3. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 4. 抗菌活性 抑菌药（bacteriostatic drugs） 杀菌药（bactericidal drugs） 最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）,8,5. 抗生素后效应（postantibiotic effect, PAE) 将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物后，再去除抗菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象6. 首次接触效应（first expose effect） 抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起作用。,9,二、理想的抗病原微生物药物特性,1、对治病微生物高度毒性、对宿主无毒或低毒。,评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index)LD50/ED50 或 安全指数(safety index) LD5/ED95,10,2. 细菌对其不易产生耐药性。3. 具有优良的药动学特点，最好为速效、长效、强效的药物。4. 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。5. 使用方便，价格低廉。,11,本篇所学抗微生物药物 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗微生物药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌药物,12,第二节、抗菌作用机制,13,细菌结构与抗菌药作用部位,14,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性3抑制蛋白质合成4. 抑制核酸合成 5. 影响叶酸代谢,15,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 PBPsN-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,万古霉素 ,-内酰胺类 ,16,影响胞浆膜通透性,多粘菌素两性霉素抗真菌药, 与G- 菌胞浆膜脂多糖结合 与真菌胞浆膜固醇类结合,17,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 ,磺胺,甲氧苄啶,18,喹诺酮类 抑制DNA螺旋酶及拓扑异构酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,19,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,20,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,21,抗菌药物作用机制,作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类、万古霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基 糖苷类、 林可霉素类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平影响叶酸代谢 磺胺类,22,第三节、耐药性(resistance),23,耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。 分天然耐药和获得耐药交叉耐药（cross resistence） 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。,24,耐药机制,1、产生灭活酶 （1）水解酶（2）合成酶2、药物靶点改变或被保护3、药物积聚减少4、其他 （1）改变代谢途径 （2）牵制机制（trapping mechanism） （3）形成细菌生物被膜,25,细菌对抗菌药物的耐药性种类,1、天然耐药性：即染色体介导的耐药性2、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播 转化 受体菌直接摄入外源性DNA或质粒 转导 通过噬菌体传导耐药基因 接合 菌间通过菌毛直接传递,26,第四节 抗菌药物应用的基本原则,27,药物的合理应用原则 一、抗菌药物的治疗性应用原则二、预防性应用原则三、特殊状况下的应用原则四、抗菌药物的联合应用五、抗菌药物的临床应用的管理,28,抗菌药物的治疗性应用原则,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、根据病原种类及细菌药敏实验结果、抗菌药物的特点和患者的情况选用抗菌药物,抗菌药主要用于： 细菌感染，如细菌感染的支气管炎、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、泌尿道感染、胆道感染、烧伤合并感染、蜂窝织炎、丹毒淋巴管（结）炎等；立克次体感染的斑疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体感染的肺炎、衣原体感染的沙眼和鹦鹉热，螺旋体感染的钩端螺旋体病和梅毒。最好需用特效、窄谱、低毒的抗菌药物治疗。避免局部使用，如皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤口化脓感染。 对病毒、真菌感染无效。 发热原因不明者，不宜使用抗菌药物。 不要常规使用广谱抗菌药或新上市的药物。,30,1常见致病菌的分类,革兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠) 厌氧菌（消化球、消化链） 无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状） 厌氧菌（双歧、丙酸） 产芽胞杆菌 需氧菌（炭疽、腊样） 厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）,31,革兰阴性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌） 厌氧菌（韦荣球菌） 球杆菌（莫拉菌） 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（大肠埃希、志贺、 沙门、克雷伯、肠杆菌属） 弧菌科细菌（弧菌属、气单胞） 绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动） 绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌） 其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）,病人年龄和肝肾功能状态： A）年龄：抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系四环素类-四环素牙；氯霉素-灰婴综合征；磺胺类-新生儿核黄疸；氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害氨基甙类儿童、老人致第八脑神经损害氟喹酮酸类-中枢神经系统反应在老年人增加。,三、特殊状况下的应用原则,3）病人年龄和肝肾功能状态： B）孕妇：四环素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用氨基糖苷类抗菌药，可引起胎儿第脑神经损害。氟喹酮酸类可通过胎盘亦不宜选用。 C）过敏体质：抗菌药常可引起过敏反应，青霉素类过敏发生率最高，链霉素过敏者死亡率较高。,3）病人年龄、体质和肝肾功能状态： D）肝肾功能状态：应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。对肝脏有损害的抗菌药： 四环素类：偶见致死性肝脂肪化； 红霉素酯化剂：郁胆、肝细胞损害； 利福平（异烟肼）：转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害； 氯霉素：偶见肝细胞性黄疽；,对肾脏有损害的抗菌药： 氨基糖苷类：直接肾小管损害，近曲小管较明显； 多粘菌素类：急性肾小管坏死； 万古霉素：可逆性肾功能不良； 两性霉素：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显； 头孢菌素类：第一代头孢菌素多有肾损害，以头孢噻啶最常 见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加 强肾毒性。 磺胺类：易析出结晶，导致血尿。 庆大霉素+第一代头孢菌素-肾毒性发生率明显增加,36,剂量常采用首剂加倍的给药方案疗程及换药： 病人情况好转，且病情不易迁延的急性感染，一般在感染控制后2天左右即可停药。如疗效欠佳，急性感染在用药后4872小时考虑换药。,37,根据抗菌药物的PD/PK参数指定合理方案TMIC 时间-依赖性抗菌药物浓度达到阈值后，增加浓度抗菌效果很少增加内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类Cmax/MIC 浓度依赖性抗菌药物随着浓度的增加，抗菌活性增强，但不能超过最低毒性剂量氨基糖苷类、喹诺酮类,38,5）尽量避免局部使用 尽量避免在皮肤黏膜等感染部位的局部应用，容易引起过敏反应和耐药性,39,A）联合用药的目的,1. 发挥药物的协同作用以提高疗效2. 延缓或减少耐药性的产生3. 扩大抗菌范围,（二）抗菌药物的联合治疗,B）联合用药指征1. 原因未明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染或重症感染。3. 需长程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染,如结核病4. 由于药物协同抗菌作用,联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。如 两性霉素B + 氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。,四种结果：增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强相加：两药效果之和无关：不超过其中较强者拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差,（二）抗菌药物的联合治疗,抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类（3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果： （1）（2）增强； （1）（3）拮抗 （2）（3）相加； （1）（4）无关或相加,43,作用机制相似的药物一般不联合使用，如氯霉素，大环内酯类、林可霉素类均可竞争50S亚基而出现拮抗作用肾毒性药物不联合使用肝毒性药物不联合使用,44,抗菌药物的管理,分为“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”药物“特殊使用”药物包括1.四代头孢：头孢吡肟2.碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁3. 糖肽类4.抗真菌,45,复习题,名词解释1、chemotherapeutic index2、MIC和MBC3、postantibiotic effect (PAE)4、cross resistence5、antibiotics6、antibacterical spectrum,46,抗菌药物的作用机制有哪几类？各自的代表药物有？对肝脏、肾脏有损害的药物分别有哪些？按其作用性质抗菌药物的分类及其代表药物抗菌药物的联合应用的指征及其合理使用。,47,48,第三十八章-内酰胺类抗生素,49,包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素,50,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，阻碍细胞壁粘肽合成。2. 激活细菌自溶酶。,一、抗菌机制,51,二、抗菌类型及影响因素,影响因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的亲和力,52,53,一、青霉素类抗生素,54,enicillin G抗菌作用与抗菌谱 繁殖期杀菌药 G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体,天然青霉素,55,体内过程 不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争从肾小管排泄 临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,56,三、细菌耐药机制,1. 产生水解酶 2. -内酰胺酶的“牵制机制” 3. PBPs发生改变 4. 外膜通透性改变 5. 增强药物外排 6. 细菌缺乏自溶酶,57,名词解释“牵制机制”(trapping mechanism)-内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能到达靶位PBPs发挥抗菌作用。此非水解机制为“牵制机制”（或“陷阱机制”）,58,1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹等 过敏性休克（最严重）：表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。,【不良反应】,59,致敏物质：青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA（6-氨基青霉烷酸）高分子聚合物。,其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。,60,详细询问过敏史：皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m0.1%AD（肾上腺素）0.51.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等（问题：作用？）,防治措施：,61,2. 赫氏反应(herxheimer reaction)：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽等疾病过程中出现全身不适、寒战、发热、心率加快等症状。一般于12-24h后消失。原因：可能是螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。,4水电解质紊乱 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。,62,二半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。（MRSA，耐甲氧西林金葡菌，机制？治疗？） 耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。,63,3. 广谱青霉素,对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨苄西林：食物干扰其吸收，宜空腹口服。主要用于上呼吸道感染、泌尿道感染尿路及单核细胞增多性李斯特菌引起的脑膜炎。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。,4. 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）青霉素,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等、替卡西林。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强,5. 主要用于G-菌的青霉素类,美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用，对绿脓杆菌无效。,64,二、 头孢菌素类抗生素,65,第三节头孢菌素类抗生素,与青霉素G比特点： 化学结构相似，均有一个内酰胺环。 理化特性相似，抗菌机制相同。 抗菌谱较广。对内酰胺酶有不同程度的稳定性。 过敏反应较少，与青霉素仅部分交叉过敏。,一、药物发展趋势,67,第一代：对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌效果差，对-内酰胺酶不稳定，对肾脏有一定毒性。对铜绿假单胞菌。厌氧菌无效。主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染，临床主要用于轻、中度感染（如呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉，头孢噻吩。第二代：对G+菌作用较第一代稍弱，对G-菌作用明显增强。对多种-内酰胺酶较稳定，肾毒性较第一代低。对厌氧菌有一定疗效，对铜绿假单胞菌无效。临床可作为G-菌感染的首选药。常用头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。,68,第三代：对G+菌作用不及第一、二代，对G- 菌包括肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效。对-内酰胺酶有较高稳定性，对肾脏基本无毒性。抗菌谱增宽，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定抗菌作用，组织穿透力强，分布广。临床用于尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等严重感染。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定。,第四代：对G+和G-均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，无肾毒性。对MRSA、MRSE无效。用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。为“特殊使用药物”,69,【不良反应】毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。速发性青霉素过敏患者禁用头孢菌素类药物。 i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。 第一代头孢菌素（头孢噻啶）大剂量使用时，可致肾毒性。与氨基糖苷类使用有肾毒性协同作用。,70,头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢大剂量使用出现低凝血酶原症和双硫仑反应。出血时可用维生素K和新鲜血浆治疗。 使用第三、四代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。 第四代对肾脏损害目前未见有报道。,71,三、 非典型-内酰胺类抗生素,72,（一）头霉素类 抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。目前广泛应用有头孢西丁，抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素类似，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。 （二）氧头孢烯类 抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对-内酰胺酶极稳定，拉氧头孢可致明显出血和双硫仑样反应，氟氧头孢无。,73,(三）碳青霉烯类抗菌谱最广 抗菌活性最强机制：PBPs亚胺培南（亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。在体内易被脱氢肽酶水解失活。所用者为本品与肽酶抑制剂（西司他丁）的合剂，称为泰能。 主要用于多重耐药菌感染、三四代头孢无效、严重细菌感染，为“特殊使用”药物,74,(四）-内酰胺酶抑制剂 特点：本身无或只有弱的抗菌活性但可作为自杀性底物与-内酰胺酶呈不可逆性结合，从而保护了-内酰胺类抗生素活性（自杀性酶抑制剂）对不产酶的细菌无增强效果配伍使用时，两药要有类似的药代动力学特征，以便更好发挥协同作用 常用的有：1.克拉维酸（棒酸） 2.舒巴坦3、他（三）唑巴坦。常用复方制剂如头孢哌酮舒巴坦,75,（五）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南：对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，抗菌谱与氨基糖苷类相似而无肾毒性，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基苷类的替代品使用。 临床主要用于敏感革兰阴性菌所致的呼吸道、尿路、腹腔、骨和关节感染、皮肤和软组织感染及妇科感染。,76,糖肽类抗生素万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌，为繁殖期杀菌药 “特殊使用”作用机制：阻碍细胞壁合成（作用于合成早期，与青霉素不同），具有PAE效应临床应用：仅用于严重G+感染，尤其是MASA、MRSE 严重感染 青霉素过敏患者或对青霉素耐药者 耐青霉素肺炎球菌感染及克林霉素等引起的伪膜性肠炎不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏反应、血栓性静脉炎,第二节 糖肽类与其他抗菌药物,77,二、达托霉素,抗菌特点：快速杀菌剂，具有PAE效应，对需氧革兰阳性菌具有杀灭作用，包括对MRSA、GISA、VRE、PRSP均有效，对革兰阴性菌耐药。临床应用：治疗革兰阳性菌包括对甲氧西林敏感和耐药的金葡菌引起的复杂性皮肤组织感染、心内膜炎感染不良反应：便秘、胃肠道反应,78,三、磷霉素,抗菌特点：抗菌谱广、为快速杀菌剂。抗菌机制为干扰细菌细胞壁粘肽合成的第一步反应，对革兰阳性阴性菌均有效。临床应用：单用于轻中度感染，中重度感染宜与其它抗菌药物联用不良反应：胃肠道反应,79,杆 菌 肽,作用机制： 阻碍细菌细胞壁的合成 损伤细胞膜、导致物质外泄，细菌死亡 抗菌谱广，有严重的肾毒性，临床仅用于革兰阳性菌引起的局部抗感染。,80,复习题,Trapping mechanism赫氏反应（Herxheimer reaction)-内酰胺类抗菌机制及其耐药机制。青霉素类药物的常见不良反应。青霉素过敏时对策。青霉素G的抗菌谱。何为MRSA?其耐药机制是什么？用何种药物治疗？青霉素类药物的分类及其代表药物。四代头孢各自特点及其代表药物。“特殊使用”药物的分类及其代表药物,第三十九章氨基糖苷类和多粘菌素类,李成林（徐州医学院药学院）,82,第一节 氨基糖苷类抗生素 aminoglycosides,天然氨基糖苷类链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin),半人工合成氨基苷类阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),83,共同点：1、化学性质相似：有机碱，脂溶性小2、体内过程相似：口服难吸收，多采用肌内注射。主要分布在细胞外液，大部分原型经肾脏排泄。不易通过血脑屏障，但可透过胎盘屏障。3、抗菌谱相似：对革兰阴性杆菌有杀灭作用。碱性条件下作用增强。4、抗菌机制相似：抑制细菌蛋白质合成，为速效静止期杀菌药。5、不良反应相似：耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹作用,一、共同特点,84,体内过程,1、吸收：在胃肠道不吸收或极少吸收，可用于肠道感染或术前肠道消毒。2、分布：在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度高3、代谢和排泄：多数以原型通过肾小球滤过,85,抗菌作用,抗菌作用主要抗G-杆菌（包括大肠杆菌、绿脓杆菌 等） 链霉素、阿米卡星、卡那霉素对结核分枝杆菌有效。 为静止期速效杀菌药，有PAE 多环节阻碍细菌蛋白质合成通过离子吸附作用， 增加膜通透性,86,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,87,抗菌作用,1、与30S亚基结合，抑制始动复合物形成；2、造成核蛋白体A位歪曲，致异常的蛋白质合成；3、阻止释放因子进入A位,88,杀菌特点：杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效PAE长，且持续时间与浓度呈正相关具有初次接触效应在碱性环境中抗菌活性强(6)很容易产生耐药性,89,产生钝化酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）改变细胞膜通透性作用靶位改变,二、耐药机制,1. 耳毒性 （第八对脑神经损害）前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、耳聋、听力减退 不可逆卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素避免与高效利尿药合用,三、不良反应,2. 肾毒性虽可逆，但加强耳毒性 卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素奈替米星 避免与肾毒性药物合用,三、不良反应,92,三、不良反应,3. 神经肌肉阻断与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致。引起神经肌肉麻痹的顺序：链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。补充钙剂/新斯的明,93,4. 过敏反应 皮疹、发热、过敏性休克 以链霉素多见。抢救时首选静脉注射10%葡萄糖酸钙，并注射肾上腺素，抗组胺药物和对症处理,三、不良反应,94,四、药物相互作用1氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素合用能增加肾脏毒性。2、呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳毒性。3、氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。4、可与内酰胺类产生协同作用，但是不可将两种药液混合使用,95,临床应用,氨基糖苷类抗生素主要用于敏感革兰阴性杆菌所致的全身感染。但对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需合用其他抗革兰阴性杆菌抗菌药，如广谱半合成青霉素、第三代头孢及氟喹诺酮类。外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。链霉素、卡那霉素、阿米卡星可治疗结核感染。,96,常用氨基苷类药物,链霉素streptomycin,临床应用 鼠疫、兔热病 首选 感染性心内膜炎 抗结核,不良反应 多而严重 第八对脑神经损害 过敏性休克 神经肌肉阻滞 肾毒性,抗菌作用 G-杆菌(鼠疫杆菌、结核杆菌） 某些G+球菌(肺炎球菌）,98,临床应用 G- 杆菌的重症感染 与青霉素合用于肠球菌性心内膜炎与羧苄西林合用于铜绿假单胞菌感染 口服用于肠道感染或术前准备,庆大霉素 gentamicin,不良反应 肾毒性 前庭功能损害,抗菌作用 G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌） G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌）,是目前临床最为常用的广谱氨基苷类抗生素。,卡那霉素 kanamycin结核病，仅用于治疗对一线药物耐药的多重耐药菌感染,妥布霉素 kanamycin 通常与一种抗绿脓杆菌青霉素、氨曲南或头孢他啶治疗绿脓杆菌感染,阿米卡星(丁胺卡那霉素) amikacin 耐药菌株感染，抗结核,大观霉素（spectinomycin）主要用于青霉素耐药淋球菌感染,100,第二节 多黏菌素类,抗菌作用 多数G-杆菌尤绿脓杆菌 繁殖期及静止期杀菌药, 膜通透性,作用机制 正电荷与G-细胞膜负电荷脂多糖结合, 细菌死亡,101,临床应用 主要用于绿脓假单胞菌引起的败血症、泌尿道。局部外用于敏感菌引起的皮肤、黏膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。,不良反应 肾毒性、神经毒性,复习题,氨基糖苷类抗菌机制、抗菌谱、临床应用氨基糖苷类常见不良反应各类代表药物,102,第四十章,大环内酯类及其他抗生素,104,第一节 大环内酯类抗生素 是一类具有1216元碳环内酯环结构的抗菌药。 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 具有良好的PAE 属于快速抑菌药,105,共同特点,抗菌作用：抗菌谱略窄（与青霉素比略广，需氧革兰氏阳性菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、对MRSA有效），为快速抑菌药作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质 合成耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药临床应用：呼吸道感染、软组织感染不良反应：毒性低（胃肠道反应、血栓性静脉炎）,106,二、常用药物,1. 红霉素(erythromycin) 快速抑菌药 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 容易扩散到细胞内液广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄 G+（流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌）；螺旋体 肺炎支原体、立克次体、衣原体,107,临床应用：1、是白喉、百日咳、衣原体感染、嗜肺军团菌感染 、支原体肺炎的首选药物。2. 耐药金葡菌感染、破伤风感染及对青霉素过敏者。,108,不良反应：1. 消化道反应。2.血栓性静脉炎：i.v其乳糖酸盐常见。3. 肝脏损害：无味红霉素易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良者禁用。 由于耐药性及胃肠道等不良反应，近年来应用日趋减少,109,麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin),临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素,110,新一代大环内酯类特点,对流感菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长 组织穿透力强，细胞内浓度高，可用于细胞内细 菌感染,阿奇霉素 罗红霉素 克拉霉素,111,新一代大环内酯类,1 化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。 2 敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。 3 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。 4 沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。 5 敏感细菌引起的皮肤软组织感染。,阿奇霉素,112,新一代大环内酯类特点,其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强14倍本品的血药峰浓度是大环内酯类中最高的品种。罗红霉素用于敏感菌株所引起的感染，尤其上、下呼吸道感染、耳鼻喉感染、生殖器（淋球菌感染除外）及皮肤感染。,罗红霉素,113,新一代大环内酯类特点,其体外抗菌作用与红霉素相类似可与质子泵抑制剂或阿莫西林合用根治幽门螺旋杆菌,克拉霉素,复习题,大环内酯类抗菌机制、抗菌谱、临床应用及其常见不良反应各类代表药物,114,115,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素(lincomycin，洁霉素)和克林霉素(clindamycin，氯洁霉素)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白 质合成。不与红霉素合用（为什么？）。 临床用途：急慢性敏感G+菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染（克林霉素是 金葡菌骨髓炎的首选药物）不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎 （万古霉素或甲硝 唑）,116,复习题,林可霉素类抗菌机制、抗菌谱、临床应用及其常见不良反应,117,第三节 四环素类抗生素,人工半合成四环素类 多西环素 米诺环素 美他环素在酸性水溶液中较稳定,天然四环素类 四环素 土霉素 金霉素 去甲金霉素,118,四环素（tetracycline）类,抗菌谱与抗菌作用 广谱 快速抑菌剂 G+菌 G-菌 厌氧菌 支原体 衣原体 立克次氏体 螺旋体 放线菌 阿米巴 对绿脓杆菌、病毒、真菌无效 低浓快速抑菌 高浓杀菌,119,抗菌机制 与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性,天然四环素类,体内过程 1、口服、酸性环境（如V.C）易吸收 2、碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低其溶解度 3、可与多价阳离子（Ca2+Mg2+Al3+ Fe2+,3+ )形成络合，影响吸收 4 、可沉淀在新生成的牙齿和骨骼中,120,临床应用不作为细菌性感染的首选药物 立克次体 斑疹伤寒、羌虫病（首选） 支原体 肺炎（首选四环素类或大环内酯类） 衣原体（首选四环素类或大环内酯类） 并且以多西环素作首选,天然四环素类,121,不良反应, 胃肠反应 二重感染 影响骨、牙生长 肝毒性肾毒性 变态反应周围血象的改变,二重感染（菌群交替症） 广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。,常见疾病1、真菌感染：白色念珠菌感染 鹅口疮、肠炎。抗真菌药治疗2、假膜性肠炎：葡萄球菌 停药，万古霉素,123,半人工合成四环素类,多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前，为四环素类中首选药物抗菌作用强，对耐四环素金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染（立克次体首选），并且是肾衰病人感染的可选安全药物之一 常见胃肠反应，食管炎，光敏反应,124,半人工合成四环素类,米诺环素(minocycline) 长效、高效（四环素最强） 还可引起前庭功能障碍美他环素(metacycline) 对耐四环素、土霉素的菌株仍有效,125,第二节 氯霉素类抗生素,氯霉素(chloramphenicol)抗 菌 谱 广谱 快速抑菌药 G+ 、G-、厌氧菌、立克次氏体、支原体、衣原体作用机制 与50S亚基结合，抑制蛋白质合成（对造血细胞较敏感）,流感杆菌,126,体内过程 脑脊液中浓度高 主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢 经尿排泄，尿浓高,临床应用 不作首选药物，仅用于威胁生命的感染如（流感嗜血杆菌脑膜炎）或立克次体感染、伤寒,127,不良反应 抑制骨髓造血系统 最严重的毒性反应 a. 可逆性血细胞减少 剂量相关性 b. 不可逆性再生障碍性贫血 剂量不相关 灰婴综合症 葡萄糖醛酸转移酶缺乏 二重感染 其它： 过敏反应、胃肠道反应、肝损,128,甲砜霉素(thiamphenicol) 抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染，但主要是轻症感染,与氯霉素相比 抗菌活性强，交叉耐药、免疫抑制作用强,129,第五节 其他抗菌药物,利奈唑胺（linezolid）【抗菌作用机制及应用】 与50S亚基结合抑制始动复合物形成，抑制细菌蛋白质形成，低浓度抑菌，高浓度杀菌 抗菌谱与万古霉素相似，主要用于治疗G+细菌感染，包括对多种药物耐药的菌株如MRSA、MRSE和耐万古霉素的肠球菌感染。,130,在我国，万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁仍是国内治疗革兰阳性菌严重感染的首选药物，利奈唑胺仅在上述药物疗效不明显时、药敏显示确为耐万古霉素的感染或万古霉素不能耐受的才选择使用不良反应：胃肠道反应 骨髓抑制 血小板减少 视神经和周围神经病变 乳酸酸中毒,131,复习题,名词解释：二重感染四环素类、氯霉素类抗菌机制、抗菌谱、临床应用及其常见不良反应,