恩杂鲁胺课件.ppt
恩杂鲁胺,石文质,本文仅供参考,1,恩杂鲁胺是什么药?,【药品名称】【通用名称】 恩杂鲁胺软胶囊【商品名称】 安可坦 XTANDI【英文名称】 Enzalutamide Soft Capsules【汉语拼音】 En Za Lu An Ruan Jiao Nang,化学名称：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺;,分子式：C21H16F4N4O2S分子量：464.09,化学结构式：,【成份】,2,恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性,【药物机理】,图注：阿比特龙与恩杂鲁胺作用原理图,3,哪些患者适合用恩杂鲁胺治疗?,恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂适，用于治疗有转移去势耐受前列腺癌和转移去势敏感性前列腺癌（mCSPC）。,对于又转移的去势抵抗性前列腺癌，阿比特龙+强的松（即波尼松，是一种糖皮质激素）和恩杂鲁胺都作为一类推荐。,4,恩杂鲁胺怎么吃?,1推荐剂量为每天一次口服160mg恩杂鲁胺（四个40mg胶囊），在接受恩杂鲁胺治疗的同时，还应接受促进腺激素释放激素（GnRH）类似物，或进行双侧睾丸切除术。可以带或不带食物吞下胶囊不要咀嚼、溶解或打开胶囊,单位：40mg*112结构：片剂类型：处方药生产厂家：瑞迪博士实验室Dr Reddys,【用法用量】,5,剂量调整,如果一个病人经历3级毒性或无法忍受副作用,停止加药一周或直到症状改善2级,然后恢复在同一剂量或减少剂量(120毫克或80毫克)。如果可能，应尽量避免使用CYP2C8抑制剂。如果患者必须联合使用CYP2C8抑制剂，将恩杂鲁胺剂量减少到每天80毫克。如果强效抑制剂的联合管理停止，则应将恩杂鲁胺剂量返回到CYP2C8抑制剂开始前使用的剂量。如果可能，应尽量避免使用CYP3A4诱导剂。如果患者必须联合使用CYP3A4诱导剂，每天将恩杂鲁胺剂量从160毫克增加到240毫克。如果停用了CYP3A4诱导剂，则应将恩杂鲁胺剂量恢复到使用强CYP3A4诱导剂之前的剂量。,6,【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠 ：本品不适用于女性，禁用于妊娠或服药期间可能妊娠的女性。哺乳：本品不适用于女性，尚不确定本品是否会分泌到母乳中生育：根据动物试验，本品可能会损害育龄男性的生育能力【儿童用药】尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。【老年用药】尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对本品的应答有差异，但是不能排除老年患者敏感性更高。,注意事项,7,药物相互作用,强效CYP2C8抑制剂（吉非贝齐）可升高恩扎鲁胺及N-去甲恩扎鲁胺总暴露量 2.2倍，应尽量避免合用，如需合用，应降低恩扎鲁胺的剂量。尚未进行强效CYP2C8诱导剂与恩扎鲁胺合用的研究。但推测与CYP2C8强效诱导剂（利福平）合用时，恩扎鲁胺的暴露量会降低，应尽量避免合用。与强效CYP3A4抑制剂（伊曲康唑）合用，可升高恩扎鲁胺及N-去甲恩扎鲁胺总暴露量1.3倍。尚未进行强效CYP3A4诱导剂与恩扎鲁胺合用的研究。但推测与强效CYP3A4诱导剂（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等）合用时，恩扎鲁胺的暴露量会降低，应尽量避免合用。中效CYP3A4诱导剂（波生坦、依法韦仑、依曲韦林、贯叶连翘等）也可能会降低恩扎鲁胺的暴露量，应尽量避免合用。恩扎鲁胺是强效CYP3A4诱导剂、CYP2C9的中效诱导剂。恩扎鲁胺可降低咪达唑仑、华法林、奥美拉唑的血药浓度。本应以避免与治疗窗窄的CYP3A4的底物（如阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司）、CYP2C9的底物（如苯妥英、华法林）及CYP2C19（如S-美分妥因）合用。如必须与华法林合用，应密切监测INR并根据检测结果调整华法林的剂量。,8,常见不良反应与处理,整体感觉：虚弱、外周水肿。肌肉与骨骼：腰痛、关节痛、肌肉骨骼痛、肌无力、肌肉骨骼僵硬。消化系统：腹泻。血管：热潮红、高血压。神经系统：头痛、头晕、脊髓受压、马尾综合征、感觉异常、感觉迟钝、精神障碍、焦虑、失眠。泌尿系统：血尿、尿频。皮肤：瘙痒、皮肤干燥。实验室检査：中性粒细胞减少、血小板减少、ALT升高、胆红素升高。,9,常见不良反应及处理,1、血小板、中性粒细胞减少中性粒细胞减少或血小板减少可通过减量及使用刺激因子、血小板输注来治疗。推荐患者常规监测血常规。当中性粒细胞减少时，由于其作为人体的一种防御细胞，减少会容易感染导致发热等一系列抵抗能力较差的表现。根据减少程度，轻中度患者要注意预防空气污染、饮食卫生；重度患者需要升细胞处理。血小板减少会导致凝血功能差，简单来说就是出血不容易止住，因此一定要防止出血，轻中度患者可以口服升血，例如生血宝；重度患者可能需要输注血小板等血液制品。2、胃肠毒性恶心、腹泻和呕吐的患者可能需要使用止吐药或止泻药或液体替代物。同时要注意监测血生化，及时纠正水，电解质紊乱。（1）目前最好的止吐药是5-羟色胺受体拮抗剂，主要用于预防与治疗中、重度致吐性化疗引起的呕吐，与其他止吐药联用可增加止吐疗效。（2）出腹泻时应调整饮食，进食高蛋白、高热量、少渣食物，避免对胃肠道有刺激的食物，避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等。严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食。3、高血压服用恩杂鲁胺的患者高血压的发病率会增加。即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用恩杂鲁胺。,10,4、肝毒性开始用阿比特龙治疗前，治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量阿比特龙50 mg，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于ULN三倍，中断阿比特龙治疗和密切监查肝功能。5、关节肿胀，胸痛等疼痛对于疼痛难耐的情况，按照世界卫生组织制定的三阶梯疼痛的药物治疗方案可供参考：1）一般疼痛常用阿司匹林、消炎痛、布洛芬，芬必得、扶他林等。2）中度持续疼痛或疼痛加重，主要用药可卡因、双氢可待因、曲马多、布桂嗪等。3）强烈持续疼痛，主要用药有吗啡、杜冷丁、芬太尼等。6、皮疹穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，全身皮肤瘙痒可口服息斯敏。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6软膏，嘴唇四周可用润唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素软膏。重度皮疹需要告知医生是否需要调整用药剂量或停药。,11,权威数据,接受过化疗的mCRPC Trail 1,本研究入组了1199名先前接受过多西他赛化疗的mCRPC患者，按2:1的比例分别接受恩杂鲁胺（N=800，160mg，每天一次）和安慰剂（N=399）治疗。试验期间，接受了糖皮质激素治理的患者比例为恩杂鲁胺组48% VS 安慰剂组46%，出现了三级以上不良反应的患者比例为恩杂鲁胺组47% VS 安慰剂组53%，因不良反应而中止治疗的患者比例为恩杂鲁胺组16% VS 安慰剂组18%，导致治疗中止的最常见不良反应是癫痫发作（恩杂鲁胺组0.9% VS 安慰剂组0%）。试验结果如下：,试验结果表明，恩杂鲁胺组的中位持续治疗时间为8.3个月 VS 安慰剂组3.0个月，恩杂鲁胺组中位总生存期18.4个月 VS 安慰剂组13.6个月。因此恩杂鲁胺能够显著改善接受过化疗的mCRPC患者的病情，可作为化疗失败后的mCRPC的一线用药方案,图注：恩杂鲁胺VS安慰剂OS曲线,12,未接受过化疗的mCRPC Trail 2,本研究入组375例（统计数据372例）未接受过细胞毒性化疗的mCRPC患者，按1:1的比例分配至恩杂鲁胺组（N=183，160mg，每天一次）和比卡鲁胺组（一种非甾体类抗雄激素药物，N=189，50mg，每天一次）。试验结果如下：,图注：恩杂鲁胺VS比卡鲁胺PFS曲线,试验结果表明，恩杂鲁胺组的中位持续治疗时间为11.6个月 VS 比卡鲁胺组5.8个月，恩杂鲁胺组中位无进展生存期19.5个月 VS 比卡鲁胺组13.4个月。因此恩杂鲁胺可以作为未接受过化疗的mCRPC的患者的首选方案。,13,小结,恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。降低雄激素水平至不可测出的水平，达到有效控制前列腺肿瘤的目的。恩杂鲁胺显著延缓既往接受过多西他赛化疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的中位总生存期18.4个月 VS 13.6个月，改善患者生活质量，快速改善疲乏症状，而总体不良事件发生情况与安慰剂组相当，可作为化疗后失败后的转移性去势抵抗性前列腺癌的一线用药（Trail1）恩杂鲁胺显著延缓未接受过细胞毒性化疗的mCRPC患者的中位无进展生存期19.5个月 VS 比卡鲁胺组13.4个月，因此恩杂鲁胺可以作为未接受过化疗的mCRPC的患者的首选方案。（Trail2）,14,感谢,聆听！,15,
