肿瘤的化学治疗课件.ppt
1,肿瘤的化学治疗,2,化疗的概念,肿瘤化学治疗（化疗）应用化学合成药物（细胞毒药物）杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。肿瘤内科治疗与肿瘤化疗区别,3,肿瘤的内科治疗,化疗内分泌治疗靶向治疗生物免疫治疗其它,4,氮芥治疗淋巴瘤,40s,50s,甲氨喋呤治疗血液肿瘤,70s,DDP、ADM 姑息化疗向根治性化疗过渡，肿瘤内科学建立,80s,辅助化疗和新辅助化疗应用,90s,21st,支持治疗，造血干细胞支持下的大剂量化疗,联合靶向治疗,化疗的发展里程,5,化疗的发展新的化疗药不断涌现,40年代: 氮芥50年代: MTX,马利兰,塞替哌,CTX,60年代: VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C70年代: MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU,80年代: DDP,Carbo,E-ADR,NVB,Taxol90年代: Taxotere,CPT-11,Oxaliplatin2000年: 艾日布林, Ixabepilone,脂质体阿霉素，.,6,化疗的发展 化疗方法不断改进,给药方法：静脉、口服、腔内（胸腔、腹腔、心包等）、鞘内、动脉内等；药物用法：如5-FU持续灌注+CF生化调节；方案采用：如3周一次改为2周一次的CHOP方案治疗NHL；,7,化疗的发展 药物临床试验质量管理规范（GCP）的建立,循证医学与GCP化疗疗效评价标准：RECIST化疗不良反应评价标准：CTC AE,8,A. 若干不治之症变为可治之症： 淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等,B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步 乳腺癌、 非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌、鼻咽癌等,C.辅助化疗降低复发率，改善疗效 乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤等,D. 新辅助化疗提高切除率，减少伤残 乳腺癌、直肠癌、喉癌等,化疗的发展 化疗的地位在提高,9,化疗的发展 化疗保护剂的出现,癌症化学治疗的一个重要限制性因素是化疗药物对正常细胞具有毒性：止吐药：5-TH3阻滞剂升白细胞药：G-CSF膀胱保护剂：Mesna其它：EPO用于贫血、IL-11用于血小板减少, 右丙亚胺用于心脏保护等。,10,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),11,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),12,肿瘤生物学概念,G1 DNA合成前期S DNA合成期G2 DNA合成后期M 有丝分裂期,细胞周期：连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1期、S期、G2期、M期四个阶段，分为4个期。,13,肿瘤生物学概念,肿瘤组织动力学肿瘤的生长速度不是持续不变的，随肿瘤的体积大小而变化，生长模式：Gompertzian曲线。增值比率(Growth Fraction, GF)：处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。增殖比率越高，化疗越敏感。倍增时间（ Doubling Time, DT ）：肿瘤细胞总数或体积增加1倍所需时间。倍增时间越短，首次化疗越敏感。,14,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,非增殖群 增殖群,非克隆形成部分 生长部分克隆形成部分(G0),15,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),16,作用机制分类法,细胞动力学分类法,抗肿瘤药物的分类方法,17,细胞动力学分类法,18,抗癌抗生素抗代谢类,S(2-6h),G2(2-32h),M(0.5-2h),烷化剂,G1(2-h),G0,长春碱类,抗有丝分裂类,Taxoids,抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系,19,作用机制分类法,直接破坏DNA的药物：烷化剂、BLM影响核酸合成的药物：抗代谢类干扰DAN转录的药物：抗癌抗生素类影响蛋白合成的药物：L-ASP影响微管蛋白的药物：VCR, Taxanes拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类、鬼臼毒素类,20,抗肿瘤药物的作用机制,21,直接破坏DNA的药物,代表药物：CTX、DDP作用机制：与DNA分子形成联结特点：对增殖和非增殖细胞均有作用。毒性：骨髓抑制明显，有致畸、致癌、致不 育性。,22,直接破坏DNA的药物,23,NH2：注射时漏出血管外会造成组织坏死，毒性以骨髓抑制为主，血管刺激性大，NH2溢出脉管外需用硫代硫酸钠封闭解救CTX，IFO：呕吐、脱发、骨髓抑制明显，特别需要关注的是泌尿系统毒性，大剂量时可导致尿路刺激、出血性膀胱炎等，用药期间特别需要监测患者的排尿症状及尿常规，在化疗同时及以后使用解毒药物巯乙磺酸钠（Mesna)以减轻及解除泌尿系统毒性亚硝脲类：易出现迟发性骨髓抑制，治疗后六周出现血象的低谷，所以用药一般是六周重复DTIC：需即配即用，避光静脉快速滴注，骨髓抑制明显PCZ，Melphalan：口服用药，均可导致骨髓抑制,烷化剂常见不良反应,24,顺铂： 肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管损伤。大剂量时要水化、利尿等，关注患者的尿量、尿常规及肾功能变化 最强的致呕化疗药，采用5-HT3抑制剂、地塞米松、NK-1抑制剂、胃复安等联合止呕，对于呕吐较剧烈者，应关注营养摄入、水电解质平衡等 耳毒性和周围神经毒性：可出现耳鸣、听力下降等第二代铂类药物：卡铂，抗瘤性略弱于顺铂，呕吐、肾毒性减轻，骨髓抑制特别是血小板减少强于顺铂第三代铂类：奥沙利铂，必须采用葡萄糖稀释输注，抗瘤谱不同于前两者，致呕性中等，外周神经毒性较明显，用药全过程应避免冷物体，并加强肢体运动锻炼,铂类常见不良反应,25,影响核酸合成的药物,代表药物： MTX、5-FU作用机制：干扰核酸合成特点：对非增殖细胞作用很小，主要作 用于S期细胞。毒性：骨髓抑制较轻，致癌作用较弱。,26,影响核酸合成的药物,27,MTX：有肝肾毒性，粘膜毒性、骨髓抑制等，大剂量使用必须检测血药浓度，尿常规及尿PH，水化碱化，并定时给予解救药物：醛氢叶酸5-Fu、卡培他滨：粘膜炎，手足综合症，注意口腔清洁卫生，保持皮肤滋润，服用COX-2抑制剂（如西乐葆）可缓解症状Ara-C：骨髓抑制显著，用药后可需要预防性提升骨髓功能处理，而且Ara-C用药后可出现发热吉西他滨：需要用生理盐水稀释，滴注30min，有明显的骨髓抑制，特别是血小板减少，部分病人可出现皮疹,抗代谢类药物常见不良反应,28,干扰DNA转录的药物,代表药物： BLM、ADM、MMC作用机制：抑制RNA合成或直接损伤 DNA模板。特点：对非增殖和增殖细胞都有作用。毒性：ADM的心脏毒性，BLM的肺 毒性，MMC的迟发性骨髓抑制。,29,蒽环类：心脏毒性（剂量限制性毒性），呕吐、骨髓抑制，联合用药累计剂量350-450mg/ 阿霉素累计剂量 充血性心衰发生率 450-550mg/m2 1-2% 550mg/m2 1-4% 600mg/m2 30%既往纵隔放疗、高血压病史、同时应用阿霉素可以增加心脏毒性监测方法：心血池扫描或心脏彩超，观察左心室射血指数的变化；用药时需要心电检测,抗生素类药物常见不良反应,30,影响微管蛋白的药物,代表药物： VCR, Taxanes作用机制：抑制有丝分裂特点：对M期细胞起作用毒性：骨髓抑制、神经毒性、过敏,31,干扰微管白合成: 秋水仙碱 长春碱类 干扰微管蛋白解聚: 紫杉类,微管蛋白微管,20nm,影响微管蛋白的药物,32,长春碱类药物：正常剂量VCR无明显呕吐、骨髓抑制，外周神经毒性明显，是其剂量限制性毒性，VDS、VLB神经毒性减弱，骨髓抑制明显紫杉类：紫杉醇需要地塞米松、苯海拉明、西咪替丁预处理以预防过敏反应；多西他赛易出现水钠潴留，需用皮质激素处理；新药白蛋白包裹紫杉醇不需要预处理，副反应较少,微管蛋白抑制剂常见不良反应,33,拓扑异构酶抑制剂,代表药物： VP-16、CPT-11作用机制：抑制TOPO酶，影响DNA复制特点：主要作用于S期细胞毒性：骨髓抑制、胃肠道反应等，VP-16引起急性髓细胞白血病，CPT-11引起急性胆碱能综合征，腹泻,34,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),35,抗肿瘤药物,药物对肿瘤的杀灭模式 （1）完全杀灭概念（Total kill） （2）药物杀伤肿瘤细胞的模式 I级动力学 等比例 0级动力学 等量,36,肿瘤细胞负荷,37,药物对肿瘤的杀灭,Skipper-Schabel-Wilcox Model 无效 早期复发 晚期复发体 1012内 (1kg) 肿 109 临床检出水平瘤 (1g)细 106 长期缓解胞 (1mg)数 103 宿主免疫清除目 (1ug) 1 诱导 巩固 维持 根治,38,Gompertzian曲线,39,化疗药物的毒副作用,近期, 个性 心脏毒性 肺毒性 神经系统毒性 肝脏毒性 肾脏毒性 皮肤毒性 其他,远期： 致癌； 不育, 共性 骨髓抑制 恶心、呕吐 脱发 局部刺激（外渗） 过敏反应,40,毒副作用的处理,骨髓抑制：最常见，限制性毒性 出现感染和出血。G-CSF、消毒护理、抗生素、输血（WBC、BPC等）。恶心、呕吐：常见。5-羟色胺受体拮抗剂、补液、调节饮食等。心脏毒性：主要是蒽环类和大剂量CTX。对高龄、有心脏基础病、有纵隔放疗史是高危人群。常用心脏B超和心血池扫描监测。,41,毒副作用的处理,肾脏毒性：常见DDP、CTX、大剂量MTX等， DDP和CTX主要是水化尿液，MTX主要采用输液和碱化尿液。肝脏毒性：很多药物经肝代谢。主要是预防，有肝功能异常者适当减少药物剂量或更换药物。肺脏毒性：主要BLM，剂量累积性。控制总量，老年人、有肺脏基础病、有肺放疗史等小心！神经毒性：主要植物类药。注意观察、对症处理，无特殊治疗。！,42,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),43,合理用药的原则,选方原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。组方原则：单药有效，作用机制不同，毒性不同，临床证实有效。剂量强度原则：剂量强度概念。,44,合理用药的原则,根据不同目的确定不同的治疗方针：根治性化疗：标准方案、足疗程，足剂量辅助化疗： 术后尽早、应用标准方案新辅助化疗：应用有效、标准方案姑息性化疗：权衡化疗利弊研究性化疗：探索新的药物和方案；,45,疗效,安全性,合理用药的原则,46,合理用药的原则,47,合理用药的原则 Loeb治疗法则,1. If what you are doing is doing good, keep doing it.2. If what you are doing is not doing good, stop doing it.3. If you dont know what to do, do nothing.4. Never make the treatment worse than the disease.,（有效不更方、无效需停药、未明不开方、利弊细衡量）,48,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),49,耐药性（1/3）,Goldie and Coldman理论：肿瘤细胞产生耐药是由于基因突变，肿瘤细胞以其本身固定的频率产生基因变异，肿瘤越大，增殖次数越多，抗药细胞数也越多。,50,耐药性（2/3）,多药耐药（MDR）：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。 P糖蛋白 拓扑异构酶II 谷光肝肽 蛋白激酶C,51,假性耐药（3/3）,肿瘤细胞进入避护所中枢神经系统睾丸假抗药药物剂量不足、疗程不足；对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足,52,肿瘤化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),53,肿瘤化疗的发展方向（1/4）,开发新的药物肿瘤细胞分化诱导剂抗转移信号传导通路血管生成抑制剂基因治疗,54,肿瘤化疗的发展方向（2/4）,克服耐药性交替使用无交叉耐药的药物提高剂量强度或密度生物反应调节剂MDR的逆转剂乏氧细胞增敏剂,55,肿瘤化疗的发展方向（3/4）,改善机体的耐受性细胞保护剂的使用造血因子及造血干细胞的支持,56,肿瘤化疗的发展方向（4/4）,联合靶向治疗，免疫治疗 美罗华，赫赛汀，TKI个体化治疗 毒性预测 疗效预测,57,小 结,化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，近年来药物种类、使用方法及化疗保护等方面进展较大化疗药物种类及作用机制，不良反应及处理是肿瘤内科医师必需牢记的基本概念：增殖比率、倍增时间、剂量强度、根治性/辅助性/姑息性化疗,58,谢 谢 ！,
