脂肪性肝病 课件.ppt

脂肪性肝病,脂肪肝的基本概念与分类,脂肪性肝病(fatty liver disease)简称脂肪肝，是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎以及脂肪性肝硬化，,脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，典型的小泡型脂肪肝罕见，临床多呈急性经过；而大泡型脂肪肝则呈慢性经过，常伴有脂肪囊肿、脂肪性肉芽肿、炎症、坏死和纤维化。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型脂肪肝。,脂肪性肝病(fatty liver disease) 则是一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征.,临床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(简称酒精性肝病，ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，而后者则由某些特殊原因所致。一般所述NAFLD为原发性NAFLD。,非酒精性脂肪肝的形成原因,丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等尽管亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，且有特定疾病命名，故不属于普通脂肪性肝病的范畴。,定义,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合症，包括单纯性脂肪肝（NAFL）以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和NASH 相关性肝硬化（脂肪性肝硬化）。胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。,嗜酒为脂肪肝的重要病因,酒精性肝病至今仍为西方发达国家肝病致残和死亡的首要病因,然而,最近几十年酒精性脂肪肝的患病率并无显著增高,当前脂肪肝患病率的迅猛增长主要与肥胖,高胰岛素抵抗,糖耐量异常或2型糖尿病及血脂异常等代谢障碍密切相关.,NASH命名的历史沿革,早在1962年Thaler对此病就有描述1979年11月AASLD第30届年会（芝加哥） Miller,Ishimaru,Klatskin提出 “非酒精性肝病”（Non-alcoholic liver disease) 发现其病理改变类似酒精性肝炎和肝硬化，但病人确无饮酒史。脂肪浸润（96%） ，Mallory小体（74%） ，中性粒细胞浸润（59%），严重肝细胞损伤（93%），纤维化（100%）。1979年11月， Am J Med Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fatty liver hepatitis and cirrhosis)1980年8月， Mayo clinic Proc Ludwig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）,当时欧美等发达国家普通成年人NAFLD的患病率大约为10%,在肥胖症及2型糖尿病患者中则分别高达50%和40%,但当时并未引起重视“直到1998年报道15%50%患者合并肝纤维化,方得到极大关注.,脂肪肝流行病学西方,NAFLD的发病率仍不明了,因为尚无前瞻性研究报道，患病率的报道因某一特定人群现有信息的差异及入选标准的不同而存在差异，一项基于人群的队列研究,研究对象为美国某一具有不同种族的社区群落采用质子磁共振波谱分析,发现1/3的美国成年人患有NAFLD.超过7000万。意大利一项基于人群的研究采用肝脏超声波检查发现,成年人患病率为1/41/5。,脂肪肝流行病学中国,人群总患病率约10% 上海教师 1600人 8.8% 杭州职工 3015人 5.2% (男 7.06 %，女 3.23 %) 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等，流行病调查资料,上海市成人脂肪肝的流行病学调查,随机多层整群抽样3175人脂肪肝患病率20.82%,调整后17.29%NAFLD 92.44%, AFLD 3.48%, 可疑AFLD 4.08%引起脂肪肝的危险度(与对照组比): 重度饮酒 3.6倍 肥胖 11.6倍 二者并存 17.1倍高危因素: 年龄, 肥胖(BMI,WHR,腰围), 糖代谢紊乱(空腹,餐后2h血糖),血脂异常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血压(SP,DP) .,范建高等,中华肝脏,2005,尽管肥胖症是东西方人群脂肪肝共同的危险因素,然而如果应用针对白种人肥胖症的判断标准(BMI30 kg/m2),仅有2%3%的亚洲成人被诊断为肥胖症,事实上,亚洲人种肥胖相关的糖脂代谢障碍在BMI值较低时就已发生。,内脏性肥胖,与体重超重和全身体脂含量增加相比,体内脂肪的分布类型对IR、糖脂代谢紊乱以及脂肪肝的影响更为重要。 腹部内脏脂肪含量增加所代表的腹型肥胖(又称内脏性肥胖、向心性肥胖、恶性肥胖)比皮下脂肪含量增加(外周性肥胖)更能准确反映脂肪肝的有无及其程度轻重。因此,腰围是一种更能说明健康状态的指标。,肥 胖,北京人肥胖率高达45%居全国首位 摘自北京日报5月12日,不同人种腰围诊断腹型肥胖的参考指标,体重指数（BMI) = 体重（公斤）/身高（米）2,* 中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志 2002，23（13）：5-10,超重与肥胖的标准,诊断标准（BMI）,肥胖发生的因素,1. 不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。2. 多坐少动的生活方式3. 社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂 食物4. 有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素,52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%。 中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。 （中国标准：男性腰围85cm，女性腰围80cm）,肥胖是NAFLD主要致病因素,胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）,代谢综合征（MS）是心血管病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态。MS的主要组成成分是肥胖病、尤其是内脏型肥胖，糖尿病或糖调节受损,以高甘油三酯症及低高密度脂蛋白胆固醇血症为特点的血脂紊乱以及高血压。曾被称为“综合征”（Reaven,1988 ） 、“死亡四重奏”（ Kaplan, 1989)、胰岛素抵抗综合征等；后来,脂肪肝也被列为其组成部分之一; 多领域的研究使这一征候群不断扩展，脂肪肝也被列为其组成部分之一; 1995年Stern提出“共同土壤学说”,认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危险因素;,关于代谢综合征,中心性肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血压,高脂血症,高尿酸血症,高粘滞血症,冠心病,脂肪性肝病的发病机制二次打击学说,正常肝脏,脂肪变性,炎症、纤维化(NASH),1st hit,2nd hit,胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生FFA 氧化TG 运输,氧应激脂质过氧化TNF-（内毒素）TGF 瘦素FFA产生,Multi-hits?!,临床表现,急性脂肪肝：主要见于晚期妊娠，药物、毒物作用，偶见于酒精性泡沫样脂肪变性。起病急骤，临床表现及预后类似于急性或亚急性重症病毒性肝炎。慢性脂肪肝： 起病隐匿，病程漫长。多呈良性经过，部分病例可发展为肝纤维化及肝硬化,临床表现,轻度单纯性脂肪肝可无临床表现，中重度脂肪肝可表现不同程度的临床表现，如肝肿大，右上腹压迫感或胀满感，食欲减退，恶心，乏力，腹胀等。脾脏多不大，已发生肝炎或肝硬化则有可能增大。,重度脂肪肝,肝硬化,NAFLD的诊断评估方法,1人体学指标因为几乎所有NAFLD患者均存在内脏性肥胖,因此对肝病就诊者要常规测量相关人体学指标身高和体重用来计算体重指数,而腰围和腰臀比是反映内脏性肥胖的良好指标。对于肥胖者减肥治疗效果的评估，腰围比体重更能说明问题。此外，血压、血管硬化等检查有助于发现代谢综合症相关的心血管并发症。,实验室指标1 NAFLD患者肝功能异常主要表现为ALT、AST、-古氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、（ALP）、轻度升高（1.5-5UNL），AST/ALT比值小于1。2 血小板降低、AST升高且其与ALT 的比值大于1，以及无其他原因可解释的血清白蛋白和胆红素改变，提示可能已发生了肝硬化。3 若血清转氨酶大于300U/，AST/ALT比值大于1.5需要怀疑其他肝病。,3影象学检查超声诊断脂肪肝的敏感性高（85%-95%），特别是存在弥漫性肝脂肪变时。NAFLD的超声特征包括肝回声增强和血管模糊，但是这些发现也见于其他类型的慢性肝病故其诊断脂肪肝的特异性仅为62%。而且当脂肪变程度减少到30%以下时，超声检出脂肪肝的能力大大降低。CT诊断脂肪变的特异性强于B超，并对肝脏硬化结节的发现尤其优势，但CT诊断的敏感性低（小于76%），肝脂肪变程度较轻时尤其明显。此外超声和CT都不能区分NASH和其他形式的NAFLD，对肝硬化特征的阳性预测值均较低。,4肝活检肝活检是诊断NAFLD的金指标，可以区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，并可准确评价肝纤维化的程度。肝活检主要用于1：存在进展性肝纤维化的危险因素（肥胖、糖尿病、年龄45岁、AST/ALT1)的患者多数需要作活检，以观察肝纤维化的程度及有无肝硬化征象.2：通过生活方式改善胰岛素抵抗和减少腰围后肝功能仍持续延长异常者，特别是存在肝硬化的征象或病人强烈要求了解疾病的严重程度时，应该作肝活检。,脂肪肝诊断,诊断标准：NAFLD的临床分型包括非酒精性单纯性脂肪肝；NASH（非活动性、慢性、亚急性）和肝硬化（NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化）。诊断依据为（1）每周饮酒折含乙醇量140G（女70GWK）；（2）除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝；（3）肝脏影响学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准；（4）无其他原因可解释的肝酶持续异常；（5）肝活检提示脂肪性肝病；（6）存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。具备上述第1项+第2项+第5项者可确诊为NAFLD，具备第1-2项和第3及第4项中任一项者为NAFLD可能；同时具备第6项和（或）经相关处理后第3-4项指标改善者可明确NAFLD诊断。,亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗共识推荐初步评估:对于存在代谢综合征相关组分（肥胖、2型糖尿病 、血脂紊乱）的患者，应通过肝功能试验和肝脏超声检查明确有无脂肪肝。对于肝功能异常 和（或）影象学检查提示脂肪肝的患者，需做进一步的检查旨在：（1）明确NAFLD的诊断；（2）寻找潜在的代谢危险因素；（3） 排除其他肝脏疾病；（4）分析NAFLD/NASH可能的严重程度。具体内容包括人体学指标、血液学和生物化学指标、胰岛素过敏性以及肝脏影象学检查。,治疗目标,ALD治疗1.首要目的是终生戒酒2.通过相关药物控制肝炎活动，阻止肝病进展3.防治并发症NAFLD 治疗目标 NAFLD的主要死因是：2型糖尿病、心血管事件及代谢综合征相关肿瘤。.治疗NAFLD的首要目标是控制代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，防治2型糖尿病、心血管事件而逆转脂肪肝变为其次要目标，部分患者还需要考虑防治脂肪性肝炎，减少肝病相关事件发生。,治疗原则,对FLD的治疗包括基础治疗、药物干预及防治并发症。应遵循早期干预、长期坚持、整体治疗与个体化用药结合的方案。改变生活方式及治疗伴发病和相关危险因素是整体治疗的前提。成功的基础治疗可逆转单纯性脂肪肝伴随的全身病变 ，提高保肝药物治疗脂肪性肝炎的效果，并可防止肝移植术后FLD复发,治疗原则,1.去除病因和诱因：积极控制原发性疾病及伴随疾病（ 戒酒，停用有关药物，改善胰岛素抵抗，控制代谢紊乱，控制血糖 ， 控制血脂，减缓减肥等）。2.基础治疗：包括行为和生活方式干预、调整饮食及运动疗法三项基本措施。3.对不同病理生理特征，个体化进行阶段性和辅助性药物干预。4.终末期肝病进行肝移植治疗。,最初治疗评估,1.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断 。2.NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度。3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态。4其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。,行为治疗,通过改变患者不良生活习惯，达到防治疾病的目标。医生要让患者认识到FLD的发生发展与不良生活饮食、习惯及嗜好有关。如：要求戒烟、戒（少）酒，避免滥用中西药物。纠正不良饮食行为：如贪食、偏食、零食、快食、暴饮暴食、不吃早餐、晚餐过多、睡前加食，不合理膳食搭配等。纠正不良生活行为：如多坐少动、睡眠紊乱、打麻将、长之间卧床看电视、打电子游戏、不良心态和情绪等。,饮食调整,饮食治疗的意义在于控制FFA的吸收 ，控制餐后高脂血症，减少胰岛素抵抗，促进脂蛋白对脂质的代谢和转运，增加体内抗氧化，调整饮食结构和平衡。脂肪性肝病患者合理控制每日热能,摄入量是治疗的首要原则。WHO和美国糖尿病协会推荐，在总热量中，蛋白质站15%20%。（1/3以上应为优质蛋白。如鱼、虾、瘦肉、牛奶、鸡蛋），脂肪占20%25%，糖占50%60%。膳食纤维可减慢胃排空间，延缓肠道糖类吸收，有利于 减轻脂肪肝患者餐后血糖升高，改善糖耐量，降低血脂和胆固醇，并能增加饱腹感，使患者能够耐受饮食控制，膳食纤维可以从2025克/天，增至4060克/天。,运动疗法,主要适用于伴有胰岛素抵抗和体重超重的脂肪肝患者运动处方5个基本要素： 运动种类、运动强度、持续时间、实施的时间和实施频率。要注意患者的实际情况，要考虑患者原先的基础运动条件，患者心、肺、脑等功能状态，遵循个体化原则，循序渐进原则，兼顾个人工作情质及全身情况。,运动种类：有氧运动和无氧运动,有氧运动特点是强度低、有节奏、不中断、持续时间长. 运动强度相当与最大摄氧的40%60%肌肉组织利用FFA的比例较高，对增强心血管功能和呼吸功能，改善血糖、血脂代谢都有明显的作用。无氧运动是指在短时间、从事高强度的体育锻炼，是以无氧代谢为主向机体提供能量。脂肪性肝病患者的运动应以有氧运动为主。,运动强度,饮食疗法和锻炼是减重的基础，每天锻炼消耗300千卡时，4个月可减重4.5Kg每减肥的体重可使血清ALT下降10%。而减肥10%可改善脂肪肝组织学变化，但体重骤减5Kg/月者，会发生脂肪性肝炎。有氧运动每次30min以上，每周35次。对中青年患者，尽可能达到6h/周以上。以最大吸氧量60%的强度运动时，减肥降脂最明显，而低于最大吸氧量40%的运动，则不起到减肥的作用。,运动的持续时间,可自10分钟开始，逐渐延长至3040分钟，其中可穿插必要的间歇时间。运动的持续时间与能量物质的消耗有关，在长时间中等强度运动时脂类氧化提供能量来源的比例上升。例如运动持续30分钟，FFA的氧化供能占能量消耗的50%，运动持续2小时，FFA的氧化供能占到62%，而糖的氧化供能下降到30 %左右。,运动锻炼时间的选择,据研究，同样的运动项目、运动强度，下午或晚上锻炼要比上午锻炼多消耗20%的能量。所以运动锻炼时间最好的选择下午或晚上，散步时间是晚饭后45分钟，此时热量消耗最大，减肥效果最佳。糖尿病性脂肪肝患者，应避免空腹或饭后立即进行锻炼，其运动应以餐后片刻运动为宜。在餐后进行运动时，还应避开药物作用高峰，以免发生低血糖。,运动频率,每周运动锻炼34次最适宜。运动间歇超过34天，则运动锻炼的效果及蓄积作用就将减少，难以产生疗效。锻炼要取得比较肯定的效果则至少需68周。要求患者持之以恒，才能保持运动效果,药物治疗,目前尚缺乏治疗脂肪肝的有效药物.基础治疗是单纯性脂肪肝唯一有效 的治疗选择,但很少能使脂肪性肝炎逆转.基础治疗36个月以上,肝内脂肪沉积仍未缓解者,需考虑;重新考虑病因和诱因;加强基础疾病的控制联合应用保肝药物.现有保肝药物不能减少肝内脂肪含量,但其可通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化损伤，以及抗炎和抗纤维化等机制，提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，以及减轻脂肪性肝炎的程度，从而阻止进展性肝纤维化和肝硬化的发生。,NAFLD药物治疗,NAFLD合并下列之一2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏性肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂:噻唑烷二酮类(TZDS):吡格列酮、罗格列酮,减肥治疗,饮食疗法不能吃饱、不能吃好、不能乱吃运动疗法药物疗法外科治疗,减肥速率,肥胖患者半年内体重减轻10后常伴血清ALT显著下降和肝内脂肪侵润减轻但减肥速度过快(每月体重下降超过5公斤),反而会诱发和加重脂肪性肝炎或肝坏死.,关键:缓慢减肥、维持体重,体重的维持对肥胖性脂肪肝是否复发起决定性的作用体重的反复波动可能引起脂肪性肝炎或肝纤维化的发生。,降血脂药用于FLD的适应证,不伴有高脂血症的FLD，原则上不用降血脂药物治疗伴有高脂血症的FLD，根据脂肪肝的病因、高血脂症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物,肝细胞保护剂和抗氧化剂,必须磷脂(易善复)、还原型谷胱甘肽（阿拖莫兰）、甜菜碱、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、氯化胆碱、肌醇、亚油酸、牛磺酸、水飞蓟素、维生素E、维生素C、凯西莱、二氯醋酸二异丙胺等。,是终末期NAFLD挽救生命的唯一选择肝移植后早期NAFL极易复发脂肪化的肝脏耐受缺血再灌注损伤的能力下降，不能作为供肝,肝移植,脂肪肝的预后,脂肪肝的预后主要取决于其病因大多数慢性脂肪肝预后较好NASH五年、十年生存率分别约67%、59%不同组织类型的脂肪肝预后不同急性脂肪肝预后险恶，死亡率高,谢 谢！,