表观遗传学课件.pptx
表观遗传学 Epigenetics,什么是表观遗传学？,表观遗传学是研究除DNA序列变化外的其他机制引起的细胞表型和基因表达的可遗传的改变。表观遗传学调控真核基因表达，与人类重大疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等密切相关。,举两个例子,在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对Hox基因来说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表达或不表达是由转录因子来调控的；但很有意思的是，当胚胎发育到后期的时候，转录因子已经不在了，由原来不表达（Hox基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不表达；表达那些Hox基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。,与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半个月左右，而工蜂则需要二十天以上；寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不能产卵,蜂王,工蜂,工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就变成工蜂。,在第一个例子中，细胞记住了那些基因表达还是不表达，而且是在没有最开始的那些转录因子的情况下。 在第二个例子中，细胞的遗传基本上是一致的，后天的环境、食物、营养不同，对它造成了非常显著的表型的差别。,这些由后天影响（环境、食物等）而引起表现型发生变化的现象就属于表观遗传学所研究的方向,表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有： DNA甲基化（DNA methylation） 基因组印记（genomic imprinting）， 母体效应（maternal effects）， 基因沉默（gene silencing）， 核仁显性休眠转座子激活， RNA编辑（RNA editing）等。,DNA甲基化,DNA甲基化是最早被发现、也是目前研究最深入的表观遗传调控机制之一。广义上的DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化作用下，以s一腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。,最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的5位置上，形成5-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活性相差了上百万倍。DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具体的抑制机制还尚未明确,MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG,这一蛋白广泛存在于许多组织。MeCP2含有一个甲基化DNA结合区，因此在细胞内可以特异性地结合在甲基化的DNA上。除MBD外,MeCP2还有一个转录抑制功能区。推想,MeCP2的转录抑制机制是通过MBD与甲基化DNA结合,使TRD有机会与转录复合物或转录因子发生蛋白质与蛋白质间的相互作用,最终控制基因的表达。实验证明,MeCP2还可以与组蛋白脱乙酰酶结合,彼此作用,修饰染色质结构,控制转录活性。,当基因表达调控需要,甲基化的DNA可以发生去甲基化,那么去甲基化区域是如何建立并得以维持呢? 如果一个DNA位点未曾被甲基化,识别这种非甲基化序列的蛋白质可以保护它不受甲基化作用。一旦一个位点已经被甲基化,则可能有两种去甲基化方式。一种是与半保留复制相联系的被动方式,即在复制时阻断维持甲基化酶的作用,因而在第二次复制周期之后,子代双螺旋即可去甲基化。另一种则是由DNA脱甲基酶直接催化去掉该位置的甲基化基团,或移走被甲基化的胞苷。,去甲基化,细胞通过这种方式可以在不影响遗传序列的前提下，对基因表达进行调控。果蝇那个例子就是和DNA的甲基化有关。除此之外，甲基化还和基因组印记有关。,非编码rna调控,ncRNA是由基因组转录产生的一类不编码蛋白质的遗传信息分子。对真核细胞中ncRNA及其基因的发掘和功能研究，可揭示由ncRNA介导的遗传信息传递方式和调控网络，从不同于蛋白质编码基因的角度注释和阐明基因组的结构与功能，深入阐明生命活动的本质和规律。非编码RNA 从长度上来划分可以分为3类：小于50 nt，包括microRNA，siRNA；50 nt到500 nt，包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA等等；大于500 nt，包括Xist RNA等等。,RNA干扰,RNA干扰是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。,miRNA是通过与目的mRNA序列中的部分碱基序列配对,调节基因的表达。 在秀丽隐杆线虫中发现了miRNA-lin4 RNA,它与lin14mRNA相互作用,使后者的表达受阻。lin14基因调节幼虫的发育,但它的表达受lin4的控制。lin14RNA中含有可与lin4mRNA3-UTR某些区段中的同源序列互补,从而阻遏lin14转录后的翻译,RNAi的第一步是由Dicer将dsRNA切割成约23bp的片段。此外, 在Dicer切割dsRNA的过程中,还需要另一种蛋白质受体破坏酶(RDE-4)的参与,以促使对dsRNA的有效加工。加工产生的siRNA随后掺入RISC复合体。二者一旦进行组装,复合体中的核酸酶成分就会在ATP作用下催化dsRNA的变性和置换反应。单链RNA的出现,激活RISC复合体,激活后的复合体被引导到与其中siRNA互补的mRNA序列。因RNA的置换反应,原siRNA的反义链便可与mRNA中相应的序列互补,或降解该mRNA,或抑制其翻译。在此模型中,后期处理路线的选择基本上取决于siRNA与同源mRNA之间的匹配程度。如果二者完全互补,则发生降解;如果匹配程度不很合适,则在很大程度上是抑制翻译。有时候,在同源mRNA被切割之后,还可发生两种情况:一是通过RdRP的作用,使siRNA延长,导致dsRNA再次进入RNAi途径。二是受到切割的mRNA进一步降解。而完成此任务后的RISC复合物则参与另一轮mRNA的降解循环。,Getagoodgenome.Makeabetterepigenome.我们的基因组是很难选择的，当然我们希望从父母遗传得到一个好的基因组；而表观基因组方面，我们是可以发挥一些作用的，多跑跑步呀，做一些健康的运动，看看书，做做题。,谢谢大家！,
