第22讲 抗心肌缺血药 1重点课件.ppt

第二十二章抗心肌缺血药 新乡医学院药理教研室 刘凤岐 Tel: 0373-3029101(0) Eamil:,目标 1掌握硝酸甘油、硝苯地平、普萘洛尔的临床应用和不良反应以及用药护理要点。 2熟悉硝酸酯类的作用机制；阿替洛尔和硝酸异山梨醇酯的作用特点和不良反应。 3了解心绞痛的病理生理和心绞痛的分型。,WHO： 从发病到死亡在6 hour 以内，称为猝死；心源性猝死可在出现症状后1hour 内死亡，甚至立即死亡。,第一节 概述 一、 心绞痛： 心绞痛冠状动脉供血不足，心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合征。 在欧美国家,冠心病是主要的死亡原因; 在我国,由于生活水平的提高,寿命的延长(中、老年发病)等因素,其发病率是逐年上升的,成为心血管系统的常见、多发病。,二、 心绞痛典型发作：发作诱因：劳累、情绪激动；疼痛部位：胸骨中、上段后方，可放射到左肩、左上肢；疼痛性质：压榨性、窒息性；制动；持续时间：3 5 min ，很少超过15 min；缓解方式：休息、舌下含服硝酸甘油，疼痛可在 1 - 3 min内完全缓解；病情加重：可发展为心肌梗塞（AMI）。,三、心绞痛的病理生理基础: 1、影响心肌血液供应的相关因素: (1)冠状小动脉阻力: 生理状态: 冠状动脉在活动状态时可明显扩张供O2量可增加6-7倍; 心绞痛是心肌耗O2与供O2 之间的平衡被打破心肌耗O2 或心肌供O2 诱发的；,冠心病： 冠状动脉粥样硬化（AS） 在活动状态时由于动脉壁弹性不能很好的扩张供O2量不能相应增加心肌急剧而短暂的缺血与缺氧诱发心绞痛的发作；(2) 动静脉血氧分压差: 动静脉血氧分压差越大有利于组织对O2的摄取;,(3)心外膜及心内膜下血流: 生理状态:因冠状动脉从心外膜呈直角分布,从心外膜垂直流向心内膜,贯穿于心室壁成网状分布于心内膜下; 因此,心内膜下血流易受心室壁肌张力及心室内压的影响,更易发生缺血;心室收缩期压力较大,心内膜下血流的多少主要取决于舒张期的血液供应;(4)主动脉舒张压:降到60mmHg时则冠脉供血明显；,(5)代谢性调节:心绞痛发作时：是心肌耗O2与供O2 之间的平衡被打破心肌急剧而短暂的缺血与缺氧无氧代谢产物如:乳酸、丙酮酸刺激神经末梢引起疼痛； 缺血区的阻力血管已因缺氧、乳酸等代谢产物堆积代谢性调节而处于舒张状态有利于缺血区的血供；,心 肌 耗 氧,心 肌 供 氧,心室内压心室容积,心室壁张力,每分钟射血时间,心肌收缩力,冠脉血流,动静脉血氧分压差,冠脉侧支循环,心外膜及心内膜下血流,主A舒张压,冠状小A阻力,代谢性调节,心绞痛的病理生理基础:,心肌耗O2 心肌供O2 正常； 心肌耗O2 心肌供O2 心绞痛。,四、 从心绞痛的病理生理基础可见 缓解心绞痛的主要治疗对策是:1、降低心肌耗O2量（为主）:(1)舒张静脉;(2).舒张小动脉回心血量心缩力心肌耗O2量; 2、 增加心肌供O2量： (1)扩张冠状动脉； (2)改善动脉供血;,3、新研究- 抗血小板治疗： 抗血小板药物可减少、预防心绞痛发展为AMI并可缩小心梗的范围有利于冠心病的预后；,静脉回心血量 心脏前负荷 心室容积 心肌耗氧量 动脉 外周阻力心脏后负荷 冠脉阻力 心肌缺血区供血供氧 扩张冠脉的输送血管 促冠脉侧支循环开放,硝酸甘油扩张血管,防治心绞痛,第二节 硝酸酯类 硝酸酯类 硝酸甘油； 硝酸异山梨酯（消心痛）；硝酸甘油是硝酸酯类的代表药；硝酸甘油是合成烈性炸药的重要成分；硝酸甘油用于治疗心绞痛，已有一百多年的历史了，至今仍在使用，效果很好，是治疗心绞痛的一线药物。,硝酸酯类 药理作用:基本作用：松弛平滑肌；特别是对血管平滑肌的选择性高； 机制： 在平滑肌局部分解释放出一氧化氮（nitric oxide，NO），作为血管内皮舒张因子（Endothelium derived relaxing factor，EDRF），松弛平滑肌。,硝酸酯类（硝酸甘油）：硝酸甘油作为NO的供体,在平滑肌局部消耗巯基(-SH)分解释放出一氧化氮（nitric oxide，NO）- 血管内皮舒张因子; NO的受体鸟苷酸环化酶中的Fe + ,二者结合后可激活GC (鸟苷酸环化酶);,硝酸酯类（硝酸甘油） NO的供体 平滑肌产生释放NO 与NO受体Fe + 结合 激活 GC (鸟苷酸环化酶) () GTP cGMP (细胞内第二信使cGMP的含量) () 细胞内Ca+释放和细胞外Ca+内流,细胞内Ca+释放和细胞外Ca+内流 细胞内Ca+减少 MLC-PO4 MLC ( 使肌球蛋白链去磷酸化) 血管平滑肌舒张. 注: Ca+ MLC MLC-PO4 (Ca+ 使促肌球蛋白链磷酸化血管平滑肌收缩),硝酸甘油 （ nitroglycerin） 药理作用 ：一、基本药理作用：(一)对血管的作用： 1、硝酸甘油对血管平滑肌的选择性高； 其主要药理作用是对血管的作用； 2、扩血管特点: (1)小剂量主要扩张静脉; (2)大剂量才有扩张动脉作用; (3)松弛较大的冠状血管；,3、松弛血管平滑肌（ 小V 小A）. 治疗量: (1). SBP略降（1015mmHg）； (2). DBP不变; 注:与Ca+拮抗药不同点（ 小A 小V ）.( 二) 对心脏的作用：对心脏无明显作用； 剂量加大，可因降压而反射性加快心率。(三) 对其他平滑肌的作用：松弛、短暂、无价值。,二、抗心绞痛作用机制：(一)降低心肌耗氧量:心肌耗氧量: 心肌收缩力 (正相关) 心率 心室壁张力 :左室内压力 心室容积,1、小剂量: 舒张容量血管(静脉血管) 回心血量 心脏的前负荷 心室容积心室内压(LVEDP) 室壁张力 耗氧量;2、大剂量: (1) 舒张阻力血管(动脉血管) 外周阻力 心脏的后负荷 心脏的射血阻抗 左室内压和左室壁张力 射血力度减小 耗氧量;,(2)大剂量时由于舒张阻力血管(动脉血管) 引起BP可反射性的引起HR; (3)可用受体阻断药消除, 硝酸甘油常与普萘洛尔 (propranolol) 联合使用。,(二)硝酸甘油扩张冠状动脉: - 改善缺血区心肌血液灌注。 1、主要扩张较大的冠状血管: (1)主要扩张较大的输送血管; (2)尤其是冠脉痉挛时更明显; 2、主要扩张侧支循环血管促使冠脉侧枝循环开放; 3、 而对阻力血管的舒张作用较弱（较大剂量时才有舒张作用）。,4、改善缺血心肌的血液供应： (1)当心绞痛发作时: 缺血区的阻力血管已因缺氧、乳酸等代谢产物堆积代谢性调节而处于舒张状态;这样，非缺血区阻力缺血区有利于缺血区的血供； (2) 用硝酸甘油后血液将顺压力差从输送血管经侧支循环血管流向缺血区缺血区的血液供应。,流向缺血区；从而增加缺血区的血液供应。,血流方向,(三)降低左室充盈压，增加心内膜血供：1、心内膜血供：(1)因冠状动脉从心外膜呈直角分布从心外膜垂直流向心内膜,贯穿于心室壁成网状分布于心内膜下; (2)心内膜下血流易受心室壁肌张力及心室内压的影响,更易发生缺血。(3)心室收缩期压力较大；心内膜下血流的多少主要取决于舒张期的血液供应;,2、心绞痛时:(1)因心肌组织缺血缺O2 心功能射血、残存血左室舒张末压力心外膜血流与心内膜血流的压力差则血液从心外膜垂直流向心内膜因此,心内膜下区域缺血更严重; (2)主动脉舒张压:降到60mmHg时则冠脉供血明显；,3、硝酸甘油左室内压和左室壁张力 :(1)小剂量: 舒张容量血管(静脉血管) 回心血量 心脏的前负荷 心室容积心室内压(LVEDP) 室壁张力 (2)大剂量: 舒张阻力血管(动脉血管) 外周阻力 心脏的后负荷 心脏的射血阻抗 左室内压和左室壁张力 ,(3)由于硝酸甘油左室内压和左室壁张力 心内膜下层血管受到的压力 增加了心外膜向心内膜的有效灌注压， 有利于血流向心内膜缺血区流动； 4、硝酸甘油主要扩张心外膜血管心外膜血流与心内膜血流的压力差有利于心内膜血供。,(四) 其它作用: 硝酸甘油在平滑肌局部产生一氧化（NO）、前列环素、细胞内Ca+等： 1、对心肌细胞具有直接保护作用；保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤； (1) NO、前列环素可减轻心肌细胞的增生、肥厚； (2)细胞内Ca+可减轻细胞内Ca+超载; 2、 Ca+抑制血小板的凝集和黏附，预防AMI；,静脉回心血量 心脏前负荷 心室容积 心肌耗氧量 动脉 外周阻力心脏后负荷 冠脉阻力 心肌缺血区供血供氧 扩张冠脉的输送血管 促冠脉侧支循环开放,硝酸甘油扩张血管,防治心绞痛,临床应用 : (一)主要用于各种类型的心绞痛: 1、类型: (1) 稳定型心绞痛 (劳累性心绞痛); (2) 不稳定型心绞痛（初发、恶化型心绞痛）; (3) 自发性心绞痛(变异型心绞痛). 2、 特点： (1) 终止发作，预防发作； (2) 起效快、疗效好且肯定、使用方便、安全、经济。,稳定型心绞痛 (劳累性心绞痛): 与冠脉硬化有关,多在剧烈运动或劳累后发作; 不稳定型心绞痛（初发、恶化型心绞痛) 与冠脉硬化和痉挛有关,劳累和情绪激动时易发作; 自发性心绞痛(变异型心绞痛): 与冠脉痉挛有关,多在一般活动时发作,休息时也可发作。,3、常用药物: (1)硝酸甘油短效; (2)硝酸异山梨酯（消心痛）长效;,(1) 硝酸甘油 （ nitroglyceri）： 短效硝酸酯类，最常用于心绞痛发作期的治疗。不能口服给药： 受首关效应影响，口服生物利用度仅8%，不能达到有效血药浓度； 口服给药疗效差。,气雾剂吸入给药法： 特点： 起效快，作用强，抢救用药；,舌下含化给药法-常用：起效快：经口腔黏膜吸收1-2min起效；可迅速终止发作；作用强，抢救用药； 皮肤黏膜给药法：为预防夜间发作，可用缓释贴片，睡前贴于胸前皮肤； 静脉滴注给药法 ： 控制发作，常用于比较严重的病人； 可用于控制性降压治疗等病人。,(2) 硝酸异山梨酯（消心痛） isosorbide dinitrate 长效硝酸酯类，作用机制与硝酸甘油相似； 主要用于心绞痛的预防和AMI后心衰的长期治疗。 特点： 起效略慢，预防用药； 不适用于心绞痛发作期的治疗。,硝酸异山梨酯（消心痛）,(二) AMI: 1、 扩冠,增加缺血区血供; 2、抑制血小板聚集和黏附,缩小梗塞范围; 3、 血压过低时慎用,以免心脏灌注压过低,反而加重缺血。(三)难治性充血性心衰的治疗： 可降低心脏前、后负荷。(四)急性呼衰及肺动脉高压： 可舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。,硝酸酯类药物特点比较表药物 给药 用量 用法 显效时间 持续时间 途径 (mg/次) (分钟) 硝酸甘油 舌下 0.5 SOS 1 - 2 20-30分钟 贴膜外用 25 Qd - 24小时 硝酸异山梨酯 舌下 5 Tid 2-3 2-3小时（消心痛） 口服 5-10 Tid 15-30 2-5小时,不良反应及用药注意 (一) 一般不良反应: 因血管舒张作用,引起面部潮红,血压下降,反射性心率加快等;(二) 搏动性头痛: 1、因脑膜血管舒张引起搏动性头痛; 2、可扩张眼内血管,引起眼压升高,故青光眼慎用; 3、扩张颅内血管,故颅内压升高者慎用;,(三)体位性低血压及晕厥: 1、立位或大剂量时: 动脉血管明显舒张体位性低血压; 不能立位给药; 2、 宜坐位或半卧位给药; 3、不能卧位给药: 卧位时 回心血量 心室充盈压 心外膜血流与心内膜血流的压力差;相当于降低了硝酸甘油 的作用;,(四) 高铁血红蛋白症-少见: 1、硝酸酯类是氧化剂; 超大剂量时可将Hb中的Fe 2+氧化成Fe 3+ (Fe 2+ Fe 3+ )高铁血红蛋白; 2、高铁Hb携带O2的能力病人出现紫绀、呕吐； (五)耐受性： 1、 病人连续应用2周，易产生耐受性，但停药一段时间可消退。,2、 应避免大剂量给药和无间歇给药，可调整给药剂量，减少给药频率，间歇以超过8小时为宜; 3、耐受性的产生有可能与-SH 有关: 硝酸甘油作为NO的供体,在平滑肌局部分解释放出NO时大量巯基(-SH)被消耗 -SH ; 可与含有-SH 的药物,如:卡托普利合用以避免耐受性的产生。,(六)其它： 1、 乙醇可抑制硝酸甘油代谢，而易引起低血压，服药期间应禁酒； 2、硝酸甘油须避光、密闭保存，一般保存时间3-6个月。如在含服时舌下无烧灼感，头不发胀，可能药物已失效，应予更换。,第三节 肾上腺素受体拮抗药 普萘落尔(心得安) 一、抗心绞痛药理作用: (一) 降低心肌耗氧量: 普萘落尔阻断心肌1受体 降低心肌耗氧量心肌耗氧量增加;,心肌收缩力减弱 心率减慢 心肌耗氧减少 血压下降 心室容积增加 心肌耗氧增加 射血时间延长 综合来看，心肌耗氧是减少。,不利因素:普萘落尔有冠脉收缩的倾向:冠脉上有2受体 兴奋2受体 冠脉平滑肌是舒张的扩冠; 而普萘落尔是肾上腺素受体拮抗药有冠脉收缩的倾向; 但通过调节,整体上不一定收缩; 对由冠脉痉挛变异型心绞痛禁用。,(二) 改善缺血区心肌血液供应: 1、非缺血区冠状血管收缩, 缺血区局部代谢调节冠状血管扩张促使血液流向已代偿性扩张的缺血区从而增加缺血区血流量; 2、增加缺血区侧支循环,增加缺血区血液灌注; 3、综合结果: 缺血区冠脉血液供应是增加的。,(三)增加心内膜血液供应： 心率减慢 舒张期延长冠脉灌注时间 冠脉血流量 心内膜灌注时间 使心内膜血流量； 二、临床应用： (一)主要用于稳定型心绞痛: 1.尤其是用于对硝酸甘油不敏感或疗效差的病人; 2. 对伴有心动过速和高血压的患者更为适宜; 多与硝酸酯类-硝酸甘油合用;,硝酸甘油与普萘落尔合用: 可协同降低心肌耗氧,提高疗效协同作用；减轻副作用： 普萘落尔可抵消硝酸甘油反射性引起的心率加快和心肌收缩力加强; 硝酸甘油可克服普萘落尔引起的不利因素: 普萘落尔 心室容积增加； 有冠脉收缩的倾向： 但联用时，应注意其协同的降压作用， 调整用量，以防血压骤降。,(二) 禁忌症： 1、 不宜用于由冠脉痉挛引起的变异型心绞痛，可加重发作； 因肾上腺素受体被阻断，受体相对占优势，易致冠状动脉收缩；普萘落尔有冠脉收缩的倾向:冠脉上有2受体；,2、 AMI慎用: 因抑制心肌收缩力; 3、禁用于： 心衰、心动过缓、哮喘病人及周围血管痉挛性疾病； 4、肾上腺素受体拮抗药应用时: (1). 从小剂量开始; (2). 逐渐减量停药,以免反跳。,第四节 钙通道阻滞药 (钙拮抗药) 一、 常用药物: 硝苯地平(心痛定) nifedipine; 维拉帕米(异搏定) (Verapamil); 地尔硫卓(硫氮卓酮) diltiazem.,硝苯地平,地尔硫卓,硝苯地平(心痛定) nifedipine 是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药, 阻滞Ca+内流,呈现抗心绞痛作用,特别是对变异型心绞痛，疗效最佳。 (一)抗心绞痛作用及机理: 1、 降低心肌耗氧量: (1) 通过阻滞细胞外Ca+内流使心肌收缩力减弱有利于降低心肌耗氧量; (2)通过阻滞窦房结慢反应细胞的4 相Ca+内流自律性心率使心肌耗氧量。,2 、舒张冠状血管： (1) 通过阻滞血管平滑肌细胞Ca+内流 阻力血管扩张 : 扩张 外周血管心后负荷下降血压下降; 对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管均有扩张作用; 特别是对处于痉挛状态的血管有显著的解除痉挛作用从而增加缺血区的血流灌注; (2)增加缺血区侧支循环,改善缺血区供血。,3、 保护缺血区心肌细胞： (1)心肌缺血时: 可增加细胞膜对Ca+的通透性,增加外钙内流或干扰细胞内Ca+向细胞外转运使胞内Ca+积聚,特别是线粒体内Ca+超负荷从而失去氧化磷酸化的能力促使细胞死亡; (2)钙通道阻滞药: 通过阻滞细胞外Ca+内流减轻缺血心肌细胞的Ca+超负荷从而保护心肌细胞,避免坏死。 (3)对AMI，能缩小梗塞（死）范围。,4、抑制血小板凝聚: 通过阻滞细胞外Ca+内流降低血小板内Ca+浓度抑制血小板凝聚减少血栓的形成。,维拉帕米(异搏定) Verapamil特点:1、首过代谢高,口服剂量比静注剂量大10倍才能达到相似的血药浓度。 2、 抑制心脏作用较强,扩张冠脉血管较明显。3、用于快速型心律失常、心绞痛。4、严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇禁用;5、一般不宜与受体阻断药.地高辛合用。,地尔硫卓(硫氮卓酮) diltiazem. 特点:1、减慢心室频率,但抑制心肌收缩力不明显；用于快速型心率失常有一定的优越性;2、扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率、减轻心脏负荷可使心肌耗氧量降低；用于各型心绞痛,在同类药物中有一定的优越性;3、可用于轻.中度高血压； 4、重度房室传导阻滞.低血压.孕妇禁用；5、禁与普萘洛尔合用。,二、 临床应用: (一)主要用于变异型心绞痛，疗效最佳; 因有强大的扩张(舒张)冠状血管作用。1、 常用药物: 硝苯地平(心痛定) nifedipine2、用法： (1) 舌下含化：5-10mg ，3-5 min起效； (2) 口服： 10-20 mg ， 10-15 min起效。,(二) 对稳定型心绞痛及AMI有效: 常用药物: 1、 硝苯地平(心痛定) . nifedipine2、维拉帕米(异搏定). verapamil 与硝酸甘油合用效好.3、 地尔硫卓(硫氮卓酮). diltiazem(三) 心肌缺血伴哮喘、外周血管痉挛病人可以 使用： 因有松弛支气管平滑肌的作用； 因有扩张外周血管的作用。,常用抗心绞痛药影响心肌耗氧因素比较-1因素 硝酸酯类 受体阻断药 钙拮抗剂 (硝酸甘油) (普萘落尔) ( 硝苯地平)周围血管阻力 /0 冠脉供血 /0 血压 心肌收缩力 心率 射血时间 心室容积 ,常用抗心绞痛药影响心肌耗氧因素比较-2因素 硝酸酯类 受体阻断药 钙拮抗剂 (硝酸甘油) (普萘落尔) ( 硝苯地平)心室压力 室壁张力 侧支循环 心内膜下供血 心肌耗氧量 注: 升高、增加 ； 降低、减少； 0：不变。,小结： 心律失常 高血压 CHF 心绞痛钙拮抗药 受体阻断药 ACEI- -利尿药 - -强心苷 - -硝酸甘油 - 奎尼丁/利多卡因 - - -,病例 某男，68岁，离休干部，既往有高血压、冠心病史15年。某日，因家事情绪激动而突发胸前区及胸骨后压榨性疼痛，伴有胸闷，疼痛向左肩及左前臂放射，同时伴有面色苍白、大汗淋漓、烦躁不安。家人即给药物2片，片刻缓解。 1、本患者的临床诊断是什么？ 2、使用的是什么药物？怎样使用？,思考： 抗心绞痛药的分类？ 硝酸甘油抗心绞痛作用机制，药理作用，临床应用，给药途径？ 一原发高血压患者，伴有初发劳累型心绞痛，同时有室性早搏，应选用何药治疗？阐明理由及机制。硝酸甘油与普萘落尔合用的优点？ 普萘落尔 、硝苯地平的抗心绞痛机制及应用？,