局部麻醉药原料苯佐卡因创新开发摘要课件.ppt
项目二 局部麻醉药原料苯佐卡因的制备,任务一、认知苯佐卡因,撰写调研报告,苯佐卡因的药典信息,苯佐卡因国家标准根据中国药典,苯佐卡因国家标准如下:拼音名:Benzuokayin英文名:BenzocaineC9H11NO2 165.19 本品为氨基苯甲酸乙酯。按干燥品计算,含C9H11NO2不得少于99.0%。 【性状】 本品为白色结晶性粉末;无臭,味微苦,随后有麻痹感;遇光色渐变黄。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶,在脂肪油中略溶,在水中极微溶解;在稀酸中溶解。 熔点 本品的熔点(附录 C)为8891。 【鉴别】 (1) 本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录)。 (2) 取本品约0.1g,加氢氧化钠试液5ml,煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热,即生成黄色沉淀,并发生碘仿的臭气。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集237图)一致。 【检查】 酸度 取本品1.0g,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)10ml溶解后,加酚酞指示液2 滴与氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.10ml,应显淡红色。 氯化物 取本品0.2g,加乙醇5ml 溶解后,加稀硝酸3 滴与硝酸银试液3 滴,不得立即发生浑浊。 干燥失重 取本品,置五氧化二磷干燥器中干燥至恒重,减失重量不得过0.5(附录 L)。 炽灼残渣 取本品1.0g,依法检查(附录 N),遗留残渣不得过0.1 。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(附录 H第二法),含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 取本品约0.35g ,精密称定,照永停滴定法(附录 A),用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。【类别】 局麻药。 【贮藏】 遮光,密封保存。,立项目的与依据,立项依据的描述基于国内外产品现状、水平及发展趋势,分析项目在技术、市场等方面存在的问题,提出项目的研究目的、意义及达到的技术水平。,任务二 选择确定合成路线,合成路线一,路线一的副反应,合成路线二,合成路线三,以上3条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路线。方法(二)和方法(三)的第一步和第二步相同,区别仅在于方法(二)是先还原后酯化,而方法(三)则是先酯化后还原。在方法(二)中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快(约0.5h),反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。方法(三)在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时,需先回流煮沸,使铁屑活化,而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯,并且要加入一定量的乙醇以保护酯基,而且反应时间很长,约需要1.52h,反应产物呈深黑棕色,生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品,会使目的产物苯佐卡因的收率下降。,方法(一)较之方法(二)和(三),流程较长,需要五步方可得到产品,相应的反应时间比方法(二)、(三)大为增长,约需要12-15h,而后者仅需要8-9h,并且方法(一)在反应过程中副反应较多,给各步产物的精制提纯带来了较大困难,还使得目的产物的收率下降。综合以上分析,方法(二) 、(三)具有流程较短,反应易于进行,转化率高,选择性好,反应时间短,且目的产物收率较高等优点。,任务三 确定小试方案,由对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸,药品:对硝基苯甲酸 4g (0.02mol)锡粉 9g (0.08mol)浓盐酸 20ml (0.25mol)浓氨水、冰乙酸实验所需时间:23h,步骤:,在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸,9g锡粉和20ml浓盐酸,装上回流冷凝管,开动搅拌,加热回流。约2030分钟后,大部分锡粉均已参与反应,反应液呈透明状,稍冷。将反应液倾入烧杯中,加入浓氨水,直至溶液对pH7.58.5,试纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀,沉淀用少许水(4ml)洗涤,合并滤液和洗液(若总体积超过55ml,在水浴上加热浓缩至4555ml,浓缩过程中若有固体析出,应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸,至pH56,恰好呈酸性时,有白色晶体析出。在冷水浴中冷却,抽滤,在空气中晾干后称重。,由对氨基苯甲酸酯化制得对氨基苯甲酸乙酯,药品:对氨基苯甲酸 2g (0.015mol)无水乙醇 20ml (0.34mol)浓硫酸 2.5ml (0.045mol)碳酸钠 实验所需时间:34h。,在干燥的100ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸,20ml无水乙醇,2.5ml浓硫酸,混匀后投入沸石,水浴加热回流11.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中,得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时,慢慢加入10%碳酸钠溶液,使溶液对PH试纸呈中性,抽滤,用少量水洗涤滤饼,抽干,空气中晾干。,步骤:,对硝基苯甲酸 制备对硝基苯甲酸乙酯,1酯化: 药品:对硝基苯甲酸 4g (0.02mol)95%乙醇 20ml (0.32mol)浓硫酸 1.5ml (0.02mol)5%碳酸钠,步骤:,在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸,20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸,加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇(约9ml),趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌,滤集析出的白色沉淀,用少量水洗,再将沉淀转移至研钵内,加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸,抽滤,用少量水洗涤滤饼,抽干,得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。,对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯,药品:对硝基苯甲酸乙酯 2g (0.01mol)铁屑 5.6g (0.01mol) 95%乙醇 18ml (0.3mol) 冰醋酸 1ml10%碳酸钠实验所需时间:4h,步骤:,在100ml三颈烧瓶中,放5.6g铁屑,18ml水,1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化,放冷,加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇,搅拌下慢慢回流1.52小时,将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中,并随加随搅拌,迅速抽滤,滤液加水至结晶产品完全析出,冷却,滤集产品,必要时可用50%乙醇重结晶。,