甘精胰岛素及肿瘤风险综述课件.pptx
甘精胰岛素与肿瘤风险综述,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,甘精胰岛素的肿瘤风险起源于2009年,2009年6月30日，Diabetologia在线发表了4篇文章,| 2,德国研究：使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究瑞典研究：甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率瑞典基于人群的随访研究苏格兰研究：苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究英国研究：降糖药物治疗对2型糖尿病肿瘤风险的影响,甘精胰岛素的肿瘤风险起源于2009年2009年6月30日，,苏格兰和英国研究显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险，而德国和瑞典研究引发了对肿瘤风险的担忧,苏格兰和英国研究显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险，而德国和瑞典研,甘精胰岛素的肿瘤风险成为关注焦点，体外研究数据被重新审视,| 4,IGF-1受体亲和力促增殖能力,甘精胰岛素的肿瘤风险成为关注焦点，体外研究数据被重新审视|,Kurtzhals P, et al. Diabetes. 2000;49:999-1005.,一篇发表于2000年的文章显示：甘精胰岛素在肿瘤细胞中IGF-1受体亲和力和促有丝分裂能力高,人骨肉瘤细胞 (Saos/B10) 过度表达 IGF-1R1,3H胸苷摄取; *无白蛋白缓冲系统; 游离(非白蛋白结合) 能力,Kurtzhals P, et al. Diabetes.,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,| 6,甘精胰岛素与肿瘤风险综述2009观察性研究引发了对甘精胰岛,2009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视,| 7,ADA证据等级,随机对照研究,系统综述及荟萃分析,队列研究,系列病例,病例报道,观点、述评、意见,动物研究,体外研究（包括试管实验）,病例对照研究,多用于发现问题，但无法证实问题尽可能控制各种混杂因素，减少随机偏倚,最高等级观察性研究发现的问题，一般需要随机对照研究以证实,尽可能模拟体内的生理情况,2009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视|,2009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视,| 8,ADA证据等级,随机对照研究,系统综述及荟萃分析,队列研究,系列病例,病例报道,观点、述评、意见,动物研究,体外研究（包括试管实验）,病例对照研究,一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,结果各异,M1终结争议,2009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视|,体外研究：生理浓度下甘精胰岛素和人胰岛素的IGF-1受体亲和力相当,Ciaraldi TP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5838-5847.,*P 0.05 vs 常规人胰岛素(RHI),在培养的人骨骼肌细胞中：甘精胰岛素与常规人胰岛素对胰岛素受体和IGF-1受体显示出相似的亲和力，除非在甘精胰岛素最大浓度下(200 nM)才有显著统计学差异,配体 (nM),IGF-1 结合 (%/100 g 蛋白),0,5,10,15,0.01,0.1,1,10,100,1000,*,红线表示甘精胰岛素剂量为0.4IU/kg.d时体内的基础胰岛素浓度。此浓度下甘精胰岛素与人胰岛素亲和力相似,蓝线表示甘精胰岛素剂量为正常剂量10倍时体内的基础胰岛素浓度，此时甘精胰岛素与人胰岛素的亲和力仍无差别,在超过生理浓度1000倍时才可发现两者在亲和力上的区别,体外研究：生理浓度下甘精胰岛素和人胰岛素的IGF-1受体亲和,体外研究：正常细胞系中来得时不增加促有丝分裂活性,细胞系列作者结果(与人胰岛素相比)大鼠心肌母细胞(H9C2),体外研究：肿瘤细胞系中长效胰岛素类似物增加促有丝分裂活性,胰岛素在肿瘤细胞体外研究中的促有丝分裂潜能,*估计的潜能,细胞系列作者人胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素人骨肉瘤细胞Kurt,甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物,Agin A, et al. Diabetes Metab 2007;33(3):20512.,胰岛素 GlyA21ArgB31intermediate,胰岛素 GlyA21 M1,胰岛素 GlyA21desB30 M2,甘精胰岛素 M0,A链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OH,A链 GlyA21Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31-OH,A链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-OH,A链 GlyA21B链 LysB29-OH,甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物Agin A, e,在T1DM患者血浆中，甘精胰岛素主要以M1形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,定量下限(33pmol/L),在T1DM患者血浆中，甘精胰岛素主要以M1形式存在Bolli,在T2DM患者血浆中，甘精胰岛素主要以M1形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在T2DM患者血浆中，甘精胰岛素主要以M1形式存在Lucid,体外研究：代谢产物M1的促增殖活性与人胰岛素相似,Sommerfeld MR, et al. PloS ONE 2010 Mar 4;5(3):e9540.,甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物M1促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当,体外研究：代谢产物M1的促增殖活性与人胰岛素相似代谢活性促有,观察性研究：多项研究结论不一,| 16,迄今为止，在甘精胰岛素与肿瘤风险领域发表观察性研究（数据库研究）21个，荟萃分析3个。结论一致表明不增加总体癌症风险，但单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险,2009,2010,2011,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,台湾研究,西南瑞典研究,负面结果,苏格兰研究&英国研究,香港研究,瑞典后续研究,美国研究,英国研究,Boyle荟萃分析,正面结果,佛罗伦萨研究,德国研究&瑞典研究,2009-2011年间重要的观察性研究,观察性研究：多项研究结论不一| 16迄今为止，,观察性研究：瑞典研究在延长观察年限之后修正了之前的结论,年IRR,单用甘精胰岛素组与使用其他胰岛素组比较: 在新增一年的随访期中（2008年），仅使用甘精胰岛素的女性患者乳腺癌发病率与使用其他胰岛素患者相似，年IRR仅为0.9（95CI：0.39-2.06),甘精胰岛素组在2008年未发现增加乳腺癌风险,Ljung et al. Acta Oncologica, 2011; Early Online 4-22-11.,“2006年和2007年所观察到得乳腺癌风险增加可能是由于随机波动所致”。,观察性研究：瑞典研究在延长观察年限之后修正了之前的结论随访时,统计学家对观察性研究的评论-甘精胰岛素致癌是无根据的,全球著名的统计学家在文章中指出：尽管观察性研究作为健康数据库可以在日常使用中发现药物未知的作用，但其所得出的结论可能存在偏差其主要原因在于决定患者所接受的治疗方案是根据病情确定的，而不是随机分组总之，我们没有证据证实甘精胰岛素可增加恶性肿瘤,统计学家对观察性研究的评论-甘精胰岛素致癌是无根据的全球著,Rosenstock J et al. Diabetologia 2009; 52: 1971-3.Home P et al, Diabetologia 2009; 52: 2499-2506.Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,随机对照研究：甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2009,2010,2011,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,ACCORD研究安全性分析,随机对照研究,31项荟萃分析,4016研究,ORIGIN 研究中期报告,Rosenstock J et al. Diabetolog,4.2年随机对照研究显示，甘精胰岛素相比NPH肿瘤发生率有轻微下降趋势,Rosenstock J, et al. Diabetologia. 2009;52:1971-1973.,4.2年随机对照研究显示，甘精胰岛素相比NPH肿瘤发生率有轻,31项随机对照研究的荟萃分析显示：与对照组相比甘精胰岛素的肿瘤发生率有轻微下降趋势,Home P and Lagarenne P. Diabetologia 2009; 52:2499-2506.,数据库包括 31 个使用甘精胰岛素的随机对照试验12 个在1型糖尿病中 (1712 例使用甘精胰岛素， 1526 例对照)19 个在2型糖尿病中 (3945 例使用甘精胰岛素，3697 例对照)病程: 中位数 6 月; 6个 6 月, 1个 5 年,31项随机对照研究的荟萃分析显示：与对照组相比甘精胰岛素的肿,ORIGIN研究中期安全性分析表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险,22,“截止目前，受试者已进行了平均4年的随访，超过50,000患者年的甘精胰岛素总暴露量”“研究过程中收集所有主要严重的安全性事件，包括癌症”“针对近期相关报道中提出的质疑，独立数据监督委员会对研究的两个治疗组中与癌症相关的数据进行了认真审阅，并且得出结论：目前没有必要担忧, 也没有安全性问题需要改变研究设计”,ORIGIN 研究入选了12,500多例血糖异常受试者（包括IFG、IGT或早期2型糖尿病患者），患者随机分为两组，即甘精胰岛素组（每天一次）或标准治疗组。研究目的是评价与标准治疗相比，以甘精胰岛素控制空腹血糖达标是否能降低心血管事件发生。,2009年8月发布的ORIGIN研究安全性分析,ORIGIN研究中期安全性分析表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险,23,ACCORD研究5年数据分析表明，甘精胰岛素不增加癌症相关的住院或者死亡风险,校正以下因素：年龄、性别、BMI、胰岛素的使用、吸烟、饮酒和心血管事件病史；血糖治疗组、血压或血脂治疗或强化BP或贝特类药物治疗；治疗时平均A1c,ACCORD研究纳入10 251例心血管高危受试者，随机接受强化或标准降糖治疗；胰岛素的使用非常普遍（分别为79%和61%）。平均随访5年，进行管理治疗和医疗后果的系统追踪,ACCORD研究5年数据分析,ADA 2011. Abstract No:0365-OR,23ACCORD研究5年数据分析表明，甘精胰岛素不增加癌症相,为什么一致的随机对照研究结果无法终结甘精胰岛素肿瘤风险的争议？,| 24,ADA证据等级,随机对照研究,系统综述及荟萃分析,队列研究,系列病例,病例报道,观点、述评、意见,动物研究,体外研究（包括试管实验）,病例对照研究,一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,M1,例数不够多时间不够长,为什么一致的随机对照研究结果无法终结甘精胰岛素肿瘤风险的争议,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,| 25,甘精胰岛素与肿瘤风险综述2009观察性研究引发了对甘精胰岛,2012：ORIGIN研究结果公布,| 26,12537例患者,其中甘精胰岛素6264例,中位随访6.2年,中位剂量0.4 IU/kg,对照组以口服药治疗为主，89%患者单纯使用口服药治疗,2012：ORIGIN研究结果公布| 2612,The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print,ORIGIN研究结束时药物使用情况,The ORIGIN Trial Investigators,2012：ORIGIN研究结果公布-长期使用甘精胰岛素不增加肿瘤风险,| 28,The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahead of print,标准治疗更好,胰岛素更好,2012：ORIGIN研究结果公布-长期使用甘精胰岛素不增,甘精胰岛素与肿瘤风险相关声明,| 29,甘精胰岛素与肿瘤风险相关声明| 29,2009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗,2009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗,2009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗,2009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗,FDA2011年1月12日更新声明: 医生应当继续处方来得时,At this time, FDA has not concluded that Lantus increases the risk of cancer. FDA从未得出来得时增加癌症风险的结论Healthcare professionals should continue to follow the recommendations in the drug label when prescribing Lantus.医生应当继续根据来得时药品说明书中的用药推荐进行处方Patients should continue taking Lantus unless told otherwise by their healthcare professional.患者应当继续使用来得时，除非医生建议停止用药,FDA2011年1月12日更新声明: 医生应当继续处方来得时,2012： ADA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2012： ADA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2013：EMEA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2013年欧洲药品管理局完成对甘精胰岛素癌症风险数据的审查，并于5月31日发布公告，认定现有证据提示“甘精胰岛素不会增加癌症风险”。,http:/,2013：EMEA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险2013年欧洲,
