慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗课件.ppt
慢性淋巴细胞白血病的,诊断、预后与治疗,哈尔滨血液病肿瘤研究所马军,慢性淋巴细胞白血病,CLL诊断, CLL预后, CLL治疗,慢性淋巴细胞白血病:诊断, 定义:具有特定免疫表型的成熟表型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结及其他淋巴组织进行性积聚的一种克隆性B淋巴增殖性疾病。, B淋巴细胞5109/L, 3月。,Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446,lambda,成熟表型, 形态学: 小成熟淋巴细胞,CLL/PL:幼淋10%,55%PLL:幼淋55% MCL:t(11;14)/CCND1 SMZL ALL, 免疫表型:,sIg (/)不表达CD34、TdTkappa,正常CLL,克隆性:轻链限制性表达,正常,单克隆CLL,CLL积分系统,Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378,病例,HCB M/58岁,血常规:幼稚淋巴细胞 12%,成熟淋巴细胞 67%,可见晚幼红细胞。生化:I-Bil、LDH增高Coombs试验阳性骨髓:增生明显活跃,红系2%,淋巴细胞76%,其中幼稚淋巴细胞14%。诊断:CLL/PL?+AIHA,CD22,CD20,CD19,Kappa,CD23,LambdaFMC-7,CD5Score=4分,病例 HCB CLL?,套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14),诊断:MCL;治疗: R-HyperCVAD,慢性淋巴细胞白血病的诊断,形态学,免疫表型- CD19, CD20, HLA-DR- CD5- CD23- Dim monoclonal sIg- CD22 +/-, FMC-7+/-,并发症- 感染- 自身免疫性疾病- 转化,骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值细胞遗传学/FISH13q, 12+, 11q-,17p-t(11;14),淋巴细胞增多实验室特征,临床特征- 淋巴结肿大- 肝脾肿大,CLL预后,淋巴细胞倍增时间 12m, Montserrat Br J Hematol 62:567,1986 b2-MG正常,22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23正常 特殊的遗传学异常 单纯13q-, CD38 阴性 IgVH基因突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70阴性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,淋巴细胞倍增时间 6 m, Montserrat Br J Hematol 62:567,1986 2-MG增高,22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23 增高 特殊的遗传学异常 + 12 11q-(ATM), 17p- (p53), CD38 阳性 IgVH基因无突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70 阳性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,良好因素 低Rai / Binet分期,不利因素 高Rai / Binet分期,CLL预后因素,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,肿瘤抑制基因 p53, 人类p53基因定位于l7号染色体短臂,含有11个外显子,主要作用是诱导凋亡、抑制恶性增殖, p53基因突变/失活可见于50%的人类肿瘤 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意义,6574 岁SEER Cancer Statistics Review 19752007., 75岁,CLL主要发生于老年人群 20032007年, 65岁人群中CLL发病率为23.9/10万美国CLL初诊时的年龄分布(20032007)064 岁31%42%,27%,Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49,具有较少伴发疾病,具有较多伴发疾病,46%,43%,大多数患者具有伴发疾病Mayo Clinic自1995年的CLL资料无伴发疾病11%,IWCLL的CLL治疗指征(初治/复治),至少应该满足以下一个条件:,(1)进行性骨髓衰竭的证据,表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。,(2)巨脾(如左肋缘下6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。,(3)巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。,(4)进行性淋巴细胞增多,如2个月内增多50%,或LDT6个月。,(5)自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,(6)至少存在下列一种疾病相关症状:,(a)在以前6月内无明显原因的体重下降10%。(b)严重疲乏如ECOG PS2;不能工作或不能进行常规活动。(c)无其他感染证据,发热38.0,2周。(d)无感染证据,夜间盗汗1个月Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446, 淋巴细胞绝对数(ALC)不是治疗指证! ALC250109/L开始治疗?,1. Hallek M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chroniclymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on ChronicLymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working,Group 1996 guidelines. Blood,2008,111:5446.2. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood,2010,115:187.,3. v.1 2010 NCCN4. Kaufman M,et al. Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in,2009. Oncology,2009,23:1,避免过度治疗!,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,CLL的一线治疗,氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验,氟达拉滨 (F),苯达莫司汀,vs 瘤可宁Knauf WU,et al. J Clin Oncol,2009,27:4378,FC vc F治疗CLL的期临床试验,治疗方案,病例数 CR (%) PR (%) PFS,OS,德国CLL 研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup,试验 E2997,FludFCFludFCFludFC,164164181182137141,72415384.823.4,7670655754.650.4,中位 20月中位 48月5年 10%5年 36%中位19.2月中位31.6月,3年80.7%3年80.3%5年 59%5年 54%2年 80%2年 79%,氟达拉滨+环磷酰胺(FC),FC vs F在非高危CLL可改善OS( GCLLSG CLL4 )FC median OS n.r.,F median OS 84.6MonthsP=0.02,NR,84.6月,PFS,FR,F,FR,OSF,FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011)Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49,ORR,CR,PR,FRFR,90%77%,47%28%,43%49%,氟达拉滨+美罗华(FR),59%54%,77%,F:77F+Pred:113,FC:107FM:33,FCR:300,F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam CS,et al. Blood,2008,112:975,氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR),OR 95%,CR 72%,Patients (%),12,MabThera-FC,45,60,40,20,100,50,FC,p 0.01,230,CR,PRCRu / CRi / nPR,9,与单用FC比较 ,美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR = 93%,(n = 408),ORR = 85%,(n = 409)8040,Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.,CRu = unconfirmed CR,CRi = CR with incomplete bone marrow recovery,nPR = nodular partial remission,与单用FC比较 ,,美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS,随机化3年后 OS率 :FCR: 87.2%FC: 82.5%n=817, HR 0.664,p=0.012,不同基因亚组中的完全缓解率(S. Stilgenbauer),n,CR (%),FC (%),FCR (%),p,所有患者13q(单纯)11q+1217p无IGHV 突变IGHV 未突变,7592111355643130206351,33.236.537.042.92.333.835.932.2,21.824.815.521.9028.619.820.4,44.149.053.270.84.837.851.442.9,2.0 x2.0 x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x, 0.0010.001 0.001 0.0010.30.27 0.001 0.001,CLL的二线治疗,Primary endpoint: PFS,(N = 552)PD off study,Fludarabine25 mg/m2, day 13,Cyclophosphamide250 mg/m2 day 13,RituximabCycle 1: 375 mg/m2 day 0Cycles 26: 500 mg/m2 day 1,AND,OMIS,E,R-FC q4wk 3,FC q4wk 3,RES,TAGE,R-FC q4wk 3,CR, PRFC q4wk 3, Relapsed/refractoryCLL One previous therapy, All Binet stages ECOG PS 01 Prior FC or Rituximabexcluded,Phase III trial of R-FC versus FCin relapsed CLL (REACH)R,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756,ResponseCRPR/nPRORRSDPD,n=27613.044.958.022.15.4,p-value0.0010.86420.0034NDND,14.5,ND,*Mainly patients with response that was not confirmed through a secondassessment; ND = not doneRobak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,REACH: EfficacyR-FC (%) FC (%),n=27624.345.769.917.02.5,Not evaluable* 10.5,PFS,REACH: Primary endpoint,investigator-assessed PFS,FC(n = 276),R-FC(n = 276),HR,p-value,Median OS,51.9 months,Not reached,0.83,0.2874,Years,0.5,0.0,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,0.20.0,1.00.80.60.4,p 0.001,FC: Median 20.6 months,1.0,1.5,10 months improvement,Median follow-up 25.3 monthsR-FC: Median 30.6 months,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,Event-free rate,R-FC,0,0.2,0.80.60.4,REACH: PFS for 17p- patients1.0,p = 0.41390,FC,6 12 18 24 30 36 42 48 54,n = 42,Time (months)Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,REACH: Grade 3/4 adverse events,R-FC (%),FC (%),Grade 3/4 AEsAllOn Day 12 of first cycleNeutropeniaFebrile neutropeniaThrombocytopeniaAnemiaInfectionsHepatitis B reactivation,n = 27480642121112182,n = 272744401291319,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,CLL治疗策略,1.2.,无del(17p) CLL治疗策略del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,无del(17p) CLL治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1. 2010 NCCN,虚弱患者,严重合并症(不能耐受嘌呤类似物)瘤可宁泼尼松美罗华(单用),冲击剂量皮质类固醇,瘤可宁泼尼松苯达莫司汀烷化剂为基础的化疗CVP(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松) 美罗华(RTX)阿仑单抗美罗华(RTX)氟达拉滨美罗华(RTX),年龄70岁或超过70岁但无严重合并症 化学免疫治疗(优先) FCR(氟达拉滨,环磷酰胺,美罗华) FR(氟达拉滨,美罗华) PCR(喷司他叮,环磷酰胺,美罗华) 单药治疗,苯达莫司汀(Bendamustine)瘤可然泼尼松氟达拉滨,阿仑单抗,无del(17p) CLL的一线治疗策略(按先后顺序选择治疗方案)年龄70岁,v.1. 2010 NCCN,del(17p) CLL的一线治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1. 2010 NCCN,FCR(氟达拉滨,环磷酰胺,美罗华),FR(氟达拉滨,美罗华),HDMP+R(大剂量甲基泼尼松+美罗华),CFAR(FCR+阿仑单抗),苯达莫司汀(Bendamustine),HDMP+美罗华(RTX),无del(17p) 难治/复发CLL的治疗(按先后顺序选择治疗方案)长期反应3年 重复一线治疗短期反应2年,年龄70岁化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀美罗华(RTX)HDMP+美罗华(RTX)瘤可宁泼尼松Ofatumumab剂量密集美罗华(RTX)短期反应2年,年龄70岁或超过70岁但无严重合并症化学免疫治疗FCR(氟达拉滨,环磷酰胺,美罗华)PCR(喷司他叮,环磷酰胺,美罗华)苯达莫司汀美罗华(RTX)氟达拉滨+阿仑单抗CHOP+美罗华(RTX)HyperCVAD+美罗华(RTX)EPOCH+美罗华(RTX)OFAROfatumumab阿仑单抗+美罗华(RTX),v.1. 2010 NCCN,del(17p) 难治/复发CLL的治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1. 2010 NCCN,CHOP+美罗华(RTX),CFAR(CTX、氟达拉滨、阿仑单抗、RTX)HyperCVAD+美罗华(RTX)OFAR,Ofatumumab,阿仑单抗+美罗华(RTX)大剂量地塞米松,苯达莫司汀(Bendamustine),一线、二线治疗建议,Foon KA,Hallek MJ. Leukemia,2010,24:500,Gribben JG. Blood,2010,115:187,How I treat CLLDiagnosis,SymptomaticGood performance status?YesP53del/mutation?,YesAlemtuzumabRIC allo-SCT,NoClinical trialor R-FC,AsymptomaticWatch and waitNoChlorambucil orclinical trail,How I treat AIHA in CLLsymptomatic CLL?,YesR-Fc,Rituximab 375,mg/m2 weekly x 4,No,Add CSA,5 mg/kg/day,Maintain dose,and taper at 3 m,No responseSplenectomyNo responseR-Fc or AlemtuzumabGribben JG. Blood,2010,115:187,No,NoPrednisone 1 mg/kg/dayResponseYes,谢 谢 大 家,END,